Способ получения производных бензонитрила

 

Сущность изобретения: продукт - производные бензонитрила формулы: (CN)- Ph-X-(CH2)n-Y-CH2-N(RaHCY2)s-S(0)p-Rc, где X О, СНОН, СН2, CONH; n 0-2, Y (СН2)т, где т 0-1. или СНОН; Ra- Cr-Cs- алкил или гидрокси- Ci-Cs-злкил; -Re - Ci- Cs- алкил, незамещенный или замещенный фтором, окси-, метокси-, этокси-или СОМНагруппой фенил; р 0-1, s 2-4, используемых для лечения аритмии. Получают взаимодействием производного галогенили амино-производных бензонитрила с галоген-или амино-производных сульфида или сульфоксида. Пр. 11.1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4614909/04 (22) 22.08.89 (46) 23.08.93. Бюл. М 31 (31) 8705150-4 (32) 23.12.87 (33) SE (71) Актиеболагет Хессле (SE) (72) Кнут Олле Севед Альмгрен, Бернт Геран

Дуке Дукер и Герт Кристер Страндлунд (SE) (56) Патент Великобритании

N. 1433920, кл. С 2 С опублик. 1986.

Патент Великобритании

М 1457876, С 2 С опублик. 1976.

Изобретение направлено на способ получения новых фармакологически активных соединений.

Цель изобретения — получение веществ, используемых для лечения острых, а также длительных по времени приступов сердечной аритмии различного происхождения.

Известны соединения формулы;

Ю

О ССН2аСН НРЩ-Z-Х-В. :, Р2 в которой R представляет собой, алкил, или циклоалкил или арил R представляет собой атом галогена, группу CN или ЙОг, А представляет собой алкиленовый радикал с содержанием от 2 до 6 атомов углерода, и Х представляет собой -S-, -SO-, или SOz-радикал. Эти соединения обладают Р-адренергиче".ким блокирующим действием, ... Ж„„1836342 А3 (я)5 С 07 С 317/28, 323/26//

А 61 К 31/10 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОНИТРИЛА (57) Сущность изобретения: продукт — производные бензонитрила формульк (CN)P h-X-(С Hz)n- Y-CHz-N(Ra)-(СУ2)з-S(0) p-Rc, где Х = О, СНОН, СН2, CONH; и = 0-2, Y = (СН2)в, где m =-0 — 1. или CHOH; R> — С1 С5алкил или гидрокси — C> — СБ-алкил; Rc — C>—

СБ- алкил, неэамещенный или замещенный фтором, окси-, метокси-, этокси- или СОГч Н2группой фенил; р = 0 — 1, s = 2 — 4, используемых для лечения аритмии. Получают взаимодействием производного галогенили амино-производных бензонитрила с галоген-или амино-производных сульфида или сульфоксида. Пр. 11. 1 табл.

Известны наряду с другими, соединения формулы;

2 2

-QCHgCHQHCHgNCHgCEgMHgg0< Q, и соединения формулы:

OCH(CHOHCH2NHCH2CB2NHgO2CH2CH2CH)

СОМН2

Эти соединения ооладаюг р-адренэргическим блокирующим действием.

Настоящее изобретение касается получения новых соединений, используемых для лечения, а также длительных по времени приступов сердечной аритмии различно, го происхождения.

Противоаритмические средства данного изобретения дают меньшие побочные эффекты. чем уже существующие противоаритмические лекарства. Данные

1836342 соединения должны быть, например, свободным от отрицательного инотропного эффекта, и эти соединения могут даже быть положительного инотропными. Кроме того данные соединения должны разделять антиаритмический эффект от эффектов центральной нервной системы и желудочнокишечного эффекта, Соединения. получаемые согласно способу данного изобретения имеют общую формулу I:

Х (СН )я- — nr>-Æ-(ÑÖ,ä - я (о), где Х вЂ” О. СН2, CHOH. или CONH. п — целое число равное 0,1 или 2, Y представляет собой (CH2)m, где m— целое число равное 0 или 1, или СНОН, R — представляет собой гидроксиалкильную группу с прямой или разветвленной цепью и 1 — 3 атомами углерода в цепи или алкильную группу с прямой. или разветвленной цепью с содержанием 1-5 атомов углерода, Rc — представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с содержанием 1-4 атома С, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы фтора, гидрокси, метокси, этокси- или CONHgrpynn, фенильную группу; р — целое число равное 0 или 1;

s — целое число равное 2, 3 или 4, при условии, что, когда Х представляет собой О, тогда Rc представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы фтора, гидрокси, метокси, этокси, или СОМН2-групп.

Алкильные группы в соединениях 1, которые имеют прямую углеродную цепь, представляют собой, например, метил, атил-н-пропил, н-бутил.

Алкильные группы в соединениях I, которые: имеют разветвленную углеродную цепь, представляет собой, например, изопропил, вторбутил, изо-бутил, трет-бутил.

Алкильные группы в соединениях 1, которые замещены гидрокси группой, представляют собой например,. СНг-ОН, СН2-СН2-ОН,, ОН ОН Н

СН-СН CH-СН -CH) СН -CH-СН)

ОН > ОН ., I I I

СН -Сн -СН1 СН-СН,-СН,-СН .

ОН 8

СК1 СН-СН1-СН Б2 СКр-®2 Я г

Замещенная фенильная группа в соединениях I замещена одним заместителем в положении орта, мета, или пара, или двумя заместителями в одинаковом или различ"0 ном положении — 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении, или тремя заместителями — в одинаковом или различном положении — 2,3,4-положении, 15 2,3,5-положении, 2,3,6-положении и 2.4,5положении.

Предпочтительными соединениями являются следующие:

4-f3-/3(атил/3-(фен илтио)пропил/ами20 но/-2-гидроксипропокси1бензонитрил

4-/3-/этил/3-(фен илсул ьфи нил) пропил/ амино-2-гидроксипропокси/бензонитрил

4-/2-/атил/3-(пронилтио)пропил/амина-1-гидроксиэтил/бензонитрил

4-/2-/атил/3-(и ропилсульфин ил)пропил/ амино/-1-гидроксиэтил/бензонитрил

2-//3-//3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил/этиламино/пропил/тио/бензамид

30 4-/3-/атил/3-/4-гидроксифенил)тио/ пропил/амина/-2-гидроксипропокси/бен зонитрил

4-/4-/(2-гидро ксиэтил)/3-(и ропилтио) пропил/амина/бутил/-бензонитрил

4-/4-/(2-гидро ксиэтил)/3-(пропил сул ьфинил)пропил/амина/бутил-бензонитрил

4-//3-/этил/3-(пропилтио)пропил/амино/-2-гидроксипропил/амино/-бензонитрил

40 . 4-//3-/этил/3-(пропилсульфинил)пропил/амино/-2-гидроксипропил/амино/бензонитрил

4-циано-N-/N -изопропил-N -(3-пропилтио)пропил/аминоэтилбензамид

45 4-/3-/этил/3-/(4-гидроксифенил)сульфинил/пропил/амино/-2-гидроксипропокси/-бензонитрил

4-/3-/этил/3-/(3-фторфенил)тио/пропил/амино/-2-гидроксипропиокси/-бензонитрила.

Более предпочтительными соединениями являются: 4-/3-/этил/3-(фенилтио)пропил/амина/-2-гидроксипропокси/бензонитрил; 4-/3 -/этил/3-(фенилсульфенил)про55 пил/амино-2-гидро/ксипропокси/бензонитрил; 4-/3-/атил/3-/(4-оксифенил)тио/пропил/амино/-2-гидроксипропокси/бензонитрил; 4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-(пропилтио)пропил/амино/-бутил/бензонитрил", 4-/4/{2-гидроксиэтил)/3-(пропилсульфинил)п ро1836342

CN пил/амино/бутил/бензонитрил, 4/3/Зэтил/3-/(4-гидро ксифенил)сул ьфинил/пропил/амино/-2-гидроксипропокси/-бензонитрил.

Особенно предпочтительными соединениями являются:

4-/4-/(2-гидро к с и атил) /3-(и роп ил тио) пропил/амико/-бутил/-бензонитрил и

4-/4-/(2-гидроксиэтил)/3-(и ропилсульфинил)пропил/амино/бутил/бензонитрил.

Согласно настоящему изобретению, способ получения соединений формулы I, осуществляют с помощью реакции соединения формулы И: в которой Z представляет собой отщепляемую группу, такую как хлор, бром, йод, мезилокси- или тозилоксиили группу — МН

1 где;

Ra — имеет указанные выше значения с соединением формулы ИI: где: R<, Z, s и р имеют вышеуказанные значения.

Данная реакция обычно протекает в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил, изопропанол, или

N,N-диметилформамид. Вводится подходящее органическое или неорганическое основание, такое как триэтиламин или карбонат калия. Затем смесь нагреваются до 40-100 С до тех пор, пока реакция не завершается, после чего продукт может быть выделен и очищен общепринятыми способами..

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. 4-/3-/атил/3-(фенилтио)пропил/амина/-2-оксипропокси)бензонитрил а) 4-(3-(этиламино)-2-оксипропокси)бензонитрил

86,0 г 4-/оксипропилметокси/бензонитрила растворяют в 250 мл ацетонитрила и смешивают с 29,7 r этиламина в автоклаве.

Смесь нагревают в кипящей водяной бане в течение ночи, выпаривается и остаточный

55 продукт выпаривания растворяется в 2 Мол. соляной кислоте. Этот кислотноводный слой промывают двукратно простым эфиром, подщелачивается 10 мол. гидратом окиси натрия и экстрагируется тремя порциями дихлорметана.

Соединение огранические слои высушиваются над сульфатом натрия и выпариваются. Твердый остаточный продукт двукратно перекристаллизовывается из смеси диизопропиловый; эфир: ацетонитрил (9:1), Выход 57 г 4-/3-(этиламино)-2-оксипропокси/-бензонитрила, ЯМР С в COCb: 14,88, 43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 115.26, 119,00, 133,93, 161,93 ч/млн.

Ь) 4-/3-/этил/3-(фенилтио)пропил/амино/-2-оксипропокси/-бензонитрил

5,0 г 4-/3-(этиламино)-2-оксипропокси/бензонитрила и. 4,0 г 1-хлор-3-/фенилтио) пропана растворяется в 70 мл ацетонитрила и смешивается с 0.4 г карбоната калия и 8,0 г иодида натрия. С:еесь нагревается с обратным холодильником з течение ночи; фильтруется, выпаривается, и остаточный продукт выпаривания растворяется в 2 мол соляной кислоте. Этот воднокислотный слой промывается двумя порциями простого диэтилового эфира, подщелачивается 10 мол гидрата окиси натрия и экстрагируется тремя порциями дихлорметана. Соединенные слои дихлорметана высушиваются над сульфатом натрия и выпариваются. Маслянистый остаточный продукт очищается в хроматографической колонке на силикагеле.

Выход указанного в названии соединения 2,1 г

ЯМР зС в ОСС!з: 11,04, 26,86, 31,42, 47,90. 52,32, 56,48, 65,66, 70,50, 104,22, 115,25, 119,02, 126,05, 128,88, 129,23, 133,88, 133,95, 161,90 ч/млн.

Пример 2; 4-/3-/этил/3-(фенилсульфинил)пропил/амина/-2-оксипропокси/ бензонитрил

4 грамма 4-/3-/атил/3-(фенилтио)пропил/амино/-2-оксипропокси/бензонитрила и 1 r пара-толуолсульфокислоты перемешиваются в 50 мл этанола. Смесь охлаждается до -10 С, и вводится небольшими порциями 2,1 грамма мета-хлорбензойной кислоты. Смесь перемешивается в течение получаса при -10 С, и в течение одного часа при комнатной температуре, и затем выпаривается. Остаточный продукт выпаривания растворяется в дихлорметане и промывается тремя порциями карбоната натрия и двукратно водой и затем высушивается над сульфатом натрия, фильтруется и выпарива1836342

20

55 ется. Остаточный продукт выпаривания 3,8 г масла очищается в хроматографической колонке и получается 3,1 r указанного в названии соединения.

ЯМР 1зС в СОС!з; 11,37, 11,49, 19,97, 20,19, 48,52, 52,14, 52,48, 54,72, 55,02, 56,25.

56,32, 66,08, 66,14, 70,55, 70,62, 115,26, 119,03, 123,84, 129,19, 130,02, 133,87, 144,03, 144,31, 162,00 «i/vn», Пример 3 4-/2-/этил/3-(пропилтио) и ро и ил/ам и но/-1-оксиэтил /-бензон итрил

1,5 грамма 4-/2-(этиламино)-1-оксиэтил/-бензонитрила и нагреваются с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтруется и выпаривается, и остаточный продукт выпаривания растворяется в 2 мол соляной кислоте. Водно-кислотный слой промывается двукратно простым эфиром, подщелачивается 10 Мол, гидратом. окиси натрия и экстрагируется тремя порциями дихлорметана.

Соединенный органический слой высушивается над сульфатом натрия, фильтруется и выпаринается. Остаточное масло, 2,2 r, отделяется методом хроматографии в колонке. Получается 1,7 г указанного в названии соединения.

ЯМР С в CDCla: 11,31, 13,05, 22,51, 26,68, 29,43, 33,92, 47,04, 51,81, 61,85, 68,54, 110,51, 118,39, 126,04, 131,60, 147,92 ч/млн.

Пример 4. 4-/2-/атил/3-(пропилсульфинил)пропил/амино/-1-оксиэтил/-бензонитрил

0,9 грамма 4-/2-/атил/-3-(пропил-, тио)п ро и ил/а мино/-1-оксиэтил /-бе н зон итрила окисляются 0,7 граммами мета-хлорбензойной кислоты аналогично примеру 2.

Выход: 0,7 г указанного в названии соединения.

ЯМР С в СОС!з: 10,95, 11,07, 12,93, 15,84, 20,10, 20,22, 47.03, 49,35, 49,63, 51,64, 51,98, 54,01, 54,11, 61,49, 69,94, 110.36, 118,42, 126,17, 131,55, 148.04, 148,14 ч/млн.

Пример 5. 2-//3-//3-(-цианофенокси)-2-оксипропил(этиламино)-пропил/тио . /бензамид

5,5 грамма 2-/3-хлорпропилтио/бензамида, 5.3 грамма 4-/3-(этиламино)-2-оксипропокси/-бензонитрила, 66 r карбоната калия и 7.2 иодида натрия смешивают в 100 мл ацетонитрила и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь фильтруется и выпаривается и остаточный продукт выпаривания растворяется в 1 мол, серной кислоте. Волно-кислотный слой затем двукратно промывается простым эфиром, подщелачиаается 10 Мол, гидратом окиси натрия и экстрагируется дихлорметаном. Органический слой высушивается над сульфатом натрия, обрабатывается активным углем, фильтруется и выпаривается.

Остаточный продукт выпаривания, 8,7 г, выделяется путем обработки в, хроматографической колонке.

Выход; 4,5 г указанного в названии соединения, ЯМР С в CDCla .11,10, 26,90, 41,48, 47,37, 50,28, 58,04, 66,06, 70,38, 103,56, 114,99, 118,781, 120,09, 124,22, 125,77, 126,15, 141,45, 133,49, 139,72, 161,79, 164,98 ч/млн, Пример 6.

4-/3-этил-/3-/(4-оксифенил)тио/пропил

/амино/-2-оксипропокси/бензонитрил.

5,0 грамма 4-/3-(этиламино)-2-оксипропокси/бензонитрила и 4,0 грамма 4-/(3хлорпропил)тио/фенола растворяют в 70 мл ацетонитрила и смешивают с 6,4 грамма карбоната калия и 8,0 граммами иодида натрия. Смесь нагревается с обратным холодильником в течение ночи, фильтруется, выпаривается и остаточный продукт и выпаривания растворяется в 2 мол. соляной кислоте, Этот водно-кислотный слой промывается двумя порциями простого диэтилового эфира, подщелачивается 10 мол, гидратом окиси натрия и экстрагируется тремя порциями дихлорметана. Соединенные слои дихлорметана высушиваются над сульфатом натрия и выпариваются. Маслянистый остаточный продуКт очищается в хроматографической колонке с силикагелем.

Выход: 2,6 r указанного в названии соединения.

ЯМР1зС в СОС!з: 11,56, 26,46, 33,76, 47,60, 51,94, 55,90, 65,90, 70,52, 103,95, 115,33, 116,15, 116,16, 118,97, 125,46, 133,32, 134,08, 155,71, 162,07 ч/млн.

Пример 7. 4-/4-/(2-оксиэтил)/3-/ггропилтио/пропил/амино/-бутил/бензонитрил.

5,0 r /4-/4/(2-оксиэтил)амина/бутил/бензонитрила и 4,9 r 1-бром-3-/и ропилтио/пропана растворяют в 50 мл изопропанола. Вводят 6,3 г карбоната калия, и смесь нагревается с обратным холодильником в течение ночи, а затем нагревается с обратным холодильником в течение ночи, а затем фильтруется и выпаривается. Маслянистый остаток очищается в хроматографической колонке.

Выход; 4.3 грамма указанного а названии соединения.

ЯМР С в СОС!з: 13,17, 22,64, 26,45, 26,76, 28,35, 29,64, 34,04, 35,49, 52,44, 53,32, 55,52, 58,40, 109,32, 118,69, 128,67, 131,80, 147,77 ч/млн.

Пример 8. 4-/4-/(2-оксиэтил)/3-(пропилсульфинил)пропил/амино/бутил/бензонитрил

1836342

20 течение ночи. Раствор фильтруется и выпаривается досуха, Выход продукта 2 3,5 r (0,1 ммоля,, 100 ) в виде желтого масла.

ЯМР С в СОС1з: 17;89, 23,03, 37,40, 25

48,06, 49.,82, 53,69, 126,85; 128,29, 128,48, 140,75, 169,71 ч/млн.

Ь) N-ацетилФГ -изопропилдиаминоэтан

В раствор 23,5 г(0,1 ммоля) N-ацетил-N-изо30 атмосферном давлении (2,3 литра поглощаемого Нг); Раствор фильтруется и выпаривается досуха. 35 бледно-желтого масла, ЯМР зС в СОС1з: 21,07, 23,13, 38,09, 45,67. 49,74, 171,09 с) N-ацетил-N --изопропил-.N .-/3-про- 40 пилтио/пропилдиаминоэтан

Раствор 14,5 г (0,1 моля) N-ацетил-N C обратным холодильником в течение ночи 45 досуха., Выход: 15;0 г (58 ммолей, 587ь) коричневато-желтой маслянистой жидкости. 50

Спектр ЯМР С в СОС!з: 13,44, 17,89, 55

3,1 г 4-/4-/(2-оксилэтил)/3-/пропилтио/пропил/амино/бутил/бензонитрила окисляется 2,2 граммами мета-хлорнадбензойной кислоты аналогично примеру 2.

Выход указанного в названии соединения составляет 0,8 грамма, RMP С в СОС1з, 13,27, 16,18, 20,45, 2 6,48, 28;52, 35,7, 50,01, 52,84, 53,48, 54,57, 55,82, 58,Ш70, 109,54, 118,88, 129,02, 132,01, 147.84 ч/млн.

Пример 9. 4-циано-N-/N -изопропилN (3-пропилтио)пропил/амина-этилбенза мид а) N-ацетил-N -изопропил-N -бензилдиаминоэтан

Раствор 19,2 грамма (0,1 моля) N-ацетил-N -бензилдиаминоэтана и 12,3 г (0;1 ммоля) 2-бромп ррпана в 150 мл ацетонитри. ла нагревается с обратным холодильником вместе с 15 г тонко измельченйого К СОз в пропил-N -бензилдиаминоэтана в 200 мл этанола вводят 1,5 грамма Pd/С (57) и растеор подвергается гидрогенизации и ри

Выход: 14,5 грамма (0,1 мол, 100Д) изопропилдиаминоэтана и 19,8 г (0,1 ммоля)

1-бром-/3-пропилтио/пропана нагревается с 18 г (0,13 ммоля) К СОз в 200 мл ацетонитрила. Раствор фильтруется и выпаривается

22,93, 23,35, 28,60; 29.90, 34,41. 37,54, 43,00, 48,54, 49,54, 169,85 ч/млн. . d) N-изопропил-N/ïðoïèëòèî/ïðîïèëдиаминоэтан

Раствор 15,0 (58 ммолей) N-ацетил-йизопропил-N -/3-пропилтио/пропилдиаминоэтана и 3,83 r (58 ммолей, 857;) КОН в 100 мл и н-бутанола нагревается с обратным холодильником в течение 20 ч. Бутанол уда5

15 ляется путем выпаривания и остаточный продукт выпаривания растворяется в воде.

Водный раствор экстрагируется простым эфиром (4х50 мл). Эфирная фаза at ñóøèaàется (над NazS0<) и выпаривается досуха.

Выход: 10,2 г (47 ммолей, 81ь) желтого масла.

ЯМР С в СОС1з. 13,35, 1 7,49, 23,11, 28,97, 29,72, 34,11, 40,53, 48,85, 49,96, 52,58 е) 4-циэно-N-/N -изопропил-N -/3-пропилтио/пррпил/аминоэтилбензамид

В охлажденную (-5 С) суспензию 6,8 r (46,2 ммоля) 4-циано-бензойной кислоты в

100.мл.этилацетата вводят 6;32 г (36,2 ммоля) изобутилхлорформата в течение получаса. Полученная суспензия перемешивается дополнительно в течение получаса, и затем вводится 10,1 г грамма (46,2 ммоля) N-изопропил-N-/пропилтио/-пропилдиаминоэтана при температуре.-5 С, После перемешивания в. течение одного часа прозрачный раствор вливается в воду, и смесь экстрагируется простым эфиром (4 х50 мл}. Эфирный раствор высушивается (над NazS04) и выпаривается, Полученный продукт очищается в хром это графической колон ке (сил ика гель, CHzClz / метанол = 9:1).

Выход: 10,1 г (29,1 ммоля, 63 ) очень бледно-желтой маслянистой жидкости.

ЯМР С в CDÑ!з: 13,37, 17,82, 22,82, 28,30, 29,90, 34,39, 37,67, 47,55, 48,45, 49,46, 114,74, 117,99, 126,52, 132,31, 138,65, 165,23.

Пример 10. 5-/3-/атил/3-/(4-оксифенил)сул ьфинил/пропил/эмино/-2-оксипропокси/-бензонитрил а) .4-/3//3-//4-(ацетолокси)фенил/тио/пропил/этиламино-2-окси-пропокси/бензонитрил.

В раствор гидрата окиси натрия (0,9 грамма, в 25 мл диоксана) вводят 4-/3/этил/3-/(4-оксифенил)тио/пропил/амино/

-2-оксипропокси/бензонитрил (3,4 грамма, 8,8 ммолей) и бисульфит тетрабутиламмония, B данный раствор по каплям вводят ацетилхлорид (0,78 г, 1 00 ммолей), растворенный в диоксане (10 мл). Раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч, После фильтрации и выпаривания остаточный продукт растворяется в хлористом метилене, обрабатывается древесным углем и фильтруется через Целит.

Растворитель выпаривается. В результате получается указанное в названии соединение с выходом 3,8 грамма.

Ь) 4-/3-/атил-/3-/(4-оксифенил)сульфинил/пропил/амино/-2- окси прап окси/-бензонитрил

Раствор 4-/3-//3-/4-(ацетилокси)фенил/тио/пропил /-этила мино/-2-о кси п роп1836342

12 твору добавляется раствор 3-хлорнадбен- 5

10 течение 1 ч. Величина рН доводится примерно до 7 посредством соляной кислоты.

После выпаривания полученный остаток. продукт выпаривания обрабатывается 2

25

35 окси/-бензонитрила (3,80 r, 8,8 молей) и толуол -4-сульфокислоты (1,67 r, 8,8 ммолей) в этаноле (100 мл) перемешивается и быстро охлаждается до -15 С, К охлажденному расзойной кислоты (2,05 .г, 8,8 ммолей) в этаноле (10 мл). Раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч.

Вводится гидрат окиси натрия (8,8 грамма, 0,22 ммоля) и раствор перемешивается в мол. соляной кислоты и промывается диэтиловым эфиром. Водно-кислотный слой обрабатывается раствором гидрата окиси натрия до величины рН =9. и экстрагируется тремя порциями этилацетата. Соединенные этилацетатные фракции высушиваются над сульфатом натрия и выпариваются.. Маслянистый остаточный продукт выпаривания очищается и хроматографической колонке на силикагеле.

Выход. 0;9 r указанного в названии ñîåдинения, ЯМР С в СОС!з: 11,29, 11,40, 20,34, 20,52, 47,53, 52,09, 52,37, 54,47, 54,72, 56,06, 66,21. 70,42, 70,46, 104,09,115,28, 116,70, 119,08, 126,35, 131,68, 131,82. 133,94, 160,41, 161,98,186,69

Пример 11. 4-/3-/атил/3-/(3-фторфенил)тио/пропил/амино/-2-оксипропокси/

-бензонитрил а) 1-хлор-3-/(3-фторфен ил)тио/и ропан Суспензия 1-бром-3-хлорпропана (65 грамма, 41 ммолей), 3-метркаптофторбензола (5,3 грамма, 41 ммолей) и карбоната калия (11,3 грэмма), в ацетонитриле (60-мл) нагревается с обратным холодильником в течение ночи. Суспензия фильтруется и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания растворяется в хлористом метилене, промывается гидратом окиси натрия, высушивается над сульфатом натрия и выпаривается

Выход: 8,4 грамма указанного в названии соединения.

ЯМР С в CDClg: 30,29, 31,55, 43,12, 112,76, 112 84, 113,01, 115,44, 115,63, 124;36, 130,21, 138,32, 138,90, 161 89..162,88.

Ь) 4-/3-/атил/3-/(3-фторфе н ил)тио/и ропил/амино/-2-оксипропокси/бензонитрил

Суспензия 4/(3-этиламино)2-окси/бензонитрила (5 г 23 ммоля) и 1-хлор-/(3-фторфенил)тио/пропана (4,65 г, 23 ммоля) и карбоната калия (6,35 грамма) в ацетонитриле(70 мл) нагревается с обратным холодильником в.течение ночи. Данная суспензия фил труется и выпаривается, Остаточный

55 продукт выпаривания растворяется в 2 мол. соляной кислоте, промывается диэтиловым эфиром и экстрагируется хлористым метиленом (3 х876 мл). Экстракт обрабатывается

2 мол. гидрата окиси натрия, происходит разделение фазы, и органическая фаза высушивается над сульфатом натрия и выпаривается.

Выход, 6,85 грамма указанного в названии соединения.

Я М Р С в СО С! з: 11;43, 26,22, 30,77, 47,48. 52,13, 56,05, 65,94, 70,43, 103,87, 112,27 112,44, 114,74, 114,93, 115,08, 118,88, 112;78, 129,22, 129,82, 133,64, 138,99.

161,87, 1:63,58.

Для того, чтобы продемонстрирова . преимущества заявляемого способа, сравнивали свойства новых соединений в соответствии с настоящим изобретением со свойствами некоторых других соединений.

Для такого сравнения было выбрано два характерных. представителя соединений, а именно: соединение, называемое далее Н

244/15, и соединение называемое далее Н

244/14.

N O an g

С . Н 244/15

Сравнение вышеуказанных соединений с соединениями в соответствии с настоящим изобретением производилось путем определения продолжительности монофая- ного потенциала действия.

Оценку испытывавшихся соединений осуществляли следующим методом, Испытания проводили на морских свинках весом 600-1000 r. В течение как минимум недели до-начала испытаний животных содержали в виварии, где у них все время была пища и водопроводная вода, Для анестезии животным вводили внутрибрюшинно пентабарбитал (нембутал "") в количестве

40-50 мг/кг после чего им вводили катетеры в сонную артериюдля регистрации кровяного давления и определения состава газа в крови и в яремную вену для введения лекарственного препарата, Для контроля температуры в прямую кишку вводили термистор и животных помещали на грелку-матрац,.который нагревали таким образом, чтобы температура в прямой кишке находилась в пределах 37,5-38,5 С.

Делали трахеостомию и искусственно проветривали животных комнатным возду13

1836342

55 хом с помощью маленького аппарата искуссвенной вентиляции легких для животных для поддержания состава газа крови в нормальных пределах, Путем торакотомии с левой стороны открывали левый вентикулярный эпикард и помещали в нем электрод специальной конструкции для регистрации монофазного потенциала действия, оставляли там до тех пор, пока не получали приемлемый сигнал.

Если же такой сигнал получить не удавалось, что перемещали электрод в другое положение. Биполярные электроды для электрокардиостимуляции закрепляли с Roмощью за>кимов на левом предсердии. Кроме того, на конечностях закрепляли электроды для снятия ЭКГ.

Электрокардиостимуляцию осуществляли с помощью импульсов длительностью

2 мс, величина которых вдвое превышала диастолитический порог, генерируемых стимулятором постоянного тока специальной конструкции, с постоянной частотой, примерно равной синусному ритму, Стимуляцию проводили в ходе исследований проводили в течение минуты каждые пять минут.

Кровяное давление в ходе опыта записывали с помощью датчика давления на полиграфе. Одновременно регистрировали частоту сердечных сокращений, Сигнал МАР и отведение П ЭКГ записывали на самописце, Все сигналы записывали на кассетном самописце для последующего анализа с помощью специальной компьютерной программы в течение последних 20 с каждой серии электрокардиостимуляции и последних 20 с следующей минуты синусного ритма, В программу испытаний в процессе электрокардиостимуляции и синусного ритма входила запись двух фазовых контрольных изменений в течение 5 мин. После второй контрольной записи через катетер в щейной вене в течение 30 с осуществляли

-вливание 0,2 мл испытуемого соединения.

Через три минуты после вливания начинали электрокардиостимуляцию и снова проводили измерения. Через пять минут после первой дозы вводили следующую дозу испытуемого соединения. В ходе одного опыта вводили до десяти доз, Записанные результаты опытов воспроизводили позже и ленту длиной, соответствующей 10-ти секундному периоду каждой части записанной последовательности, вводили в компьютер для последующего анализа, т.е. осуществлялось вычисление продолжительности MAP при 75% реполя10

50 ризации (МАР D 75) в процессе электрокардиостимуляции.

Значения этих двух контрольных измерений принимались за нуль, и величины, полученные после последовательного введения доз испытуемого соединения выражались в процентах изменения этой величины. Откладывая эти величины в процентах в зависимости от общего количества введенного перед соответствующим измерением испытуемого соединения, можно было получить кривые зависимости MAP D

75 от величины дозы. За величину характеризующую противоаритмическую активность соединений, относящихся к классу iИ, принимали отрицательный логарифм дозы (моль/гкг, при внутренном введении), при которой MAP О 75 увеличивалась на 20% (Dao MAP). Значения Dao MAP рассчитывали путем линейной интерполяции.

Кроме того, проводили 5 контрольных опытов с наполнителем, в качестве которого использовали винную кислоту, разбавленную физиологическим раствором. Дозировка его составляла 0,2 мкмоля/кг.

С соединениями в соответствии с настоящим изобретением было проведено 2-5 опытов. Исследуемые соединения растворяли в эквимолекулярном количестве винной кислоты и разбавляли физиологическим раствором до нужной концентрации.

Два опыта было проведено с соединениями Н 244/14 и 244/15. Эти соединения растворяли в эквимолекулярном количестве винной кислоты и разбавляли физиологическим раствором до нужной концентрации. рН всех растворов устанавливали с помощью 1 М NaOH, равным не менее 4.

Активность соединений, относящиеся к классу Iii, характеризуемая значениями Ого

МАР, приведена в таблице.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением увеличивают продолжи-. тельность MAP íà 20% при средней введенной дозе 10 моля/кг (пример 8), -7,4 тогда как с помощью соединений Н 244/14 и Н 244/15 не удалось добиться увеличения продолжительность МАР после введения всего их количества. Таким образом, следует признать, что эти сравнительные соединения не обладают присущей соединениям класса III противоаритмической активностью.

Исходя из вышесказанного, следует сделать вывод, что сравнительные соединения H 244/14 и Н 244/15 представляютсобой обычные бета-адреноцепторные блокирующие агенты (противоаритмическая активность II класса). Они не оказывают существенного влияния на потенциальную

1836342 продолжительность (противоаритмическая активность III класса). В отличие от этого соединения в соответствии с настоящим изобретением являются высокоактивными агентами И! класса.

Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением оказывают противоаритмическое действие по электрофизиологическому механизму, коренным образом отяичающемуся от механизма бета-адреноцепторных блокирующих препаратов, каковыми являются соединения Н 244/14 и Н 244/15. Увеличивая продолжительность потенциала действия и тем самым повышая резистентность сердца, противоартитмические препараты III класса оказываются весьма эффективными при лечении аритмии, причиной которой является так называемая циркуляция возбуждения.

Эти препараты, таким образом могут оказаться эффективными.при лечении различного вида аритмйи, как предсердной, так и желудочковой, прЪ!.екавщих по механизму циркуляции возбуждения. Соединения же, обладающие бета-адреноцепторной блокирующей активностью (противоаритмичеекие препараты !! класса, перспективы для лечения аритмии, связанной с симпатическим н тонусом и возникающей в результате бета-адреноцепторной активности. Таким образом, препараты III класса погут оказаться эффективными при лечении пациентов, страдающих аритмией, лечение которой невозможно с помощью лекарственных препаратов П класса.

Формула изобретения .Способ получения производных бензонитрила формулы I х-(cH))„-&-cH)-к-(сн ) -1-)ь)

))a (o) где Х вЂ” О, СНОН, СНг или CONH; и 0-2, Y — -(СН2)а. где m - Π— 1, или -СНОН;

R> — прямой или разветвленный С!-Свалкил или прямой или разветвленный С>Cs-гидроксиалкил;

5 Rc — прямой или разветвленный С1 — С4алкил или незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси-, метокси-. этокси- или СОИН 10 группы, фенил; рΠ— 1;

s 2-4, при условии, что если Х вЂ” О, то R< — незамеченный или замещенный одним или не15 сколькими заместителями, выбранными иэ группы, состоящей из фтора. гидрокси-, метокси-, этокси-или CONHz-группы, фенил, отличающийся тем, что соединение формулы I I го х — (ar„)„- y - щ„,- g сИ

25 где Х -, Y и и имеют указанные значения;

2 — бром, хлор, йод, меэилокси-, тозилоксигруппа или группа -Ra-NH, где Ra имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединени30 ем формулы !!!

35 где R<, 2, s и р имеют указанные значения.

2. Способ по и. 1, о тл и ч а ю щи и с я тем, что получают соединения формулы I, где Х вЂ” О, СНОК. СНр или CONH; и -0-1;

40 у — (СН2)т, где m " 0-1 или -СНОН; Rg— метил, атил, пропил или оксиэтил; Rc — атил, пропил или незамещенный или замещенный заместителями, выбранными из груп.

- пы, состоящей из фтора, гидрокси-, метокси45 или этоксигрупп, фенил; р - 0-1: s - 3.