Способ получения производных бензонитрила или их фармацевтически приемлемых солей

 

Использование: в качестве антиаритмического средства. Сущность изобретения: продукт - производные бензонитрила: 4-CN- -C6H4-0-CH2-CH(OH)-CH2-N(RaHCH2)s-S(0)p- Rc, где Ra и Rc - низший алкил, р 0-2, s - 2-5. Реагент 1: 4-(оксиранилметокси)бензонитрил. Реагент 2: соответствующий амин. Условия реакции: в растворителеацетонитриле или изопропаноле при нагревании . 1 табл., 4 пр.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕНЮЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ л1 ( (-.".„. 1

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4895329/04 (86) PCT/SE 88/00691 {20.12.88) . (62) 4614813/04 (22) 22.04.91

3) 22.08.89

6) 23.08.93; Бюл. hh 31 (31) 8705150-4 (32) 23.12.87 (33) SE (71) Антиеболагет Хессле (SE) (72) Кнут Олле Севед Альмгрен, Ьернт Геран

Дуке Дукер и Кристер Герт Страндлунд (SE) (56) К.Бюлер, Д.Пирсон "Органические синтезы: изд. Мир М., 1973 г. ч. 1 стр. 529 530.

Патент Великобритании

N. 1433920, кл. С 2 С 1976.

Изобретение относится к способу пол. учения новых производных бензонитрила формулы (О1

О-СН2-СН(ОН)-СН2 14-(Снг) -S- С где Ra — неразветвленный С -С5-алкил;

Rc — неразветвленный С1-С4-алкил; р-0-2;

s " "2-5. или йх солей, которые обладают антиарит-. мическим действием.

В литературе описано получение алкилированных аминов иэ эпоксисоединений и аминов {1).

Известны близкие аналоги, например 2{2{окси-/(3-этилтио)пропил/амино)пропок«, Ы,, 1836343 АЗ (si)s С 07 С 317/28, 323/26//А 61 К 31/10 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОНИТРИЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ flPNEMflEMblX СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве антиаритмического средства. Сущность изобретения: продукт — производные бензонитрила; 4-CN-Сб Н4 О-СН2-СН(ОН)-СН2-й(йа) (CHp)s-S(O)pR(:, где R и R(: — низший алкил, р = 0-2, s-2-5. Реагент 1: 4-(оксиранилметокси)бензонитрил. Реагент 2: соответствующий амин. Условия реакции: в растворителеацетонитриле или иэопропаноле при нагревании. 1 табл., 4 ïð.

1

I» си)бензонитрил (Н;244/15) и 2-(2-(окси-/(2этилтил)этил/амино)пропокси)-бензонитрил (Е 244/14), обладающие антиаритмическим действием (2). ОО

Целью изобретения является разработка (д способа получения, основанного на известной вышеописанной реакции, новых производных бензонитрила, обладающих противоаритмическим действием и которые бы обладали эффек- + тивным действием типа Класса!И, в отличие от известных аналогов, являющихся обычными бета-адреноблокаторами (антиаритмическал Ге активность Класса П). ()

Соединения формулы! получают взаимодействием эпоксисоединения формуо-сн,+

1836343

4 г с амином формулы! И

<о, НМ-(СН21 -S- С где Ra, Rc, s и р имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Пример 1. 4-(3-(этил/4-(этилтио)бутил/амино)-2-оксипропокси)-бензонитрил.

2 г этил-4-(этилтио)бутил амина и 2,17 г

4-(оксиранил-метокси) бензонитрила перемешивают в 25 мл изопропанола и нагревают с обратным холодильником ночь, Смесь выпаривают и остаточное масло растворяют в 2 м. хлористоводородной кислоте, Этот кислотный водный слой промывают 3 порциями эфира, а затем хлористоводородную соль продукта экстрагируют как спаренные ионы 3 порциями дихлорметана. Органический слой, содержащий ионную пару, подщелачивают 2 м. гидроокисью натрия, и органический слой, теперь содержащий основную форму продукта, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и .очищают колоночной хроматографией.

Выход; 3,7 г указанного в заготовке соединенив.

ЯМР: С в CDC4: 11,67, 14,65, 25,81, 26,31, 27,18, 31,40, 47,57, 53,16, 56,08, 65,69, 70,54, 104,03, 115,20, 118.97, 133,79, 162,01, ч/млн..

Пример 2; 4-(3-(этил/3-(пропилсульфинил)пропил/амино)-2-оксипропокси)-бе нзонитрил-соль, образованная присоединением хлористоводородной кислоты

К раствору 4-(3-(этил/3-(пропилсульфинил)пропил/-амино)-2-оксипропокси)-бен зонитрила (1,06 г) в метиленхлориде (3 мл) добавляют насыщенный раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (3 мл) и далее — диэтиловый эфир (7 мл). Растворитель декантируют от полученного масла, которое промываютдиэтиловым эфиром(3 х10 мл) и высушивают в вакууме.

Выход, 1,1 г в виде масла.

ЯМР: С в двуокиси дейтерия относительно диоксана (67,4 ч/мин) 8,74, 9,17, 13,29, 16,67, 18,23, 18,37, 18.47, 48,01, 49,23;

49,35, 50,97, 51,10, 51,73, 53,32, 53,66, 55,30, 64,77, 64,94, 70,45, 104,01, 116,36, 120,90, 136,36, 162,58 ч/млн.

Пример 3. 4-(3-(атил/3-(пропилсульфинил)пропил/амино)-2-оксипропокси)-бе нзонитрил-соль. полученная присоединением бифенил-2,2-диилкислого фосфата

4-(3-(атил/3-(и роп илсул ьфинил) пропил

/амино)-2-оксипропокси)-бензонитрила (0,35 r) и бифенил-2,2-диилкислого фосфата (0,25 г) растворяют в метиленхлориде (2 мл).

Добавление диизопропилового эфира (10 мл) дает бесцветный осадок. Растворитель декантируют, и твердый осадок промывают диэтиловым эфиром. Выход: 0,54 г (90%) бесцветных кристаллов, т. пл. 147 С, .ЯМР: С в СОС!з, 8,68, 13,25, 16,23, 18,14, 48,38, 48,47, 49,44, 52,50, 54,49, 54,57, 56,14. 64,36, 69,96, 104,63, l15,39, 118,39, 121,64, 124,95, 129,42, 129,71, 133,98, 149,89, 149,96, 161,40 ч/млн.

Пример 4. 4-(3-(атил/3-(пропилсульфонил)пропил/амино)-2-оксипропокси)-бе

10 нзонитрил.

15 . Раствор 4-(оксиранилметокси)-бензонитрил (0,2 г 1,13 ммоль) и этил-(3-пропилсульфинил)-пропиламина (0,2 r, 1,33 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) нагревают с обратным холодильником всю ночь. Растворитель вы20 паривают, и остаток растворяют в хлористоводородной кислоте, промывают эфиром, затем подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют метиленхлоридом, что дает

0,33 г указанного в заголовке соединения.

ЯМР: С в СЭОз: 11,31, 11,41, 13,35, 16,30, 20,46, 20,64, 47,71, 47,76, 49,65, 50,15, 52,38, 52,86, 54,65, 54,65, 54,78, 56,41, 56,45, 66,09, 70,53, 70,61, 104,24, 115,29, 119,04, 133,92, 162,00.

Соединения-аналоги сравнили с соединениями настоящего изобретения. В качестве критерия была выбрана потенциальная

30 длительность монофазного воздействия (МАР).

Оценка тестируемых соединений проводилась согласно следующей методике.

Морские свинки весом от 600 до 100Ч грамм были использованы. До начала эксперимента животные по крайней мере одну

40 неделю жили в виварии. Здесь у них оыл свободный доступ к пище (Ewos К1 пилюли) и водопроводной воде. Анестезию проводили путем внутрибрюшной иньекции пентобарбитала (Nembutal "") 40-50 мг/кг массы, 45 и в одну сонную артерию вводились катетеры для записи давления крови и определения содержания газа в крови; в одну яремную вену- для инфузии лекарственных . средств. Для измерения температуры тела в

50 прямую кишку вводили термометр, и животное помещали в обогреваемую корзинку (Swetron 3654М), держа его там, чтобы ректальная температура находилась в температурном интервале 37,5-38,5 С.

Проводили трахеотомию и искусственную вентиляцию животного комнатным воздухом. используя для этих целей небольшой аппарат искусственного дыхания для животных, стараясь при этом сохранить содержание газов на нормальном для особи уровне.

1836343

10

30

Для уменьшения автономных влияний оба блуждающих нерва были перерезаны в районе шеи, а также эа 15 мин до начала эксперимента внутривенно вводили 0,5 мг/кг массы пропанолола. Левый вентрикулярный эпикард был подвергнут левосторонней торокатомии, и обычный электрод для записи возможного монофаэного действия был установлен и оставлен в таком положении до тех пор, пока принимаемый сигнал записывался, после чего его переносили в другое новое место. В левом предсердии . для стимуляции были установлены биполярные электроды. Были использованы также круговые плоские электроды для записи. электрокардиограмм.

Стимуляцию осуществляли с помощью обычного стимулятора постоянного тока при постоянной частоте примерно нормального синусного ритма в течение 1 мин,— каждые 5 мин на протяжении исследования.

Кровяное давление записывали, используя датчик кровяного давления Statham . на полиграфе Grass, и одновременно контролировали частоту пульса на протяжении всего эксперимента. MAP сигнал и отведение 11 злектрокардиограммы были записаны на Mingograph с чернильным самописцем (Реджепа-EIems, Sweden). Bce сигналы записывались на кассетное устройство (TEACR — 71) для последующего анализа по обычной компьютерной программе в течение последних 20 с каждого акта стимуляции, а также последних 20 с следующей минуты синусного ритма, Процедура тестирования включала. две основных контрольных.записи, следующих через 5 мин, в течение стимуляции и синусного ритма, После второй контрольной записи методом инфузии вводили тестируемое соединение в объеме 2 мл в течение 30 с через катетер яремной вены, Через 3 мин начинали стимуляцию и делали новую запись. Следующая доза тестируемого соединения вводилась через 5 мин после предыдущей. В течение одного эксперимента вводилось до десяти последовательных доз. Записанные результаты экспериментов были разобраны позже и 10-секундный период каждой части записанной ленты . вводился в компьютер для дальнейшего анализа другими словами, проводили определение МАР длительности при 75 реполяризации (МАРД75) в течение периода стимуляции.

Значение двух контрольных записей было взято за точку отсчета (нулевую точку) и результаты, записанные после введения последовательных доз тестируемого соединения, выражали как процентное изменение этого значения. Можно построить кривые зависимости доза — ответ для МАРД75 в координатах (значение в процентах накопленная доза, введенная перед каждой записью), В качестве показателя, используемого для экспериментального выражения антиаритмической эффективности

Класса III тестируемого соединения, был взят отрицательный логарифм дозы (моль/кг массы внутривенно), которая продляла МАРД75 на 20 (Д2о MAP). Эти значения ДгоМАР были рассчитаны методом линейной интраполяции.

В качестве контрольных были проведены опыты с объемом. содержащим 0,2 микромоля винной кислоты, разбавленной изотоническим раствором, на 1 кг массы.

Всего было поставлено 5 контрольных опытов

От двух до пяти опытов проводилось с соединениями данного изобретения, растворенными в эквимолярном количестве винной кислоты и разбавленными до используемой концентрации изотоническим раствором.

Для опыта были проведены с соединениями Н 244/15 и Н 244/14. Эти соединения были растворены в эквимолярном количестве винной кислоты и разбавлены до используемой концентрации изотоническим раствором. Значение рН всех растворов поддерживалось на уровне не ниже 4 путем добавления 1М раствора NaOH.

Активность Класса !!! выраженная как

Д2оМАР приведена в таблице.

Соединения настоящего изобретения пролонгировали длительность MAP ía 20 при значении накопленной дозы. такой низкой, как 10 мол/кг, В противоположность им соединения Н 244/14 и Н244/15 оказались неэффективными в пролонгировании длительности МАР после кумулятивных доз.

Известные соединения ссылки проявляют себя как соединения, не обладающие эффективным антиаритмическим действием

Класса !!!.

Таким образом, заявители приходят к выводу о том, что соединения Н 244/14 и Н

244/15 являются обычными бета-адреноблокаторами (Антиаритмическая активность

Класса ll), не обладающими каким-либо значительным влиянием на возможную длительность действия (Антиаритмическая активность Класса ill), В противоположность им соединения данного изобретения обладают eecbMa эффективным действием типа Класса III без какого-либо значительного действия по

Классу il антиаритмической активности.

1836343

Таким образом, соединения настоящего изобретения могут проявлять свою антиаритмическую активность по электрофизиологическому механизму, в основном отличающегося от механизма действия бе. та-адреноблокаторов, каковыми являются

Н 244/14 и Н 244/15. При пролонгйроаании возможной длительности действия и, как. следствие, резистентности сердечной мышцы, лекарственные средства антиаритмического Класса И! могут оказаться эффективными в отношении аритмий, вызываемых так называемым механизмом повторного возвращения импульса в один и тот же участок миокарда. Можно, таким образом, ожидать, что эти лекарственные средства будут оказывать терапевтическое действие при аритмиях различного рода, как при предсердной аритмии, так и при вентрикулярной аритмии, причиной которых является циркуляция возбуждения, т.е. овторное возвращение импульса в один и от же участок миокарда. Соединения, являющиеся бета-адреноблокаторами (антиаритмические средства Класса И), с другой . стороны, оказывают терапевтическое действие на аритмии, зависящие от симпатического тонуса и связанной с ним активацией бета-адренорецепторов.

Таким образом, лекарственные препараты Класса 1И могут быть эффективны при лечении аритмий; при которых соединения .Класса ll оказываются неэффективными.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензонитрила.общей формулы " (0)р

2 Сн(ОН) ÑÍ2-g-(gl-l ) P

25 С

CN где Ra — неразветвленный С -Cg-алкил;

Rc — неразветвленный С1-C4-алкил; р =0-2;

s =2-5, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы о-сн,Q

О

5 С14 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

10 где Ra, Rc, s и р имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого про15 дукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

2, Способ по и, 1, отличающийся тем, что 4-(3-(атил(3-пропилсульфинил)пропил)амино-2-оксипропокси)-бензонитрил

20 получают взаимодействием 4-(оксираниметокси)-бензонитрила с атил-(3-пропилсульфинил)-пропиламином при нагревании в растворителе, таком как ацетонитрил.

25 З.Способпоп.1,отличающийся тем, что Ид СНз, С2Н5 или СзН7 Rc С2Н5 или СзН7, р = 0-2, s = -3-4.

4. Способ по пп. 1 и 3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что р=1.

30 5. Способ по пп. 1 и 4, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что Ra — С Н5, Rc -43HT, з - 3. б. Способпо пп. 1и5, отл ича ющийс я тем, что R — С2Н5..

35 7, Способ по и, 1, отличающийся тем, что получают соединения 4-(3-этил(3-(пропилтио)пропил)амино)-2-оксипропокси)- бензонитрил; 4-(3-(атил/3-(пропилсульфонил)пропил/амино)-2-оксипропокси)-бен-.

40 зонитрил; 4(3-(атил(4-(этилтио)бутил)вмино)-2-оксип ропокси)бенэонитрил, 4-(3-(3атил/4-(зтилсул ьфи нил)бутил/амино)-2-оксип ропокси)-бензонитрил, хлористоводородную соль 4-(3-(атил/3-(и ропилсульфи45 нил)пропиламино)-2-оксипропокси)бензонитрила. соль присоединения бифенил-2,2диилгидрофосфата и 4{3-(атил-(3-(пропилсульфинил)пропил)амино)-2-оксипропокси)бенэонитрила.