5-ацетиламино-8-хлор-11-(1-метилпиперазин-4-ил)дибензо[b,e] [1,4]диазепин, обладающий противосудорожной активностью

 

Изобретение относится к производным дибензодиазепина, в частности к 5-ацетиламино-8-хлор-(1-метилпиперазин-4-ил)дибензо[b, e] [1, 4]диазепину, обладающему противосудорожной активностью. Цель - создание нового вещества с активностью, нехарактерной для данного класса. Синтез ведут реакцией 5-амино-8-хлор-11-(1-метилпиперазин-4-ил)дибензо[b, e] [1 - 4]диазепина с уксусным ангидридом в присутствии уксусной кислоты. Выход 75%, т. пл. 164 - 165^oС, брутто - формула C₂₀H₂₂N₅OCl, токсичность ЛД₅₀ 980,0 мг/кг. Использование указанного соединения позволит расширить арсенал противосудорожных средств с высокой активностью и низкой токсичностью. 3 табл.

Предлагается новое химическое соединение, конкретно 5-цетиламино-8-хлор-11-(1-метилпиперазин-4-ил)дибензо[b,e][1,4]ди- азепин I формулы обладающее противосудорожной активностью. Известны 5-алкил(гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил)-8-хлор(фтор)-11-(1-алкил, алкенил, гидроксиалкил)пи- перазинилдибензо[b,e][1,4]-диазепины, являющиеся нейролептиками или антидепрессантами. Наиболее близкое по структуре соединение 8-хлор-11-(1-метилпиперазин-4-ил)дибензо[b,e][1,4]диазепин применяется в психиатрической практике в качестве нейролептического средства под названиями клозепин, лепонекс, азалептин. Противосудорожная активность для азалептина и известных производных дибензо[b,e][1,4]диазепина не описана. Цель изобретения новое производное дибензо[b,e][1,4]диазепина, обладающее иной активностью, чем известные структурные аналоги. Поставленная цель достигается соединением указанной формулы. П р и м е р. Смесь 56 г (0,1638 моль) 5-амино-8-хлор-11-(1-метилпиперазин-4-ил)дибензо[b,e][1,4]диазепина, 46,4 мл (0,491 моль) уксусного ангидрида и 50 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до кипения (125^оС) и перемешивают при этой температуре в течение 10 ч. Затем реакционную массу охлаждают и по каплям, при перемешивании прибавляют к 670 мл 25%-ного раствора аммиака. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 7 и высушивают на воздухе. Получают 47,2 г соединения I, выход 75% После двукратной перекристаллизации из изопропилового спирта получают белые с кремовым оттенком игольчатые кристаллы с т. пл. 164-165^оС, растворимые в ацетоне, хлороформе, водных кислотах, нерастворимые в воде. Найдено, С 62,96; Н 6,02; N 18,4; Cl 9,38. C₂₀H₂₂N₅OCl. Вычислено, С 62,58; Н 5,78; N 18,24; Cl 9,24. Изучение противосудорожной активности и острой токсичности описываемого соединения проводили на белых мышах при введении внутрь и внутрибрюшинно. Соединение I сравнивали с эталонными противосудорожными препаратами фенобарбиталом, карбамазепином, вальпроатом натрия. Результаты изучения противосудорожной активности и токсичности приведены в табл. 1. Противосудорожная активность (тест максимального электрошока) соединения I при введении внутрь находится на уровне фенобарбитала и карбамазепина, превосходит активность вальпроата натрия. При внутрибрюшинном введении активность соединения I несколько уступает фенобарбиталу и карбамазепину, но превосходит вальпроат натрия. Угнетение координации движений (нейротоксичность) и острая токсичность соединения I существенно ниже, чем у фенобарбилата, карбамазепина, но выше, чем у вальпроата натрия. По величине защитного индекса ТД₅₀/ЭД₅₀ соединение I равно карбамазепину, превосходит фенобарбитал и вальпроат натрия в 2,0-2,5 раза. По условной широте фармакологического действия ЛД₅₀/ЭД₅₀ соединение I превосходит эталонные препараты в 2,3-13,0 раз. Психотропное действие соединения I изучали не белых мышах при введении внутрь по методикам открытого поля и апоморфиновой стереотипии. Результаты изучения приведены в табл. 2 и 3. Как видно из табл. 1-3, психотропная активность соединения I проявляется сокращением латентного периода и удлинением времени апоморфиновой стереотипии и уменьшением ориентировочной реакции без изменения двигательной активности. Кроме того, на определенное депримирующее действие соединения I на центральную нервную систему указывает нарушение координации движений (тест вращающегося стержня см. табл. 1). Азалептин в дозе 40 мг/кг (1/4 от ЛД₅₀) не проявил противосудорожной активности по тесту максимального электрошока. Таким образом, соединение I обладает высокой противосудорожной активностью в сочетании с низкой токсичностью и некоторыми психотропными свойствами.

Формула изобретения

5-Ацетиламино-8-хлор-11-(1-метилпиперазин- 4-ил)- дибензо [b, е] [1,4] диазепин формулы обладающий противосудорожной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 31-2000

Извещение опубликовано: 10.11.2000        

---