Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей

 

(») 567407 изоы етения

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 11,03.76 (21) 2133310/2331204/04 (5!) M. Кл С 07 О 243/38 (23) Приоритет 15.05.75 (32) 22.05.74 (31) P 2424 8 1 1.1 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.07.77. Бюллетень №28 (45) Дата опубликования описания18.07,77

Государственный комитет

Совета Министров СССР

M делам изооретений и открытий (53) „УДК 547.892.07, (088.8) Иностранцы

Гюнтер Шмидт, Гюнтер Энгельхардт и Зигфрид Пюшманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Др. Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОБЕНЗОДИАЗЕПИ НОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

О CH

А М

В, (сн,)„- т, К

В (сн,) -т

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридобензодиазепинонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции аминирования (11 описываемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные соединения подобного действия (21

Описывается способ получения пиридобензодиазепинонов общей формулы (1) 2 где R> — водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 3 атомами углерода или бензильная группа;

Rq — неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 3 атомами углерода, причем R и R вместе с атомом азота — пирролидино-, пиперидино- или гексаметилениминогруппа; л — 2 или 3;

А — атом азота, если  — группа —.-CH- -или  — атом азота, если А — группа --СН вЂ”; или их солей с неорганическими или органическими кислотами, Пиридобензодиазепиноны общей формулы 1 нос лучают взаимодействием пиридобензодиазепинона общей формулы (Н) 567407

H О

1 II

I

l6.нн

На1 сн,о

-C

НООС!

35

К О! и

Mal OP

ООН

Ня

Б о

1 II

На1 Н где А, В и и имеют указанные значения;

У вЂ” галоген, предпочтительно хлор, или тозильная группа; с амином общей формулы (Ill) н-

В и

2 где R, и В имеют указанные значения, в индифферентном, органическом растворителе, например ксилоле, . толуоле, диоксане, диметилформамиде или ацетоне.

Соединения формулы 1 переводят в их соли неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромводородной, серной, фосфорной, малеиновой, фумаровой, лимонной, винной или яблочной, Соединения общей формулы I I, где А — группа

Cli —, — атом азота, получают взаимодействием 2- галоген - 3 - аминопиридина общей формулы (IV) где Нас — галоген; с галогенидом орто-нитробензойной кислоты формулы (V) в инертном растворителе, например бензоле, толуоле, в присутствии связывающего галогенводородную кислоту средства, например щелочного карбоната, триалкиламина или пиридина, при температурах от комнатной до точки кипения растворителя.

Полученный амид общей формуяы (Ч1) каталитически восстанавливают активированным водородом ири 20-100 C в присутствии неорганической кислоты, причем полученные соединения общей формулы (V I l) циклизуют нагреванием до 200 С или выше. Восстановление соединения формулы Vl проводят в инертном растворителе, например метаноле, таноле, диоксане, предпочтительно водородом в 1II)HcvIствии никеля Ренея при 50 С под давле п ем.

Циклизацию соединения формулы VII в S, 11 .

-дигидро - 6Н - пиридо (2,3 — b) (1,4) беизолиазепин - 6 - он формулы (Vill) проводят. в присутствии высококипяшего растворителя, как парафиновое масло или декалин, и, в случае необходимости, в присутствии основного катализатора, например карбоната калия, или в присутствии порошкообразной меди.

Соединение формулы Vl I I обработкой мстилйодидом в горячем этаноле в присутствии натрового щелока переводят в соответствующее соединение формулы (I X) Соединения общей формулы II, где А — атом азота,  — группа --CH —; получают также взаимодействием 2 - галогенпикотиновой кислоты общей

40 формулы (Х) где HaC — галоген; с орто-фецилендиамином формулы (Х1) при температурах выше 150 С, в случае необходимости, в присутствии инертного высококиляшего растворителя, например тетрагидропафталина, лихлор- или трихлорбензола или гликоля, и ядер ного газа, причем сначала образуется 6, 11 - дигидро - 5П- пиридо - (2, 3 — b) (l, 5) бензодиаэепин - 5 - ov формулы (XI I) 567407

5 !

/0,08 мм рт.ст.;

@ 6, 11 - цигицро - 11 - (2 -;гил сгиламиноэтил)-6 - метил - SH . пирицо (2, 3 — b) (1, 5) ) lO,1S мм рт.ст.;

/0,09 мм рт.ст.; который обработкой метилйоцидом в этаноле в присутствии натрового щелока путеМ нагревания в течение 4 ч с обратным холодильником переводят в соответствующий пиридобензоциазепинон формулы (XI I I)

Соединения общей формулы I I получают также взаимодействием соответствующего пиридобензоциазепинона общих формул IX - XIII в виде солей щелочного металла, например, н присутствии гидрида натрия или гидроокиси натрия, с дигалогеналканами например 1- бром-3-хпорпропаном, предпочтительно в присутствии инертного растворителя при комнатной температуре.

Пример . Получение 11 - (3 - циэтиламинопропил) - 6, 11 - цигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо (2, 3 — bl (1, 5) бензодиазепин - 5 - она.

10 г 11 . (3- хлорпропил) - 6, 11- цигидро- 6-метил - 5H - пиридо - (2, 3 — Ь) (1, 5) бензодиазепин

5 - она размешивают с 20 мл диэтиламина в

100 мл диметипформамида 16 ч при комнатной температуре, растворитель оп оняют в вакууме, остаток растворяют в простом эфире и экстрагируют разбавлешгой уксусной кислотой. Кислую, водяную фазу поцщелачивают концентрированным водным аммиаком и вьщеленное в нице масла основание экстрагируют эфиром. После опонки выход

1,1 г, т.кип. 196 — 199 Г/0,1 мм рт.ст.

Пример 2. Получение 11 - (3 - хлорпропил)-6, 11 - цигидро - 6 - метил - 5!! - пири:io (2, 3 — Ь) (1, 5) бензоциазсиин - 5 - она.

22,6 г 6, 11 - цигидро - 6 - мс гид - 5H - пиридо (2, 3 - Ь) (1, 5) бензоппаэспин - 5 - она растворяют в 225 мл циметилфорлгамн,ю, смешивают 5,25 r

80% — ного гидрила на грив н минеральном масле и размешиваюг 45 мин нрн 60 (. После охлаждения до 0 С добавляют !7.I мд рилгстилег6ромхлорида и перемешивали 30 мпн нри . .О С. !1обавляют 1 л метиленхпорн;ы, промывают 3 раза (каждый раз по

100 мл) водой и отлслсннук органическую фазу вьшаривают в вакууме без нагревания колбы, Мас. Ю

45 лянистый остаток чипгают хроматографией на колонне (сипикагель, растворитель хлорофопм- этиловый эфир уксусной кислоты; 1:!) и выкристаллиэовывают из 94Я--ного этанола. Выход !0,5 г, т.пл. 02--103,5 (..

Аналогично получают:

11 - (3 - (N - этилизопропиламино) - пропил)-6, I! - шпидро - 6 - ме ип - SH - пирицо (2, 3- Ь) (1, 5) бензодиаэепин - 5 - он, т.кип. 185-187 С(/0,05 мм рт.ст.;

11 - (3 - циизопропиламинопропиц) - 6, 11.цигицро - 6 - метил - 5П - пирипо (2, 3 - b) (1, 5) бензоциазепин - 5 . он, т.кигь 00-208 C/ бензоциаэепин - 5 - он, т.кип. 163--164 (/0,01ммрт.ст.

6, 11 - дигицро - 11 . (3 - циметиламииопропил)

6 - метил - 5H - пирило (2, 3 — Ь) (1, 5) бензодиазепин - 5 . он, т.кип. 180 — 183 C/

/0,03 мм рт.ст.;

6, 11 - дигицро - 6 - метил - I - (3

-метиламинопропил) - SH - пирицо (2, З-.b) (1,5) бензодиазепин - 5 - он, т.кип. 182 С/0,05 мм рт.ст.;

11 - (3 - этиламинопропип) - 6, 11 - цигицро - 6 метил - Я! - пирицо - (2, 3 — b) (1, 5) бензоциазепин - 5 - он, т.кин. 193 — 195 С/

/О, 12 м м р т.ст.;

6, 11 - цигидро - 11 - (3 - изонропиламинопропил) - 6 - метил - SH - пирило (Э, 3 — Ь) (1, 5) бензодиазепин - 4 - он, т.кип. 183- 185 C/

)0,05 мм рт.ст.;

11 - (2 - циэтипаминоэтил) - 6, 1 - цигидро - 6- метил - 5H - пирицо (2, 3 - b) (1, 5) бензодиазепин - 5 - он, т.кил. 183 — 186 С/0,06 мм !)т.ст.;

6, 11 - дигидро - 11 - (3 - ци - и - нропиламинопропил) - 6 - метил - SH - пирицо (2, 3 — Ь) (1, 5) бензодиазепин - 5 - он, т.кип. 192 — 195 С/

/0,04 мм рт.ст.;

6, 1 1 - дигидро - 11 — (2

-диизопропиламинозтил) - 6 - метил - Я! - пирицо (2, 3 — Ь) (1, 5) - бензоциазепин - 5 - он, т.кип. 188 — !91 С/0,07 мм рт.ст„

6, 11 - дигидро - 6 - метил - 11 - (3

-пирролицинопропил) - 5H - пирицо (2, 3 - bl (1, 5) бензодиазепин - 5 - он, т.кип. 203 — 206 C/

6 - 11 - дигидро - 6 - метил - 11 - (3 пиперидинопропил) - 5H - пирицо (2, 3 — Ь) (1, 5) бензодиазепин . 5 - он, т.кгш. 200-202 C/

6, 11 - дигицро - 11 - (3 - гексамстилеггиминопропил) - 6 - метил - 5H - пирицо (2, 3- Ь) (1, 5) бензодиазепин - 5 - он, т.кип. 38 — 242 C/

/0,05 мм рт.ст.;

6, 11 - дигидро - 6 - метил - 11 - (2

-пирролидиноэтил) - 5H - иирило (2, 3 - b) (1, 5) бензодиазепин - 5 - он; т,кин. 183 - 185 Г/

/0,06 мм рт.ст.;

567407 дигидРо - З - метил - 11 - (3

-пирролидннопропил) - 6Н - пнрицо (2, 3-. Ь) (1, 4) бензодиазепин - 6 - он,т.пл, 119-121 С;

5, 11 - дигндро - 5 -;метил - 11 .- (3

-пнперидинопропил) - 6Н - цирндо (24 3-Ь) (1„4) .бенэодиазепин ° 6 - о1,т.ко,198 — 200 С/ !

0,06 ммрт,ст.; щ (» 34j Р т

5; 11 - дигидро - 11 - (3 - гексаметиленнминопропил) - S метил - 6Н - пиридо {2, 3 -, b) (1, 4) бенэодиазепин - 6 - он, т.кип. 195-198 C/ о ЗО

/0,06 мм рт,ст.

40 2. Способ по п. 1, о т л и ча ю шийся тем, что в качестве индифферентного растворителя используют кснлол, толуол, дноксан, днметилформамид и ацетон, 0 ЕН3

1l ) Составитель Г. Коннова

Техред А. Богдан

Редактор В Мирэаджанова

Корректор Н. Золотов ская

1775/692 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35; Раушская наб., д. 4/5

Эакаэ

Филиал ППП" Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная,4

11 - (2 - диэтиламиноэтил); 5, 11 - дигидро ° 5- метил - 6Н - пиридо (2, 3-. Ь) (1, 4) бензодиазе1ын- 6- Ьн, т.кип. 197 — 199 С/0,07 мм рт.ст.;

5,11-ди гидро- 11 - (2-диизопропиламиноэтил) - 5.

-метил-6Н-пиридо (2,3-b) (1,4) бензодназепин б-он, т,кип, 196 — 199 С/О 07 мм рт.ст.;

5, 11 - дигидро ° 11 - (3 - диметиламинопропил)

5 - метил - 6Н - пиридо - (2, 3 -. b, (1, 4) бензодшзепин - 6 - он, т.кип., 202 — 205 С/

/2,5 мм рт.ст„

5, 11 - дип1дро - 11 - (3 - диэтиламинопропил)

-5 - метил - 6Н - пиридо (2, 3 -, b) (1, 41 бензодиазепин - 6 - он, т.кип. 212 — 214 С/ /0,2 мм рт.ст.;

5, 11 - дигидро - 11 - (3 - диизопропиламинопропил) - 5- метил - 6Н-,пиридо (2, 3-b) (1, 4) бензодиазепин - 6 - он, т.кип. 217 — 220 С/

/0,1 мм рт.ст;

Формула изобретения

1. Способ получения пнридобензодиазеп нонов общей формулы (!)

I где Я1 — водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или бензильная группа;

R2 — неразветвленный илн разветвленный алкил с 1 — 3 атомами углерода, Причем R и R, вместе с атомом азота — пирролидино-, пиперидино- или гексаметилениминогруппа;

n — 2 или 3, А — атом азота, если  — группа — CH — или1

 — атом азота, если А — группа ЙСН вЂ”; или их солей, отличающийся тем, что пиридобензоднаэепннон общей формулы (I I) где А, В н п имеют указанные значения; у — галоген нли тозилы1ая группа; взаимодействует с амином общей формулы (111) где R и R2 имеют указанные значения; в индифферентном органическом растворителе с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

46 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

l. Патент ФРГ N 1445888, кл, 2 р l0/Ol, 1971.

2. Патент ФРГ N 1224322, кл. 12 р 10/Ol, l966.