Способ получения 11-замещенных-5ндибензо 1,4 диазепинов

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Сеюэ 4:оветскив

Сацмаюктическнв

Республик

<>732264 (61) Дополнительное к авт. саид-ву (22) Заявлено 150877 (21) 2520818/23-04 с присоединенИем заявки ¹â€” (23) Приоритет

Опубликовано 050580 Бюллетень ¹ 17

Дата опубликования описания 0505.80 (g ) К 2

С 07 D 243/38//

А 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР яо дыам изобретений и открытий ($$) УД)((5 4 7, 8 9 2 .

° 07 (088,8) Г.A.Àëåøèíà, Г.N.Вахатова, Л.Е.Пугачева и В.И.Горбунов (72) Авторы изобретения

Новокузнецкий научно-исследовательский химикофармацевтический институт (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ II-ЗАМЕЩЕННЫХ-5Н-ДИБЕНЗО(В,E)(1,4) — ДИАЗЕПИНОВ ((ч) Н где R R и Воимеют указанные значения, З() под действием пятисернистого фосфора

Изобретение относится к способу получения фармакологически активных соединений, в частности, II-замещенных-5Н-дибензо-(в,е)(1,4)диазепинов общей формулы (I)

R ("р

I (z)

Н где R — Н, СЕ, Н1иВГ низшие алкилы или вместе с атомом азота, к которому они при- 15 соединены, образуют гетероцикл, который может включать второй атом азота, возможно замещенный низшей алкильной группой.

Некоторые из этих соединений, 20 например,8-хлор-II-(4 -Йетилпипераэино)-5Н-дибензо-(s,е)(1,4)--диаэепин находят широкое применение в медицинской практике в качестве нейролептиков.

Известны способы получения соединений (I) посредством обработки избытком амина Формулы

HN Вй

1 или его комплекса с дизфиратами металлов ТУ группы производных дибенэо(в,e)(1,4)диазепнна формулы (!! или ЦЦ (I) и (2).

Ф

Наиболее близким по технической сущности к изобретению является способ получения соединений (7) внутримолекулярной циклизацией амидов N†(o-аминофенил)антраниловой кислоты формулы (1У) 73226 4 в среде пиридина, пятихлористого фосфора в среде хлорокиси фосфора или избытка хлорокиси Фосфора в присутствии диметиланилина (3) .

Недостатками известных способов являются труднодоступность исходных дибенэо-!в,е)(I,4)-диазепинон формул

II u III и применение больших количеств высокотоксичных реагентов (пятисернистый фосфор, пиридин, хлороки сь фосфора).

Цель изобретения — упрощение тех- I Q нологического процесса эа счет исключения токсичных реагентов„

Поставленная цель достигается синтезом соединений общей формулы (I) путем циклизации амидон (IU) под действием эквимолярных количеств диэфиратов четыреххлористого титана, н среде инертного органического растворителя при 140-150 С н присутствии кислотоснязывающих средств.,11иэфираты четыреххлористогo титана получают известными способами негосредственно перед проведением процесса циклизации взаимодейстнием двух молей эфира (анизола или тетрагидрофурана) с 1 молем четыреххлорис- 25 того титана в среде того же инертного растворителя, н котором проводят процесс циклизации. В качестве инертного органического растворителя применяют ксилол и процесс осуществ- 3() ляют при температуре кипения реакционной смеси, а в качестве кислотосвязывающих средств — органические основания типа -пиридин, пиперидин, N-метилпиперазин, предпочтительно, триэтиламин, H количестве не менее

4-х молей на 1 моль четыреххлористого титана для обеспечения связывания всего количества хлористого водорода, выделяющегося в процессе реакции.

Пример 1. Получение 8-хлор— 11- (4-метилпиперазино) -5H дибензо(н, e) (1, 4 ) -диазепина. К раствору 6 мл анизола в 100 мл ксилола при комнатной температуре и перемешивании приливают 3, б мл (0,030 г-моль) четыреххлористого титана и через 10-15 мин

10,50 r (0,030 r-моль) N-метилпиперазида N- (2-амино-4-хлорфенил) антраниловой кислоты. Смесь нагревают до ки- 50 пения, кипятят 3 — 3,5 ч, затем к смеси прилинают в течение нескольких часов раствор 17, О мл (О, 12 r-моль) триэтиламина в 50 мл ксилола. Общее время реакции 8-10 ч. Затем массу 55 охлаждают до 70-80 С и отфильтровывают осадок хлоргидрата триэтиламина.

Осацок промывают на фильтре ксилолом

Ä(3x15 мл), промывки объединяют с основным фильтратом и обрабатывают, 100 мл 3%-ного раствора аммиака. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают его ксилолом (10 мл), ксилольный слой отделяют, промывают водой и экстрагируют холодным 10%-ным,, раствором соляной кислоты (3x30 мл) °, 65

Кислый экстракт отделяют, выливают в 50 мл холодного концентрированного аммиака и выделившееся основание 8-хлор-1 1 — (4-метил пи и ер аз и но ) -5 H-дибензо(в,е) (1,4)диазепина (лепонекса) экстрагируют этиловым эфиром (Зх х100 мл), Эфирный экстракт сушат над прокаленным сульфатом магния, упаривают и получают 7,2 r (73,4%) кристаллического вещестна. После перекристаллизации из водного (5070%)изопропилового спирта получают

4,88 г (49,8% от теоретического) светло-желтого, мелкокристаллического порошка с т.пл, 183-184 C.

Литературные данные. Т.пл. 181—

183 С (ацетон-петролейный эфир) .

Пример 2. Получение 8-хлор— 11 — (4-метилпиперазино)-5Н-дибензо(в,е)(1,4)-диазепина. Аналогично примеру 1, однако вместо анизолаi используют 4,88 мл тетрагидрофурдна.

Получают 7,2 г (73,4%) технического лепонекса, который перекристаллизовывают из водного изопропилового спирта. После перекристаллизации получают 4,8 г чистого продукта (49% от теоретического) с т.пл, 183 †)84 С, Пример 3. Получение хлоргидрата 11-пиперидино-5Н-дибензо-(в,е) (1,4)диазепина. Аналогично примеру 1, из 4,1 r (0,014 г-моль) пиперидина

N-(о-аминофенил)-антраниловой кислоты, 1,68 мл четыреххлористого титана, 2,8 мл анизола, 7,9 мл триэтиламина и

60 мл ксилола получают технический

ll-пиперидино-5Н-дибензо-(в,е)(1,4)— диазепин в ниде темно-желтого масла (2,0 " 52% на исходный амид) . К нему прибавляют 4 мл спиртового раствора хлористого водорода. К образовавшемуся раствору приливают б мл этилового эфира, выделившийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси абсолютный этанол-этиловый эфир. Получают 1,45 г хлоргидрата

1l-пиперидино-5Н-дибензо-(в,е)(1,4)— диазепина н виде светло-желтого мелкокристаллического порошка с т.пл.

273-2750С (с разложением), что составляет 41,6% от теоретического на исходный амид.

Найдено, %: С 68,88; Н 6,42;

N 13,39.

Й 5

Вычислейо, %: С 68,9; Н 6,86;

N l3 64.

Формула изобретения

1. Способ получения II-замещенных-5H-дибензо-(в,е)(Т,4) -диазепинов общей формулы (Т)

) )",„Ю.

Ф

732264 l0

Составитель Г.Коннова

Редактор Н.Кравцова Техред М.Кузьма Корректор И. Муска

Заказ 1534/3 Тираж 495 П здпи сное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R — Í, CI, R u R низшие алкилы или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который может включать второй атом азота, возможно замещенный низшей алкильной группой, внутримолекулярной циклиэацией амидов N-(о-аминофенил) антраниловой кислоты формулы (IV)

),(-."

@ % 2 (М

Н где R, В и R имеют указанные выше значения, отличающийся тем,что, с целью упрощения процесса, амиды формулы (IV) обрабатывают диэфиратом четыреххлористого титана в среде инертного органического растворителя при 140-150 С, в присутствии кислотосвяэывающих средств.

2. Способ по и 1, О т л и ч а юшийся тем, что в качестве инертного органического растворителя применяют ксилол и процесс осуществляют при температуре кипения реакционной среды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент СССР 9 457220, кл. С 07 Р 243/14, опублик ° . 15.01,75, 2.Патент Швейцарии 9398620, кл. 12 р 4/01, опублик. 1966.

3.Патент Швейцарии 941633, кл. 12 р 4/01, опублик. 1967 (прото- тип) .