Способ получения производных дибензо-/ / /1,4/диазепинов

 

ЪЗ (Союз Советских

Социалистических

Республик

О П И СА И И-Е-ИЗОБРЕТЕНИЯ

<о732263

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 150877 (21) 25200817/23-04 (51)М. (л.2 с присоединением заявки №

С 07 D 243/388

А 61 К 31/55 (23) Приоритет—

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 0 0580. Бюллетень ¹ 17

Дата опубликования опысания 080580 (53) УДК 547.892 ° .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Г.A. Алешина, Г.М. Вахатова и В,И. Горбунов (71) Заявитель

Новокузнецкий научно-исследовательский химикофармацевтический институт (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО— (Ь,е) (1,4) -ДИАЗЕПИНОВ

10 обработкой пятисернистым фосфором в с еде пиридина производных N-алкил-N-(о-аминофенил)-антраниловой ки сре ислоты ф ормулы где R — С, -С -алк ил;

В и  — водород или галоид, оди;

2 наковые или разные; 20

R u R — низшие алкилы или вместе

3 4 с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, ко торый может включать 25 второй атом азота, воз- . можно замещенный низшими алкилом, которые могут найти применение благодаря ценным фармакологическим

Изобретение относится к способу получения биологически активных соединений, а именно производных дибензо-(Ь,e)(1,4)-диаэепинов общей формулы (1) или (II) р

),(-О-. „ЛЗ-" )

R (a) свойствам и как полупродукты для синтеза лекарственных препаратов.

Известен способ получения соединений формулы где R, В, -В, имеют указанные выше значения (1) .

Недостатком такого способа являет-, ""ÿ применение высокотоксичных реагентов — пятисернистого фосфора и пириа

73226 3 изводных N-(о-аминофенил)-антраниловой кислоты, незамещенных по дифениламиновому азоту, формулы (III), где

R -, где R и R+ имеют указан)

Э ные выше значения, алкиловым эфиром полифосфорной кислоты, алкильный остаток которого содержит 1-3 атома углерода, .предпочтительно 10-кратным избытком последнего по отношению к весу соединений формулы (1II) по сх еме:

При этом, если R - алкоксигруппа, образуются 5-алкйл-I I-оксодибензо— (Ь, e) (1, 4) -диазепины формулы(?)а ec R ли R — остаток -N .„получаются

Г WR4

5-алкил-11-аминодибензо- (Ь, е) (1, 4)—

-диазепины формулы (II), причем алкильный остаток в положении 5 дибензо- (Ь, е) (1, 4) -диазепинового кольца равнозначен алкильному .остатку алки35 лового эфира полифосфорной кислоты.

Процесс удовлетворительно протекает при 100-140 С. Целевые продукты выдел яют обычными методами . Струк тура их подтверждена методом ИК-спектроскопии, сравнением. констант полу40 ченных соединений с литературными данными (для известных веществ), а также данными элементного анализа.

Пример 1 . 5-Метил-11-пиперидино-5Н-дибензо-(Ь,е)(1,4)-диазепин. 45

К 16 г метилового эфира полифосфорной кислоты (приготовленного растворением 10,8 г фосфорного ангидрида в 6,5 мл метилового спирта), прибавляют 1,6 г пиперидина N-(о-аминофе- Я) нил)-антраниловой кислоты. Смесь на,гревают на масляной бане при 130—

140 С в течение 3,5-4,0 ч. Конец реакции определяют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках. S11ufoI UV-254 по исчезновению в массе исходного амида (система хлороформ:метанол:ЗЪ-ный аммиак, 85:15:О, 5) . По окончании выдержки о массу охлаждают до 5-10 С, добавляют

30 мл холодной воды, а затем нейтрализуют разбавленным аммиаком до рН 8 с такой скоростью, 1тобы температура в массе не превышала 20 С. Выделива шийся осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.

Пример 3. 5-Этил-11- (4-метилнипераэино) -5Н-дибензо- fb, е) (1, 4)— диазепин. у К 15 г этилового эфира полифосфорной кислоты (приготовленного из 9 r

Фосфорного ангидрида и 11 мл абсолютного этилового спирта) присыпают

1, 5 г 4-метилпиперазида N- (аминофенил) -антраниловой кислоты и смесь выдерживают при 140 С до исчезновения исходного продукта в реакционной массе (TCX на пластинках 81IQfoI

UV-254 ) в течение ?-2,5 ч.

Выделяют продукт аналогично приа5 меру 1. Получают 1,55 г (коли f cтдина, а также использование производных N- (о-аминофенил) -антраниловой кислоты, имеющих алкильный заМеститель у дифениламинового азота, или введение дополнительно алкильно о ос татка в положение 5 дибензо-(b,е) (1,4)-диазепинового кольца, если R— в одород.

Целью изобретения является упрощение технологического процесса и расширение ассортимента целевых продуктов, Цель достигается обработкой проf

Получают 1, 32 г (83, 5Ъ на исходный амид) целевого продукта, т.пл. 147155 С. После перекристаллизации из метанола получают светло-желтое веО щество с т,пл. 159-160 С. Литературные данные: т.пл. 157 С, 158-159 С (ацетон-петролейный эфир) .

Пример 2. 5-Метил-8-хлор-1 1-(4-метилпиперазино) -5H-дибензо— (Ь,е)(1,4) -диазепин.

К 18 г метилового эфира полифосфорной кислоты при 110-115 С прибав ляют при перемешивании 1,6 г 4-метилпипераэида N-2-(2-амино-4-хлорфенил)-антраниловой кислоты. Темпео ратуру повышают до 130 С и перемеши вают при этой температуре в течение

2-2,5 ч. Окончание реакции определяют с помощью тонкослойной хроматографии. Продукт выделяют аналогично примеру 1. Получают 1,3 г зеленовато серого циклического продукта (82,3Ъ в пересчете на исходный амид), т. пл. 168-169 С (из метанола) . Литературные данные: т.пл. 163-165 С, 164-165 С (ацетон-петролейный эфир), 732263

Формула изобретения

Составитель Н.Коннова

Редактор 3. Бородкина Техред Н.Бабурка Корректор В. Бутяга

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1649/16

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

;венный выход) целевого продукта, т.пл. 171-172 С (из метанола) .

Найдено,В: С 75,48; Н 7,76

N 17,48.

С о Нд4 4

Вычислено, В г С 74, 96; Н 7, 551

N 17,48.

Пример 4. 5-Метил-8-хлор-11-оксо-5Н-дибензо- (Ь, е) (1, 4) -диаэепин.

Аналогично примеру 1 из 2 r метилового эфира N(2-амино-4-хлорфенил) -антраниловой кислоты H 20 г метилового эфира полифосфорной кисло ты (140ОС, нагревание в течение 4 ч, контроль по ТСХ на пластинках S1IufoI UV-254 в системе бензол:метанол=б:1) получают 1, 67 r

{89,3% на исходный амид) целевого продукта, т.пл. 212-214 С (из зтило вого спирта) . Литературные данные: т. пл. 214-21 5 С.

Х Способ получения производных дибензо- (Ь, е). (1, 4) -диазепинов общей формулы (1 ) или (I I ) где — С -С -алкил.

Р

R и н — водород или галанд, оцинаковые или разные;

R и  — низшие алкилы или вмес-, те с атомом азота, к

S которому они присоединены, образуют гетероцикл, который может включать второй атом азота, возможно эамеt0- щен ный ни э шим алк илом, отличающийся тем,что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, производные N-(о-аминофенил. . -антраниловой кислоты общей формулы

15 И5 где R H R имеют указанные выше значения;

R< — низшая алкоксигруппа или остаток -N, где R u R имеют укак3

Д

Ъ з анные выше з н ач ени я, обрабатывают алкиловым эфиром полифосфорной кислоты, алкильный остаток которого содержит 1-3 атома углерода, при 100140 С.

ЗО 2. Способ по п ° 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что используют

10-кратный избыток алкилового эфира полифосфорной кислоты по отношению к весу соединений формулы (III).

35 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии 9 416633, кл. 12 р 4/01, опублик. 1967 (прототип) .