Способ получения замещенных 1-алкоксикарбонилметил-1,2- дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-онов

 

СОЮЭ СОВЕТСКИХ сОциАлистических

РЕСПУБЛИК (5!)5 С 07 D 243/38

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ф

СН2С -0 оя, (и гдеR>=Н, Br, CI, С1 Cq алкил, В2 = Н или С1, Fb = С1-Q алкил.

В сн,с OR где R<=H,BrCl, O И02, С2-С4-ВлкИл;

И2= Н, С1; (I) В=С-С

K АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4765725/04 (22) 05;12.89 (46) 23.05.93. Бюл. М 19 (71) Физико-химический институт им.

A,В.Богатского (72) В.Н.Ангеловская, С.А,Андронати, Л.H.ßêóáoâñêàÿ и А.С.Яворский (56) Патент США hh 3901881, кл. С 07 0 243/22, опублик. 1975 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

1-АЛ КОКСИКАРБОН ИЛ МЕТИЛ-1,2-ДИ ГИДРОО-ЗН-1,4-БЕ Н ЗДИАЗ Е ПИ Н-2-OHOB (57) Использование: в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных средств на основе триазинобенздиазепинов. Сущность изобретения: продукт: замещенные 1-алкоксикарбонилметил-1,2-дигидро-3Н-1,4бенздиазепин-2-оны

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных

1,4-бенздиазепин, конкретно, замещенных 1-алкоксикарбонилметил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов общей формулы !

Приведенные соединения являются полупродуктами при синтезе лекарственных

„„5UÄÄ 1816761 А1

Реагент 1; замещенный 1-алкоксикарбониметил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2

-ОН (И). Реагент 2; эфир галогенуксусной кислоты, Условия процесса: проводят в присутствии краунэфира (18-К-6, 15-К-5) при массовом соотношении tl и краунэфира;

10:1 при комнатной температуре в среде апротонного органического растворителя, Выход целевого продукта повышается с 42 до 95-100$. Время процесса сокращается до 7 — 9 ч и исключается нагревание. 1 табл. средств на основе триазинобенздиазепинов.

Целью изобретения является упрощение и ускорение процесса при одновременном повышении выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что

1,4-бенздиазепин-2-он подвергают алкилированию эфиром галогенуксусной кислоты в присутствии метилата натрия в среде апротонного растворителя с последующим выделением целевого продукта, алкилирование ведут в присутствии краунэфира 18-краун-6 (18-К-6) или 15-краун-5 (15-К-5) при комнатной температуре.

Известно использование краунэфиров в реакциях алкилирования амидов. сульфамидов, имидов и некоторых гетероциклов.

181676! чистота продукта кон1ролировалась методом ТСХ на пластинах I.JV-254, йт =-. 0,6 (хлороформ: ацетон; гексан = 3:2:2), состав подтвержден элементным анализом, а стро5 ение — методами масс-спектрометрии, ИК- и

УФ-спектроскопии.

Д

1Ь--к,- 5 1, (тЯ к i цх - - --- О NR > с (10;4 ипл1

Используют 10 мол.% от 1.

Выход 94-98%.

Обнаружено, что добавление каталитического количества 18-К-6 и др, ускоряет реакцию и повышает выход (6 ч при 100 С.

N-Октилфталимид.

К смеси (0,222 г 1,2 MM) фталимида калия и 1-бромоктана (0,193 г 1,0 мм) в 13 мл толуола добавляют 0,1 ммоль (10 мол.%) 18-К-6, нагревают при 100 С 6 ч, выход 94%.

-+PENH анне - яме н — с - нн сгь с з с з 20

Высокий выход получают, когда процесс проводят в присутствии основания— гидрида калия и 18-К-6 как катализатора алкилиоования

25 и . о кон Р 30

"cp,меон р "4н

N-алкил или арил-трифторацетоамиды 4- алкил- или арил-галоген, Выход 95-99%.

Пример. 1,44 г (0,036 моль 20%) гидрида калия в 60 мл безводн, ТГФ под Й2 при 0 — 5 С добавляют 5,67 г (0,03 моль) трифторацетанилида. 50 мг 18-К-6 и 5,08 r (0,042 моль 40%) алкилбромида, перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем ки- 40 пятят ночь (6 — 30 ч кипятят THP).

Деацилирование, диалкиламидов легко проходит с КОН в метаноле при комнатной температуре.

Заявляемый способ иллюстрируется 45 следующими примерами.

Пример 1. 6,8 г 7-хлор-1,2-дигидро-5фенил-ЗН-1,4-бенздиаэепинона-2 прибавляют к смеси 0,66 г 18-К-6 и 1,57 r Me0Na в

50 мл толуола при перемешивании; Через 15 50 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре прибавляют 4,44 г метилового эфира бромуксусной кислоты и перемешивают 7 ч. Смесь промывают 50 мл насыщенного раствора NaCI, отгоняют 55растворитель на роторном испарителе и получают 8,46 г (100%) (I) 1-метоксикарбонил метил-7-хлор-1,2-ди гидро-5-фен ил-ЗН1,4-бенздиазепин -2-она, Продукт не нуждается в дополнительной очистке.

И (1) н о 11кн тнт о,м-с. - в-й-с р сг 5 1а-к-s cF, Найдено,%: С 63 3; Н 4,5 N 8,3.

Вычислено.%: С63,1 Н 4,4; N 8,3.

В ИК-спектре 1-метоксикарбонилметил7-хлор-1,2-ди гид ро-5-фен ил-3 Н-1,4-бе нздиазенин-2-она наблюдаются две полосы валентных колебаний С=О группы при 1735 и

1666 см полоса С=-N связи при 1600 см 1, полоса колебаний простой эфирной связи при 1150, см, В УФ-спектре — три полосы поглощения 203 — 204, 236 — 238 и 320 — 322 нм.

Пример 2, 7,87 r бром-1,2-дигидро-5фенил-ЗН-1,4-бенздиазепинона-2 прибавляют к смеси 0,55 г 15-К-5 и 1,57 r MeONa в

50 мл толуола при перемешивании, Через 15 мин интенсивного перемешивания при комнатной температуре прибавляют 3,55 r этилового эфира хлоруксусной кислоты и перемешивают 6,5 ч. Смесь промывают 50 мл насыщенного раствора NaCI, отгоняют растворитель на роторном испарителе и получают 10,1 г (99%) 1-этоксикарбонилметил-7-бром-1,2-дигидро-5-фен ил-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она (соед,9) с температурой плавления 123 — 5 С.

Найдено,%: С 56,9; Н 4,3 N 6,9.

Вычислено,%: С56,8 Н 4,2; N 7,0.

Аналогично получают соединения 8, 10—

14 (см,табл.). Таблица иллюстрирует также зависимость выхода замещен н ых 1-ал коксикарбонил метил-1,2-дип дро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов от условий проведения реакции, Таким образом, данный способ обладает следующими преимуществами по сравнению с прототипом; — упрощение способа за счет изменения механизма и температурного режима; — сокращение времени синтеза до 7-9 ч, против 15-20 ч — увеличение выхода до 95-100% (у прототипа 42-50%).

Формула изобретения

Способ получения замещенных 1-алкоксикарбонилметил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиаэепин-2-онов общей формулы I

О сн,c.=., II

-. ..(Ц.

01 г

Зависимость выхода замещенных 1-алкоксикарбонилметил-1.2-дигидро-5-4 в«ил-ЗН-1.4-бенздиазепин-2-онов от условии провале«ил ре. акции

СНгСООР, о

Темпера- 1Продолтки- Выход %

Соотношение бенздиазепин: катализатор

Т.пл..

RZ I R7

1 лизатурныи р

3ким Ос ор

99

67

74

42

18 го в

18

10 в

10;1

1О:1

10:1

10.0.5

10:1

10;О

137-8

137-8

137-8

137-8

137-8

137-8

137-8

СНз

СНз

СНз

СНз

СНз, СНз

СНз

Н

Н

Н

Н

Н

Н

CI

Cl

Cl

С!

С!

CI

99

99

97

99 го

t8

19

19 го гО

10:1

10:1

10:1

10:1

10:1

10:1

10:1

142

123166193-4

148111191"

СНз

С2 Нз

С2Н5

Снз

СНз

СНз

СНз

Н

Н

Cl

Cl

Н

Н

Br

Br

Вг

С!

Й02

СНз

Вг

9

11 г

13

Составитель В. Ангеловская

Техред M. Моргентал Корректор M. Куль

Редактор Г. Бельская

Заказ 1707 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 гд» 1!! а!об! недорода, Ipr>r4a или хлора, низ1ний алкил или нитрогруппа, К вЂ” атом водорода или хлора и Вз — низ1иий алкил, алкилированием замещенного 1,4-бенздиазепин-2-она эфиром галогенуксусной кислоты в присутствии метилэта натрия в среде эпротонного органического растворителя. отл и ч а ю щи и с я тем, что, с целью упрощения и ускорения процесса, а также повышения выхода целевого продукта, в качестве замещенного 1,4-бенздиазепин-2-она используют соединение формулы 11 где Rl u Rz имеют указанные значения. а в качестве эфира галогенуксуснай кислоты соединение формулы 111

На1СН2СООВз (111)

10 где Вз имеет указанные значения;

Н а1 — атом хлора или брома и процесс провсдят в присутствии краунзфира при массовом соотношении соединения П и краун-эф. ра, равном 10;1, при комнатной температуре.

8-К-6

5-К-5

18-К-á

8-К-Б

В-К-6

Без катагизатсев е овнах тоти па

8-К-Б

5-К-5 в-к-s

8-К-е

8-К-6

8-К. б

5-К-5