Способ получения 6-аза-10,11дигидро-5н-дибензо(в]е)(1,4) диазепинов или их солей

 

О П И С А Н И Е 00 562198

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соеа СоветскихОомиаиистических (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.09.73 (21) 1955358/04 (23) Приоритет — (32) 06.09.72

Государственный комитет (31) А 7644/72 (33) Австрия (51) М. Кл.2 С 07D 243/38

//А 61 К 31/33

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий (43) Опубликовано 15.06.77. Бюллетень № 22 (45) Дата опубликования описания 01.11.77 (53) УДК 547.682.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Вальтер Фон Бебенбург (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ 6-АЗА-10,11-ДИ ГИДРО-5 Н-ДИ Б ЕН ЗО(b,å)(1,4)-ДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ лек;кв,в, 0

Изобретение касается способа получения новых биологически активных производных

6-аза-10,11-дигидро-5Н-дибензо- (b, е) (1,4) -диазепина.

Способ основан на реакции алкилирования галоидалкилами незамещенных атомов азота в положении 5 и/или 10 молекулы 6-аза-1,11дигидро-5Н-дибензо- (b, е) (1,4) -диазепина (1), что в итоге позволяет получать соединения, которые обладают лучшими биологическими свойствами, чем известные ранее структурные аналоги.

Описываемый способ получения 6-аза-10,11дигидро-5Н-дибензо - (b, е) (1,4) - диазепинов формулы 1 где А1К1 и АIКе — одинаковые или разные алкиленовые группы с 1 — 6 атомами углерода;

К1 и R2 — алкильные группы с 1 — 5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота могут образовывать 4 — 7-звенное кольцо, которое может содержать дополнительно атом кислорода, группу )ХН или )КСНРП, Кз — атом водорода, оксигруппа, циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода или

5 атом галогена;

Х вЂ” атом галогена;

Z — атом водорода, алкильная группа с 1—

5 атомами углерода, атом галогена, окси-, нитрогруппа или группа OR4, где Z4 — алкильная группа с 1 — 5 атомами углерода, а также их солей.

Согласно изобретению соединения формулы (I) получают алкилированием соединений формулы II

20 11 где Х и Z имеют указанные выше значения;

Y — атом водорода или группа А1К1ХК1К, 71 — атом водорода или группа А1Ке — Rs, галоидалкилом формулы Гал — AIK> — R> или

Гал — А1К1 — ИК1К, где Гал означает атом хлора или брома, а А1Кь А1Кь Кь Ке и Кз имеют указанные значения, или указанными алкилирующими агентами последовательно.

562198

Целевой продукт (lа) Исходный продукт

Алкилиру ощий агент

Количество, г

Т. пл., С А, Выход, г

А, / 1

1H > ,Нг г

223 — 226

Н,, -мор 1 олиноэтилхлорид (13,1 г) СНз

СН, 23

180 182в

12 .-Ди мети лам инопропилхлорид (16 r) Н

СН, Н

СНз

Н (СНг)з) )(СНз) г

/ 1

<Н СÍ211 ) 18

246 †2" -Пиперидиноэтилхлорид (18 г) 23

СНз

С)-13

СНзСН2И(СНз) г

СН,СН2И(СНз) 2

СН2СН2И(СНз)2

С Н2С Нг И(С Нз) г,;l-Дпметиламиноэтилхлорид (18 г) -Диметиламиноэтилхлорид (16 г)

3-Диметпламиноэтилхлорид (18 r)

3-Диметиламиноэтилхлорид (16 г) 240 — 242

С2Н, СгНз

268 — 270 Н

2 — Снз

2 — СНз

2 — Cl

СНз

СНз

Н

272 — 2742

СНз 2 — Cl

СНз 3 — Cl

СНз

258 †2"

3 — CI

СНз

Способ может быть проведен в растворителе или суспендирующем агенте при (— ) 70— (+) 200 С. B качестве растворителей могут быть использованы диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, ацетон, низшие алифатические спирты (метанол, этанол) или диэтиленгликоль. Целесообразно проводить алкилирование в присутствии оснований (амид натрия, гидрид натрия, высокодисперсный натрий, поташ, карбонат натрия, третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилметиламин или пиридин).

Соединения общей формулы 1 известными способами могут переводиться в соли, обладающие идентичными свойствами. Из солей обычным способом вновь могут быть получены свободные основания.

Некоторые соединения формулы 1, содержащие асимметрические атомы углерода, и выделяемые, как правило, в виде рацематов, могут известным способом расщепляться на оптически активные изомеры. Можно использовать в качестве исходных соединений оптически активное вещество, причем в качестве конечного продукта получают соответствующую оптически активную или диастереомерную форму.

Пример 1. 6-Аза-7-хлор-10- (P-диметиламиа — гидрохлорид; б — основание.

Свободное основание получают следующим образом.

Гидрохлорид, полученный аналогично примеру 1, растворяют в метаноле и добавляют водный аммиак, свободное основание осаждается в виде кристаллов. ноэтил) - 10,11 - дигидро-5-метил-дибензо-(b, е) (1,4) -диазепин - (2) -он. 16 г б-аза-7-хлор-10, 11-дигидро — 5-метил - дибензо - (b, е) (1,4) -диазепин-(2)-она растворяют в 350 мл диметилформамида. K раствору при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавля1от 3,7 г 80, в-ног > гндрн „i натри I перемешивают 30 мин, а затем прикапывают раствор 7,1 г 3-диметиламиноэтилхлорида в небольшое количество диметилформамида. Перемешивают 2,5 ч при 80 — 90 С, добавляют еще 2 г основания и продолжают перемешивание еще 1,5 ч. Реакционный раствор концентрируют в вакууме до 100 мл, добавляют

50 мл воды и несколько раз экстрагируют простым эфиром. Экстракт упаривают, остаток промывают небольшим количеством изопропанола и подкисляют НС1 в изопропаноле, в результате осаждается гидрохлорид. Выход

7 r, т. пл. 261 — 263 С.

Аналогично получают соединения формулы (Ia) (см. таблицу).

Пример 2. 5-Метил-6-аза-7-фтор-10-((-диметиламиноэтил) — 10,11-дигидро-5Н-дибензо(b,е) (1,4) -диазепин- (2) -он.

29 г 5-метил-6-аза-7-фтор-10,11-гидро-5Н-дибензо-(b, е) (1,4)-диазепин-(2)-она растворяют

35 в 220 мл диметилформамида. К полученному

562198

Формула изобретения

Составитель В. Чернов корректор Т. Добровольская

Текред 3. Тарасова

Редактор Т. Девятко

Заказ 2411/1 Изд. Мз 866 Тираж 560

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2 раствору при перемешивании и комнатной температуре прибавляют в атмосфере азота

6 г гидрида натрия (57%-ная суспензия в вазелиновом масле) и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Затем прикапывают раствор 16 г диметиламиноэтилхлорида в небольшом количестве диметилформамида, и реакционную смесь нагрсвают в течение 3 ч при 70—

90 С. В заключение прибавляют 50 мл этилового спирта и раствор упаривают в вакууме.

Полученный остаток растворяют в метиловом спирте, раствор смешивают с активированным углем фильтруют. Метанольный раствор подкисляют 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте и смешивают с эфиром до начала помутнения. При трении вещество кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 25 г, т. пл. 238 — 240 С (гидрохлорид).

Способ получения 6-аза-10,11-дигидро-5Ндибензо-(b, е) (1,4)-диазепинов общей формулы 1 где А1К1 и А1К одинаковые или разные алкиленовые группы с 1 — 6 атомами углерода;

R и R2 — алкильные группы с 1 — 5 атомами углерода, которые вместе с атомом азота могут образовывать также 4 — 7-звенное кольцо, содержащее дополнительно атом кислорода, группу =.ХН или группу >NCHg, Кз — атом водорода, оксигруппа, циклоалкильная группа с 3 — 6 атомами углерода или атом галогена;

Х вЂ” атом галогена;

Z — атом водорода, окси-, нитрогруппа, алкильная группа с 1 — 5 атомами углерода, или группа OR„, где R4 — алкильная группа с 1—

5 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы 11 где Х и Z имеют указанные значения;

Y — атом водорода или группа А1К1NRiRq, Y — атом водорода или гр ппа А1К,— R3, подвергают алкилированию соединением

Гал — А1Кз — R3 или Гал — A1Ki — ИЕЯз, где

Гал означает атом хлора или брома, а А1Кь

А1К2, R, Кз, R3 имеют указанные значения, или этими же соединениями последовательно, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг, «Методы эксперимента в органической химии», Изд. «Химия», М., 1968, с. 413 — 438.