Способ получения состава для покрытия лекарственных средств

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ЕДОМСТВО СССР

ГОСПАТЕНТ СССР) 1 ЗП ИСАН И Е ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ пдткнт

» Ю

1 21) 4355822/14

2) 06.05.88

6) 23.08.93. Бюл. 3Ф 31

31) 872051

32) 08.05.87

33) Fl

71) Орион-Ихтюмя Ой (Fl)

72) Эско Мэрттила, Илика Ларма, Кари Ваервуо и Яакко Уотила (FI)

° ° ° °

56) ЕРО 148811,, л. А 61 К 9/00, опублик. 27.07.85.

54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОСТАВА ДЛЯ

ОКРЫТИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (57) Изобретение относится к химико-фар мацевтической промышленности. Цель изобретения — повышение стабильности

Изобретение относится к химико-фар мацевтической промышленности.

Цель изобретения — повышение ста. бильности целевого продукта.

Одной из целей при приготовлении фар мацевтического препарата является приго.,товление фармацевтической композиции, которая не оказывает никаких побочных зф. фектоэ, а также композиции, из которой фармацевтический агент усваивается воз,можно полнее в желаемом месте пищевари;тельного тракта, например в начале тонкой кишки.

Во многих случаях важно, чтобы фарма:,цевтический агент мог транспортироваться за желудок, поскольку желудочные соки способны подвергать фармацевтический агент конверсии в менее активную или даже неак„„ЯЦ „„1836082 АЗ (я)5 А 61 К 9/22 целевого продукта. Грэнулы готовят трехслойными. В качестве внутреннего слоя используют практически чистый жир, в качестве среднего слоя — смесь жира с полимером и в качестве внешнего слоя — вновь практически чистый жир, Изобретение позволяет изготовить препарат, который является безвкусным, в особенности когда его вводят в организм в форме порошка или смеси, даже в том случае, если дозируемый фармацевтический агент обладает неприятным вкусом. Кроме того, препарат хорошо сохраняется в смеси и способен транспортировать фармацевтический агент за желудок для выделения (всасывания) в начале тонкой кишки. тивную форму. Таким образом, усваивание Qg этого агента не должно происходить до тонкой кишки.

Случаи, в которых фармацевтический агент вводят в организм в форме смеси, составляют особую область. В дополнение к вышеперечисленным факторам в данном случае необходимо также принять во внимание влияние, которое оказывает на фариа- );» цевтический агент жидкий носитель в ( смеси. По существу смесь представляет собой лишь форму, в которой фармацевтические агенты вводят в организм в некоторых особых случаях, в частности, детям младшего возраста и пожилым пациентам, а также людям, способность которых глотать по тем или иным причинам ограничена, В таких случаях давать пациентам таблетки или кэп1836082

В описании к заявке на европатент No 50

148811 предлагается композиция, применение которой, как указано в материалах заявки, обеспечивает возможность транспортирования фармацевтического агента, высокорастворимого в кислых условиях, например в желудке, за пределы этого последнего в тонкую кишку, где он усваивается системой кровообращения. В этой композиции на гранулу с фармацевтическим агентом наносят двойной слой покрытия, сулы невозможно. Разделение таблетки или капсулы на доли часто означает, что ее желаемые свойства при этом теряются. Это особенно заметно, когда речь идет о форме препаратов для„детей, которым фармацевтические препараты следует вводить в виде продуктов, не имеющих вкуса или, предпочтительнее, обладающих хорошими вкусовыми качествами, Относительно некоторых фармацевтических агентов были предприняты специальные попытки устранить плохие вкусовые качества путем приготовления фармацевтической соли или сложного эфира, который .не обладает такими свойствами. Однако это привело к двум недостаткам. Одним из них является тот факт, что плохие вкусовые.качества не удается устранить полностью, поскольку дозированная форма, содержащая реакционный продукт, все еще содержит также некоторое количество дающего плохой привкус исходного компонента, а другим — то, что усваиваемость оказывается критически пониженной. В одной известной смеси этого типа в качестве активно действующего соединения содержится эритромицинэтилсукцинат.

Для удовлетворения потребностей, превалирующих в данной области техники, были предприняты попытки в самых различных направлениях достижения заданных целей, в результате чего создана технология нанесения на таблетку покрытия из одного или нескольких слоев вещества, которое, как надеются, обладает целевыми свойствами; В настоящее время известны сотни таких композиций. Во многих композициях в качестве материалов покрытия ис.пользуют различные пластические материалы либо индивидуально, либо в сочетании с пластическими массами других типов, Применяют также некоторые производные целлюлозы и жиры.

Современное состояние техники смесей значительно более ограничено, чем техники таблеток, Это указывает на то, что приготовленные смеси являются областью техники, которая требует обладания особенно серьезного ноу-хау, 10

40 причем внутренняя часть этого слоя состоит из смеси этилцелл юлозы с полимерным продуктом Еоога91Й RL, а внешняя часть — иэ произвольного целлюлозы. Таким образом, приготовленная фармацввтическая композиция упакована в капсулы.

В описании к вышеуказанному патенту отсутствует какое-либо упоминание о возможности использования указанной композиции в смесях, но из применяемых слоев можно четко определить, что такая композиция могла бы достаточно долго находиться в смеси с сохранением ее возможности использовать в этой смеси. Кроме того, упомянуто, что диффузионная мембрана, используемая в композиции, предусмотре на конкретно для достижения эффекта замедления, и фармацевтический агент в такой смеси дает привкус. Выделение фармацевтического агента можно было бы Roстоянно замедлять, однако целью не является обеспечить усваивание только в определенном месте, что необходимо, например, в случае применения эритромицинов. »

В соответствии с-известной технологией, другой вариант предлагается в описании к заявке на европейский патент hL

169236, где проиллюстрирована композиция, которая предназначена конкретно для применения всмеси и которая,,как указано, остается в смеси в течение по меньшей мере

35 дней. Согласно этому варианту предусмотрено применение также двух слоев, внутренний из которых выполнен с использованием жира, воска, жирной кислоты, жирного спирта или сложного эфира с ТеРпературой плавления не выше 120 Г (49 C). а внешний слой, со своей стороны, нанесен с использованием проламина, производного целлюлозы, простого эфира целлюлозы или крахмала.

Вышеуказанная композиция в виде первого слоя покрытия содержит материал, который в пищеварительном тракте разлагается с образованием проницаемой формы, принципиально отличной от предлагаемой авторами настоящего изобретения композиции. Кроме того, предметом опубликованной упомянутой заявки на европейский патент является композиция с так называемым регулируемым выделением, тогда как с целью предлагаемой композиции является транспортировка фармацевтического агента к определенному месту пищеварительного тракта без эффекта замедления его выделения.

Целью настоящего изобретения является создание композиции, использование которой позволяет устранить недостатки

1836082

1 известных с современной технике компози ций, причем эту композицию можно использовать для перорального введения в организм в форме порошка. заключенного в капсулы, или, более конкретно, в форме.сме- 5 си, например в смеси с выдержанными сахарными сиропами, применяемыми в фармакопее, причем такая композиция обеспечивает транспортирование фармацевтического агента за желудок без воздей- 10 ствия на фармацевтические агенты желудочных соков. Кроме того, композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает практически полное усвоение фармацевтического агента конкретно в на- 15 чале тонкой кишки. Целью является также практически полное устранение недостатков, с которыми сопряжено введение в организм фармацевтических агентов с неприятным привкусом, в особенности в организм детей. 20

Достоинства композиции в соответсТ: вии с настоящим изобретением достигаются применением поверх фармацевтической сердцевины трех слоев, из которых первый наносят с использованием жира, как это 25 более подробно описано ниже. Второй слой наносят с помощью смеси указанного жира с полимером, более подробно описанным ниже, а внешний слой — с использованием практически чистого жира, применяемого 30 при нанесении первого слоя, На границе между слоями жир и полимер могут быть в некоторой степени смешаны между собой. . Упомянутый жир при этом уже может быть использован для объединения мелких час- 35 т тиц фармацевтического агента с образованием более крупных гранул, пилюль, Средняя величина в распределении по раз-. мерам жировых пилюль, изготовляемых в соответствии с настоящим изобретением и 40 содержащих заключенные в них фармацевтические агенты, обычно находится в интервале приблизительно 30 — 200 мк, лучше

)примерно Б0-150 мк. предпочтитепенее 80140 мк, Таким образом, получают композицию, 45 ! которая является безвкусной, сохраняется в смеси неизменной в течение длительного периода времени, разлагается и разрушается в начале тонкой кишки и, помимо всего прочего, обеспечивает полное выделение и 50 усвоение даже плохо усваиваемых фармацевтических агентов.

В соответствии с настоящим изобретеj нием класс жиров, которые могут быть использованы в качестве вышеупомянутых 55 иров, конкретно охватывает триглицериуты насыщенных жирных кисвот с крупными олекулами, содержащих 11-23, лучше 12—

18, углеродных атомов. Для этих же целей приемлемы также смеси триглицеридов вышеуказанных жирных кислот. Для использования в соответствии с настоящим изобретением особенно приемлем триглицерид миристиновой кислоты, глицерилтримиристат. Температура плавления представленных триглицеридов превышае

47 С, в особенности превышает 50 С.

В качестве полимера в соответствии с настоящим изобретением можно применять любой эфир фталевой кислоты и производного целлюлозы, в частности фталат оксипропилметилцеллюлозы, растворимый в воде при величине рН свыше 4,6, С использованием композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получать смесь, которая обладает стойкостью, поскольку применяемый защитный слой совершенно нерастворим в воде. С другой стороны, композиция в соответствии с настоящим изобретением проходит через желудок в совершенно неизменном виде, поскольку содержащиеся в желудке кислоты и ферменты не разлагают покрытие в соответствии с настоящим изобретением, а величина рН как таковая не оказывает никакого воздействия на растворение покрытия. Таким образом, разложение не начинается до начала тонкой кишки, где происходит быстрое выделение фармацевтического агента и его усваивание системой кровообращения. Таким образом, продукт, снабженный покрытием настоящего изобретения, может быть использован для локального медикаментозного воздействия на тонкую кишку.

На общее количество материалов покрытия приходятся 50 — 95;4 от общей массы готового продукта. В слое, в котором использованы как жир, так и полимер, содержание полимера в слое составляет 15 — 99 мас. 7.

В композициях, предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением, можно дозировать любые плохо растворимые лекарства, но класс таких веществ, обладающих свойствами, для которых особенно желательна вышеописанная дозированная форма, включает в себя различные антибиотики, в частности эритромицин и его производные, пенициллины и пенициллиновые производные; а также другие антибиотики.

К некоторым примерам антибиотиков, для введения которых в организм предлагаемая композиция является особенно приемлемой, относятся эритромицинстеарат, другие эритромицины, в частности эритромициновое основание и эритрамицинстеарат, феноксиметил пенициллин, ампициллин и некоторые цефалоспорины, 1886082 прода>ке и которую в настоящее время повсеместно применяют в курсе эритромициноного лечения в педиатрической практике, В случаях большой пропорции антибиотиков продол>кительность курса лечения составляет приблизительно 10 дней. По этой причине необходимо, чтобы смеси оставались практически неизменными н течение по меньшей мере 14 дней. Следует отметигь, что зритромицинасистратная смесь, снабженная покрытием в соответствии с настоящим изобретением, оставалась практически неизмснной в течение вышеуказанного.периода времени, Из результатов вышеприведенных экспериментов совершенно очевидно, что ком позиция в соответствии с настоящим изобретением оказалась исключи ;елька успешной в отношении всех целевых свойств, Она хорошо сохраняется, не обладает никаким привкусом и хорошо усваивается.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Пример 1, Порошок зритромицинасистрата с покрытием (мг):

Зритромицинасистрат 65

Глицерилтримиристат

-Улористый метилен

1!

Глицерилтримиристат 20

ФTBr,ат оксипропилметилцелллозы 20

"-Концентрированный спирт 60

5 -Хлористый метилен 230

1()

Глицерилтримирис тат 60 ,".-Хлористый метилен 180 .К. В ходе проведения процесса выпариваЮТ.

Мелкие жировые пилюли (средняя величина распределения по размерам-100 мкм) притотовили по технологии псевдокипящего слоя 11утем гранулирования и частичного

5 HBI tec8Htt51 покрытия на фармацевтический агент a»B Bле с.использованием раствора!.

Затем на поверхность частиц нанесли слой смеси жира с полимером из раствора И и, наконец, нанесли слой чистого жира из ряс0 творя III, 10

180

40 характеризовалась приятным привкусом, и не сообщил о каких-либо ощущениях неприятного вкуса лекарства. 55 хемеотерапевтические вещества, в частности сульфонамиды, тетрациклины, триметОПРИМ, НЕтРОфУРант«ИН И т.П.

Композицию в соответствии с настоящим изобретением пблуча от с применением так называемой технологии псепдоожиженного слоя, в соответствии с которой жир, pBGTDopeHttt IA в рястноритег е, осаждают на понерхнос1и фармацевтической tpattyntt, предварительно формируемой в виде и1арика с применением жира того же самого класса. Затем на сформированный таким образом шарик дополнительно, нанос51т также иэ растворитсг1я слой смеси >кира с полимером, а t!B внешню1О поверхность 3Tot о слоя вновь наносят чистый жир, Приготовляемый материал В форме мел Kttх чясTèö уГ1аковывают для перорального Внецения н организм либо в

ВИД8 co5cTBehно порошка, либо В ВиД8 KBI

СУЛ, ИЛИ >К8 ПОРОШОК ДЯЛЕ8 ИСПОЛ ЬЗУ1ОТ ДЛЯ приго овления смеси. Обычно смесь готовят cM8LUottN8M приемлемого Koëè IecTBB порошка. предлагаемого в соответствии с настоящи изобретением, с ароматизироВЭ Н НЫМИ СИ51ОП НЫМИ PBCT BOP BMN, Растворители, приемлемые для осуществления такоГО Mетода, ОхвятыняюГ Галои дированные углеводороды, В частности хлари1.тый метилен, ацетон, низший спирт или !4;l cMect>, Обычно покрытие t!BHocqT c) спендировзнием покрываемых частиц в течеHÈ8 ЭЭДЯННОГО ПРОМЕ;KУтка ВРемени н соответствую цем B!1i! ВрВТ8 и о.1рыскивани8м этого порошка материалом покр>ытия,, -растворенным 8 pBcTeoptTeлях, Растворитель испаряе1ся, з материал покрытия оста8Tc51 H B и О В8 Рх ности ГРЯ н) л ы. 3тУ процедуру с использона;1ием желаемых материалов повторя от желаемое число раз с .целью получения рязличHttõ слоев.

Свойства композиции, предлагаемой по настоя1цему изобрегени:О испытывали.в ходе проведения нижеследующих экспериментов. СВОЙстна композиции настоящеГО изОбретения проверяли в ходе проиедения экспериментов,по усвяиванию, в которых пациентам"ДобрОВОльцам ДЯвали см8шан ные продукты; снаб>кенные покрытием в cG ответствии с настоящим изобретением.

Каждый из пациентов отметил, что смесь

В ходе испытания ня ус Ваиваемость эритромицинасистратную смесь, снабженную покрытием в соответствии с настоящим изобретением, сравнивали с зритромицинэтилсукцинатной смесь1о, которая имеется в

В соответствии со способом, описанным в примере 1, для различных фармацевтических агентов и риготовили нижеследующие материалы покрытий.

П р и м 8 р 2. Снабженный покрытиЕМ порошок эритромицинасистрата, мг:

Эритромицинасистрат 65

Глицирилтримиристат 40

1836082

"Хлористый метилен 160

Il

Глицирилтримиристат 10

Фталат оксипропилметилцеллюлозы

l "Концентрированный спирт

Хлористый метилен

И!

Глицирилтримиристат 10 Хлористый метилен 30

"Выпаривают в ходе проведения проесса.

Пример 3. Снабженный покрытием

0poLUoK зритрамицинасистрата, мг;

Эритромицинасистрат 35

Глицирилтримиристат 90

Хлористый метилен 270

И

Глицирилтримиристат

Фталат оксипропилметилцеллюлозы 40

Хлористый метилен 250 ! (l

Глицирилтримиристат 100

Хлористый метилен 300

Выпаривают в ходе проведения проесса.

Пример 4, Снабженный покрытием орошок зритромицинасистрата, мг;

Эритромицинасистрат 65

Глицирилтримиристат . 60

Хлористый метилен 180

Il

Глицирилтримиристат

Оталат оксипропилметилцеллюлозы 50

Хлористый метилен 250

1ll а Глицирилтримиристат 60

"Хлористый метилен 180

Выпаривают в ходе проведения проесса.

115

10

П р и м е. р 5. Снабженный покрытием порошок зритромицинового основания,.мг:

Зритромицин ; ...", :45

Глицирилтримиристат ..60 . Хлористый метилен: l80

И

Глицирилтримиристат.: : 20

Фтэлат оксипропилметилцеллюлозы 20

"Концентрированный спирт 60

Хлористый метилен 230

Иl

Глицирилтримиристат 60 Хлористый метил ен 180

230

20

Выпаривают в ходе проведения процесса

Пример б. Снабженный покрытием порошок эритромицинстеарата, мг:

5 Э ритоомицинстеарат 65

Глицирилтримиристат .. 60

"Хлористый метилен 180

И

10 Глицирилтримиристат 20

Фталэт оксипропилметилцеллюлозы . .Концентрированные спирт

"Хлористый метилен

15 .. 11.1

Глицирилтримиристат 60 "Хлористый метилен .180

Выйаривают в ходе проведения процесса.

20 Пример 7. Снабженный покрытием порошок зрит„-=:;,;;,;;асис-,рата, мг;

Эритромицинасистрат 65

Глицирилтрилаурат 60

25 Хлористый метилен 180

И

Глицирилтрилаурат

Фталат оксипропилметилцеллюлоза 20

30 Концентрированный спирт 60

"Хлористый метилен 230

И!

Глицирилтрилаурат 60

Хлористый метилен 180

35 "Выпаривают в ходе проведения процесса.

Пример 8. Снабженный г1окрытием порошок эритромицинасистрата, мг:

Э ритромицинасистрат 65

Триглицирид каприновой кислоты 60 Хлористый метилен 180

Il .

45. Триглицирид капроновой кислоты

Фталат оксипропилметилцеллюлозы 20

Концентрированный спирт 60

50 "Хлористый метилен 230

И!

Триглицирид каприновой кислоты 60

" ÕëopèñTûé метилен 180

55 Выпаривают в ходе проведения процесса

Пример 9. Снабженный покрытием

Aop0UJoK зритромицинэсистрата, мг :

Эритромицинасистрат 65

Триглицирид стеариновой

1836082

180

250

250

100000 междунар. ед.!

Гли цирилтримиристат 60 мг

-х. Хлористый метилен 180

II

Глицирилтримиристат

Фталат аксипрапилметил целлюлоза 20

«Хлористый метилен 250

Ill

Глицирилтримиристат 60 Хлористый метилен 180 ,/ х

Выпаривают в ходе проведения процесса

Пример 12, Снабженный парсшак сульфасала3ина, Mã:

Сульфасалазин

Глицлрилтримиристат Хларистый метилен

li

Глицирилтримирис1ат покрытием

20 кислоты Хлористь и метилен !!

Триглицирид стеариHOBOA t(MCllOTbI 20

Фталат оксипропилметил целлюлозы

Хларистый метилен

ill

Трлглицирид стеариновой кислоты 60 Хларистый метилен 180, ) "Быпарива ат в ходе проведения про r.{ га

Пример 10. Снабженный покрытием порошок эритромицинасистрата, мг:

Зритрамицинасистрат 65 !

Триглицирид лигнацеринавой кислоты 60 Хлористый метилен 180

II

Триглицирид лигноцериновай кислоты 20

Фталат аксипрапилметилцеллюлозы

"Хлористый метилен !!!

Триглицлрид лигноцеринавай кислоты 60

М Хларистый метилен 180 Выпаривают в ходе проведения процесса.

Пример 11, Снабженный покрытием порошок фенаксиметилценициллина

Феноксиметилпенициллин

230

37

230

Фталат оксипропилметилцеллюлозы 20

Хлористый метилен 250

J I l

5 Глицирилтримиристат 60

Хлористый метилен 180

"Выпаривают в ходе проведения процесса.

Пример 13. Снабженный покрытием

10 порошок. сульфасалазина, мг:

Сульфасалазин 60 !

Глицирилтристеарат 60

"Хлористый метилен 180

15 I I

Глицирилтристеарат

Фталат ацетата целлюлозы

"Ацетон

"Хлористый метилен

20 I I I

Глицирилтристеарат 60

"Хлористый метилен 180

"Выпаривают в ходе проведения процесса

25 Пример 14. Снабженный покрытием порошок эритромицинасистрата, мг;

Эритрамицинаслстрат 65 !

Глици рилтримиристат 60

30 Хлористый метилен 180

Il

Глицерилтримирис ат 3

Фталат оксипропилметилцеллюлозы

35 Концентрированный спирт у(Хларистый метилен

lII

Глицирилтримиристат 60

Хлористый метилен 180

40 "Выпаривают в ходе проведения г!роцесса.

cDормула изобретения

Способ получения состава для покрытия лекарственных средств путем нанесе45 ния на гранулы двух слоев, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что, с целью повышения стабильности целевого продукта, на гранулы, представляющие собой эритромицин или производное эритромицина, или производ50 ное пенициллина или сульфасалазина, растворенные в органическом растворителе, который представляет собой галоидзамещенный углеводород, хлористый метилен, ацетон или низкий спирт или их смесь нано55 сят первый слой триглицирид жирной кислоты, а именно глицирилтримиристат, затем слой, представляющий собой смесь вышеуказанного триглицирида жирной кислоты и сложного эфира фталевой кислоты и йроизводного целлюлозы, растворимой в воде

13. 1836082

1 едактор

Составитель А.Модль

Техред М.Моргентал

Корректор С.Юско

Заказ 2991 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул.Гагарина, 101 ри рН > 4,5, причем сложный эфир предтавляет собой фталат оксипропилметилеллюлозы и средний слой, редставляющий собой указанный триглицирид жирной кислоты при содержании сложного эфира 10-95 мас.,(„а общее количество покрытия составляет 50-90 от общей массы готового продукта.