Способ получения аналогов липида а

 

Использование изобретения: в качестве биологически активных веществ, обладающих иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью. Сущность изобретения: продукт - аналог липида А ф-лы 1 СН0 0 о XX Ь , О 1 где RI - НО; F или -ОР(ОХОН)2; R2 - группа -C(0)CRsR7chr8{CH2)loCH3, где Re или R - Н, или F: RB - Н, НО, или тетрадеканоилокси; Ra - незамещенный тетрадеканоил или замещенный тетрэдеканоил ф-лы -C(0)chrgCH(ORio)(CH2)io, где Rg - Н или F; Rio - Н; тетрадеканоил/или 2,2-дифтортетрадекэноил, - НО, или - ОР(0)(ОН)2, RS - НО. или F и, как минимум, одна из групп RI и R4 - группа -ОР(ОХОН)2 при условии, что за исключением случая, когда по меньшей мере один из Ri и RsF, либо по меньшей мере один из R2 и Рз - тетрадеканоил, замещенный (i) по меньшей мере F и (И) по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей и атомов F НО и тетрадеканоилоксигрупп. либо, по меньшей мере, один из Ra и Ra-тетрадеканоил, замещенный, по меньшей мере, одной фторзамещенной тетрадеканоилоксигруппой. Реагент 1: соединение ф-лы II RsCH2CHOchrCH(NHR2)CH(OR3)C где одна из групп Ri и R4 - НО, а другая, в случае Ri - защищенная НО или F, или в случае группа -ОР(ОХОН) или защищенную гидроксильную группу, R2 и Нз независимо друг от друга выбраны из групп, обозначенных R2 и Рз и определенных выше групп, обозначенных R2 и Ra, а которых любая реакционноспособная группа является защищенной, и из групп, защищающих гидроксильную группу или аминогруппу; Rs - защищенная НО или F. Реагент 2: Rio - P(0)X(ORio), где группы Rio одинаковы или различны, а каждая из них группа, защищая фосфорную кислоту, х - галоген. Условия реакции: с получением соединения ф-лы 00 со ON СО VI 00 со IV: Rs CH2CHOchriCH(NHR2)CH(OR3)chr4, где одна из групп или обе группы Ri и R4 - группа ф-лы -OP(0)(ORio)2, где Rto - указано выше, и, если только одна из них представляет собой указанную группу, то другая представляет собой, в случае RL защищенную ОН группу или F, или в случае R /iainn

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 Н 5/06

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ гСН2 0 81 5 2 Ъ (21) 4830600/04 (22) 25,06.90 (46) 23.08.93. Бюл. N. 31 (31) 1-321153; 2-37339 (32) 11.12.89; 20.02.90 (ЗЗ) ЛР (71) Санкио Компани Лимитед (JP) (72) Масао Сиозаки, Нобору Исида, Томова

Кобаяси, Тетсуо Хираока, Масами Араи, Юзуру Акаматсу и Масахиро Нисидэима (Ж (56) Имото и др. Tetrahedron Letters, 26 26, 1545, 1985.

Кисо и др. Carbohydrate Research, 162, 127, 1987, Международная заявка N. 84/04525, кл. С 07 6 7/00, 1984, Патент Великобритании Nò 221503, кл, С 07 F 9/09, 1984.

А Carbohydrate Chem.. v/6/4 625-638, 1987.

Carbohydrate Researh, 162, 127-140, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ЛИПИДА А (57) Использование изобретения: в качестве биологически активных веществ, обладающих иммуностимулиоующей и противоопухолевой активностью. Сущность изобретения: продукт — аналог липида А ф-лы 1 где Rt — HO; F или -OP(O)(OH)z; й2 — группа -C(O)CR5R>CHRs(CHz)toCH3, где йв или йт — Н, или Е: йв — Н, НО, или тетрадеканоилокси; йэ — незамещенный

„, Ы „„1836378 А3 тетрадеканоил или замещенный тетрадеканоил ф-лы -С(0)СНй9СН(Ой10)(СН2)10, где

Rg — Н или F; Rip — Н; тетрадеканоил/или

2,2-дифтортетрадеканоил, R4 — НО, илиОР(О)(ОН)2, йБ — НО, или F и, как минимум, одна из групп R> и R4 — группа -OP(O)(OH)z при условии, что за исключением случая, когда по меньшей мере один из R> и RsF, либо по меньшей мере один из Rz и йэ— тетрадеканоил, замещенный (i) по меньшей мере Р и (П) по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей и атомов F НО и тетрадеканоилоксигрупп, либо, по меньшей мере, один из Rz и йэ — тетрадеканоил, замещенный, по меньшей мере, одной фторзамещенной тетрадеканоилоксигруппой. Реагент 1: соединение ф-лы 11 RsCHzCHOCHRCH(NHRz)CH(ORs)C где одна иэ групп R> и R4 - НО, а другая, в случае R< — защищенная HO или F, или в случае R4 группа -ОР(0)(ОН) или защищенную гидроксильную группу, Rz и йэ независимо друг от друга выбраны из групп, аююЬ обозначенных Rz и йэ и определенных выше групп, обозначенных Rz и йэ, а которых лю- (h) бая реакционноспособная группа является 01 защищенной, и иэ групп, защищающих гид- (Д ! роксильную группу или аминогруппу; Rs — 4 защищенная НО или F, Реагент 2: R1o—

Р(О)Х(Ой1о), где группы R1o одинаковы или различны, а каждая иэ них группа, защищая фосфорную кислоту, х — галоген. Условия реакции: с получением соединения ф-лы

IV; йБ CHzCHOCHR>CH(NHRz)CH(ORs)CHR4, где одна из групп или обе группы Ri и й4— группа ф-лы -OP(0)(OR

Изобретение дает возможность полу чац р щ,новых соединений класса моносахарйдов, которые являются аналогами хорошо известного липида А, и, как было найдено, обладают иммуностимулирующей и противоопухолевой активностями. Изобретение относится также к способу получения этих новых соединений, а также способы и композиции для использования их в лечении, профилактике, диагностике и, поддержания пациентов, страдающих от болезней, связанных с иммунной недостаточностью и расстройствами иммунитета, а также для их использования в ингибировании роста опухолей, Самый внешний слой клеточной стенки грамотрицательной бактерии, получаемой из бактерий рода тонкокишечных, например, такой, как Esherichia coll, содержит токсичный компонент (эндотоксин), который не секретируется из бактерии, Этот токсин обладает различными биологическими активностями, вдобавок к его эндотоксическим активностям: например, он является иммуноадьювантом, активирует макрофаги, индуцирует митогенез, вызывает пирогенез и может вызвать некроз опухоли; он также увеличивает продуцирование антител и индуцирует выработку ФНО (фактора некроза опухоли), что играет важную роль в иммунных системах животных, включая человека. Поэтому он представляет собой значительный интерес как возможный предшественник лекарственных средств, которые могут быть ценны для лечения, профилактики, диагностики заболеваний и расстройств, которые имеют причиной недостаточность иммунных систем человека и других животных, или приводят к этой недостаточности, Ранее было найдено, что этот эндотоксин содержит липополисахарид, и что основная часть эндотоксической активности порождается фрагментом, известным в настоящее время как "липид А", Было также найдено, что моносахариды, известные как

"липид X" и "липид Y", являющиеся предшественниками липида А в биосинтезе, могут быть выделены из мутанта Е. coll и что они обладают активностями, сходными с активностью липида А, но более слабыми.

Затем были синтезированы различные производные липида А, липидэ Х, липида Y

R" 4 и R 5, любой или любыми из групп, обозначенных R>, Вг, Rs, R4 и R5, или необязательно этерифицируют полученный продукт, или получают его соли, и невосстанавливающей сахаридной части липида А, и были изучены их активности.

Однако, поскольку эти производные являются бактериальными эндотоксинами

perse, их использование в качестве лекарств порождает ряд проблем, включая индуцирование летальной токсичности, экзотермической активности, лейкопении и автоиммунных заболеваний. Поэтому существует потребность в соединении данного типа, которое, сохраняя их желаемые действия, не порождало бы проблем, связанных с токсичностью природных соединений.

Было предпринято несколько попыток получить соединения, удовлетворяющие этим требованиям. Например, в Ч/О

84/04526 раскрывается, что липид X обладает иммуностимулирующей активностью, и ряд сахаридных производных раскрывается в патенте Великобритании N. 2211503, причем указывается, что они полезны в качестве модуляторов антимикробной резистентности, для усиления иммунного ответа, для. предотвращения эндотоксического шока и для лечения злокачественных опухолей и воспалений. Из всех известных к настоящему времени соединений наиболее активным является, по-видимому, соединение, известное как GLA — 60.

Нами открыт ряд сахаридных производных, которые являются аналогами липида А, и обладают активностями вышеописанного типа, которые, в худшем случае. сравнимы с активностями GLA — 60, а в некоторых случаях, значительно превышают активности GLA—

60, и поэтому данные соединения, возможно, являются наиболее активными среди известных в настоящее время соединений данного типа. Заявляемые соединения отличаются от соединений, соответствующих предшествующему уровню техники тем, что в них имеется по меньшей мере один атом галогена, предпочтительно фтора, который (или которые) находится (или находятся) на одном или нескольких конкретных, определенным образом выбранных, участках в молекуле.

Целью изобретения является создание ряда новых соединений. обладающих активностью типа активности липида А.

Согласно изобретению, поставленные цели достигаются благодаря созданию новых соединений формулы (i).

1836378

СН2 . О

К5 СЙ CH Ð1

СН СН (11

R cH ц р

3 где В1 обозначает гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, атом фтора или группу формулы

-ОP(0)(0 H)2;

Rz и Вэ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы являются неэамещенными или имеют по меньшей мере один заместитель. выбранный иэ группы, состоящей из заместителей типа (а), определенных ниже:

R4 представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, или группу формулы -OP(OXOH)2. где как минимум одна из групп R1u Йэ представляла собой группу формулы -OP(OXOH)2;

Rs представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, или атом фтора; при условии что, за исключением случаев, когда как минимум одна иэ групп R1 и Rs представляет собой атом фтора, или: как минимум одна из групп Вг и Яэ представляет собой эамещенную алифатическую карбоксильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и имеющую (l) как минимум один галогеновый заместитель и (il) как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей иэ атомов галогена, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 60 до 20, или как минимум одна из групп Йг и Яэ представляет собой замещенную алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и замещенную как минимум одной галогензамещенной алифатической карбоксильной ацилоксигруппой с числом атомов углерода от 6 до 20; указанные защищенные гидроксильные группы выбирают из группы. состоящей из: алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 1 до 20; галогенированных карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до 6; алкоксизамещенных карбоксильных ацилоксигрупп, в которйх алкоксильная часть содержит от 1 до б атомов углерода, а ациль5

10 ная часть содержит от 2 до 6 атомов углерода; карбоциклических ароматических карбокисльных ацилоксигрупп, в которых ароматическая часть содержит от б до 14 атомов углерода в ядре и является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; групп формулы Het — О-, где Het представляет собой гетероциклическую группу, имеющую в ядре от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота. кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа является незамещенной или имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа с) определенных ниже; групп формулы R R R Si — 0-, 20 где R, В и R независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до б и карбоциклических арильных rpynn с числом атомов углерода от 6 до 10, причем

25 указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум. один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа(Ь), определенных ниже: алкоксиалкоксигрупп, в кото-30 рых две алкоксильные части являются одинаковыми или разными, и каждая из них содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралкилоксигрупп, в которых алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 6 замещен", 35 арильными группами в количестве от 1 до

3, причем указанные арильные группы являются неэамещенными или содерж -.т как минимум один заместитель, выбранный из групп, состоящей иэ заместител и

40 типа (Ь), определенных ниже; алкоксикарбонилоксигрупп, в которых алкокильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; эамещенных алкоксикарбонилоксигрупп, в которых алкоксильная часть содержит от

45 1 до 6 атомов углерода, и заместитель выбран из группы, состоящей иэ заместителей типа (d), определенных ниже; алкенилоксикарбонилоксигрупп, в которых алкенильная часть содержит от 2 до 6 атомов

50 углерода; алкенилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до б; карбоксизамещенных алифатических карбоксильных ацилоксигрупп, в которых ацильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и явля55 ется или незамещенной, или имеющей как минимум один гидроксильный заместитель; ацилоксиметоксикарбонилоксигрупп, в которых ацильная группа представляет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до б; (арилселенил) 1836378 зтоксигрупп, в которых арильная часть содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является незамещенной или содержащей как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; алкоксиалкоксиметоксигрупп, в которых каждая алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и замещена как минимум одним атомом галогена; галогенэтоксигрупп, в которых этильная часть содержит в качестве заместителя по крайней мере один атом галогена; и аралкилоксикарбонилоксигрупп, в которых аралкильная часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем указанные арильные группы являются незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных ниже.

Заместители типа (а); атомы галогенов; арильные группы с числом атомов углерода от 6 до 14, незамещенные или. имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных ниже; аралкильные группы, в которых алкильная группа, содержащая от 1 до

6 атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем эти арильные группы являются незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных ниже; гидроксильные группы; алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20; галогензамещен ные алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20, заместители типа (Ь): атомы галогенов; алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; алкоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 6; нитрогруппы; алкокикарбонильные группы, в которых GflKQKGNëüíàÿ часть содержит от 1 до

6 атомов углерода; арильные группы с числом атомов углерода в ядре от 6 до 14 и не содержащие заместителей или содержащие как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определяемых в данной рубрике, за исключением арильных групп; алкилендиоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 4; двухвалентные алифатические углеводородные группы с числом

55 атомов углерода от 1 до 4; группы формулы

-NR Re, где R u R независимо друг от друга

d e выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6; галогеналкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем укаэанные арильные группы или являются незамещенными, или содержат по меньшей мере. один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; группы формулы -СО-NHR R где R u

Re имеют определенные выше значения; и алифатические ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до 20; заместители типа (с): атомы галогенов; алкильные группы с числам атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; алкоксильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; арильные группы с числом атомов углерода в ядре от 6 до 14, которые или являются незамещенными, или содержат по крайней мере один заместитель, выбранный из. группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше, за исключением арильных групп; и атомы кислорода; заместители типа (d) атомы галогена; группы формулы

R R R Si — 0, где R,R и R имеют значения, определенные выше, и алканоилоксигруппы, в которых алканоильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, а также соли этих соединений, и, когда соединение формулы (1) содержит карбоксильную группу, сложные эфиры этих соединений.

Данное изобретение раскрывает также композицию для лечения, профилактики, диагностики и поддержания пациентов, страдающих болезнями и расстройствами, проистекающими из опухолей или недостаточностей иммунной системы, или приводящими к ним, причем указанные композиции включают в себя эффективное количество как минимум одного соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

Далее, изобретение раскрывает также способ лечения, профилактики, диагностики и поддержания животного, страдающего болезнями или расстройствами, проистекающими из недостаточности иммунной сис1836378

20

55 темы или опухоли, или приводящими к ним, причем указанный способ включает в себя применение к указанному животному, которое предпочтительно является млекопитающим и может быть как человеком, так и не человеком, эффективного количества как минимум одного сОединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Если в нижеследующем описании упоминается группа, включающаяся "замещенной", и число заместителей не конкретизировано, то это числа ограничивается только числом положений, в которых могут находиться заместители, и, возможно, стерическими ограничениями. B этом случае мы, как правило, предпочитаем, чтобы число заместителей составляло (в зависимости от числа эамещенных положений) от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, хотя это и не является ограничивающим условием.

B заявляемых соединениях, когда R>, R4 или Rg представляют собой защищенную гидроксильную группу, защищающая группа выбирается из группы, состоящей из: алифатических карбоксильных ацильных rpyhtt с числом атомов углерода от 1 до

20, которые могут иметь как неразветвленную, так и разветвленную цепь, и более предпочтительно — из г рупп с числом атомов углерода от 2 до 20, наиболее предпочтительно — из групп с числом атомов углерода от 6 до 20, например: алкилкарбонильные группы, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, лауроильная, тридеканоильная, тетрадеканоильная, пальмитоильная и стеароильная группы; алкенилкарбонильных групп, таких как акрилоильная, метакрилоильная и 2-метил-2-бутеноильная группы (особенно (Е)2-метил-2-бутеноильный изомер); и алкинил-карбонильных групп, таких как пропиолильная группа; в случае ненасыщенных групп минимальное число атомов углерода равно 3; галогенированных алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6, в которых алифатическая ацильная часть может представлять собой любую из групп с числом атомов углерода от 2 до 6, примеры которых приведены выше, эамещенную как минимум одним атомом галогена (хлора, фтора, брома или иода), предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена; примеры таких групп включают хлорацетильную, дихлорацетильную, трихлорацетильную и трифторацетильную группы, Алкоксизамещенных карбоксильных ацильных групп, в которых алкоксильная часть (или алкокисльные части) имеет (или имеют) от 1 до 6 атомов углерода, а ацильная часть имеет от 2 до 6 атомов углерода; число таких алкоксильных заместителей может быть два или больше, но предпочтительно наличие одного такого заместителя; примеры таких алкоксильных групп включают метоксильную, зтоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, втор-бутоксильную, третбутоксильную, пентилоксильную и гексилоксильную группы, а примеры ацильных групп включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивалоильную и гексаноильную группы; примеры алкоксиэамещенных ацильных групп включают метоксиацетильную, зтоксиацетильную, пропоксиацетильную, 3-метоксипропиональную, 4-метоксибутирильную, 5-метоксивалерильную, 6-метоксигексаноил ьную, 3-зтоксипрогионильную, 4-этоксибутирильную, б-этоксигексаноильную, 5-зтоксивалерильную и 6-гексилокисгексаноильную. группы; карбоциклических ароматических карбоксильных ацильных групп, в которых ароматическая часть содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно от 1 до 4 заместителей, более предпочтительно от 1 до

3 заместителей, выбранных иэ группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких ацильных групп включают: незамещенные группы,. такие как бензоильная, а-нафтоильная и

Р-нафтоильная группы; галогензамещенные группы, такие как 2-бромбенэоильная и 4-хлорбензоильная группы; алкилзамещенные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуольная группы, алкоксизамещенные группы, такие как 4аниэоильная группа, нитрозамещенные группы, такие как 4-нитробензоильная и 2нитробензоильная группы; алкокикарбонилэамещенные группы, такие как

2-(метоксикарбонил)бензоильная группа; и арилзамещенные группы, такие как 4-фенилбенэоильная группа; групп формулы Het, где Het представляет собой гетероциклическую группу с числом атомов в ядре, равным 5 или 6, иэ которых от 1 до 3 атомов являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей иэ атомов азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа явля1836378

10

15 ется незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно только один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (с), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких незамещенных групп включают пиранильную, фурильную, пиридильную, пиперазинильную, пиперидильную, тетрагидропиранильную (например, тетрагидропиран-2- ил ьную), тетрагидротиопиранильную (например, тетрагидротиопиран-2-ильную), тетрагидрофуранильную (например, тетрагидрофуран-2-ильную), и тетрагидротиенильную (например, тетрагидротиен-2- ильную) группы; примеры таких замещенных групп включают

З-бромтетрагидропиран-2-ильную, 4-метокситетрагидро- пиран-4-ильную, и 4-метокситетрагидротиен-4-ильную группы; из вышеперечисленных групп предпочтительными являются тетрагидропиранильная, тетрагидротиопиранильная, тетрагидрофурильная и тетрагидротиенильная группы и их замещенные эквиваленты;

„>>«yo>M»> R RbR Si, д Р, Rb независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6 (например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутилbная, изобутильная, втор-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, гексильная, изогексильная и 2-метилпентильная группы) и карбоциклических арильных групп с числом атомов углерода от 6 до 10 (предпочтительно фенильная группа), причем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже (например, из тех арильных групп, примеры которых приведены выше); примерами замещенных cèëèëьных групп являются триалкилсилипьные группы (такие как, например, триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метилди-трет-бутилсилильная и триизопропилсилильная группы), и тризамещенные силильные группы, содержащие в качестве заместителей 1 или 2 арильные группы и, соответственно, 2 или 1 алкильные группы (такие как, например, дифенилметилсилильная, дифенил-трет-бутилсилильная. дифенилизопропилсилильная и фенилдиизопропилсилильная группы}; алкоксиалкильных групп, в которых каждая из алкоксильных и злкильных частей

55 содержит от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; примеры таких алкильных групп уже приведены выше, а примерами алкоксильных групп являются алкоксильные группы, примеры которых приведены для алкоксизамещенных ацильных групп; например; алкоксиметильные группы. такие как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная, изобутоксиметильная, втор-бутоксиметильная, пентилоксиметильная, изопентилоксиметильная. 2-метил-бутоксиметильная, гексилоксиметильная, изогексилоксиметильная и 2-метилпентилоксиметильная группы; алкоксиэтильные группы, такие как 1- и 2-метоксиэтильная, 1и 2-этоксиэтильная, 1-и 2-пропоксиэтильная, 1- и 2-изопропоксиэтильная, 1- и 2-бутоксиэтильная, 1- и 2-изобутоксиэтильная, 1- и 2-втор-бутоксиэтильная, 1- и 2-пентилоксиэтильная, 1- и 2-изопентилоксиэтильная, 1- и 2-(2-метилбутокси)этильная, 1- и

2-гексилоксиэтильная, 1-и 2-изогексилоксиэтильная и 1- и 2-(2-метил пентилокси)этильная группы; а также алкоксипропильные группы, такие как 1,1-диметил-1-метоксиметильная, метоксипропильная и 1-метил-1метоксиэтильная группы; аралкильных групп, в которых алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, поичем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрированных примерами ниже: когда арильная группа является замещенной, она предпочтительно содержит от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, например, бензильная, фенетильная, 1-фенилэтильная, З-фенилпропильная, а-нафтилметильная, Рнафтилметильна я, дифе нил метил ьна я, трифенилметильная, Q-нафтилдифенилметильная, 9-антрилметильная, 4-метилбензильная, 2.4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная. 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная, 4-цианобензильная, 4-цианофенилдифенилметильная, бис(2-нитрофенил)метильная и пиперонильная группы; алкоксикарбонильных групп, в которых алкоксильная часть содержит от 1 ° до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например: метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикаобонильная. изо1836378

14 пропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, изопентилоксикарбонильная, 2-метилбутоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, изогексилоксикарбонильная и 2-метилпентилоксикарбонильная группы; замещенных алкоксикарбонильных групп, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 да 4 атомов углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из заместителей типа (d), onðåäeëåííûx выше и иллюстрируемых примерами ниже, предпочтительно — атом галогена или силильная группа; в принципе количество заместителей не ограничивается, за исключением ограничений, накладываемых числом положений, в которых могут находиться заместители; однако, как правило, предпочтительным является число заместителей от 1 до 3; алкоксикарбонильная часть может представлять собой любую из незамещенных алкокискарбонильных групп, примеры которых приведены выше, а примеры эамещенных групп включают 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную и 2-триметисилилэтоксикарбонильную группы; алкенилоксикарбонильных групп, в которых алкенильная часть содержит от 2 до

6, предпочтительно от 2 до 4, более и редпочтительно от 2 до 3 атомов углерода; примеры включают винилоксикарбонильную и. аллилоксикарбонильную группы; алкенильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6, особенно от 2 до 4, таких как, например, винильная и аллильная группы; карбоксизамещенных алифатических карбонильных ацильных групп, в которых ацильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода (от 3 до 6, если она является ненасыщенной), и содержит в качестве заместителей только карбоксильную группу, или содержит, вдобавок к этому, как минимум один гидроксильный заместитель; примеры ацильных групп включают ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6, примеры которых приведены ниже; конкретные примеры замещенных групп включают 3карбоксипропил ьную, 3-карбокси-3-гидроксипропионильную и 3-карбоксиакрилоильную группы; ацилоксиметоксикарбонильных групп, в которых ацильная группа представляет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; ацильная часть может представлять собой любую из ацильных групп, примеры которых приведены ниже, с числом атомов углерода от 1 до

6; конкретным примером этих групп является пивалоил-оксиметоксикарбонильная группа; аралкилоксикарбонильных групп, в которых аралкильная часть включает в себя алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6,.замещенную арильными группами в количестве от 1 до 3. причем указанные

10. арильные группы являются незамещенны15

ЗО

55 ми или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, предпочтительно -1 или 2 низшие алкоксильные группы или нитрогруппы; аралкильные части таких групп могут представлять собой группы, примеры которых приведены выше; примерами таких аралкоксикарбонильных групп являются бензилоксикарбонильная, 4-метоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная и 4-нитробензилоксикарбонильная группы; алкоксиалкоксиметильных групп, в ко-. торых каждая из алкоксильных частей содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и которые могут быть одинаковыми или разными, хотя предпочтительно, чтобы общее число атомов углерода в двух алкоксильных частях не превышало 7, более предпочтительно — не превышало 4; примеры таких алкоксильных групп были приведены выше, а примеры алкоксиалкоксиметильных групп включают

2-метоксиэтоксиметильную и 2-этоксиэтоксиметильную группы; метильных групп, содержащих один, два или три, предпочтительно один или два галогеноалкоксильных заместителя, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и замещена как минимум одним атомом галогена (например, атомом хлора, фтора. брома или иода, предпочтительно атомом хлора); ограничения на число галогеновых заместителей отсутствуют, за исключением тех ограничений, которые накладываются числом положений, в которых могут находиться заместители, но, как правило, предпочтительно, чтобы каждая алкоксильная группа содержала от 1 до 3 галогеновых заместителей; примеры таких групп включают 2,2,2-трихлорэтоксиметильную и бис-(2-хлорэтокси)метильную группы; галогеноэтильных групп, в которых этильная часть замещена как минимум одним атомом галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода, предпочти15

1836378

16 тельно атомом хлора или брома); ограничения на число галогеновых заместителей отсутствуют, за исключением ограничений, диктуемых числом положений, в которых могут находиться заместители, но, как правило, предпочтительно наличие от 1 до 3 галогеновых заместителей; примером такой группы является 2,2,2-трихлорэтильная группа, арилселенилэтильных групп, в которых арильная группа представляет собой карбо-. циклическую арильную группу с числом атомов углерода от 6 до 14, причем указанная . арильная группа является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (b), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже(например, те арильные группы, примеры которых приведены выше, и предпочтительно фенильная группа, которые могут содержать заместители, но предпочтительно являются незамещенными); примером предпочтительной группы из этого раздела является

2-(фенилселенил)этильная группа, Когда Rz или Вэ представляют собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацильная группа может являться незамещенной или может содержать как минимум один заместитель, выбранный иэ группы, состоящей иэ заместителей типа (а), определенных выше и иллюстрируемых более подробно примерами ниже; ацильная группа может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и примеры незамещенных групп включают гексаноильную, гептаноильную, октаноильную, нонаноильную, деканоильную, ундеканоильную, 4-метилдеканоильную, 9-метилдеканоильную, 4-этилнонаноильную, 4,8-диметилнонаноильную, додеканоильную (лауроильную), тридеканоильную, тетрадеканоильную (миристоильную), пентадеканоильную, гексадеканоильную (пальмитоильную), гептадеканоильную, 2-метилгексадеканоильную, 15-метилгексадеканоильную, 14,14-диметилпентадеканоильную, октадеканоильную (стеароильную), 16-метилгептадеканоильную, нонадеканоильную, 2-метилоктадеканоильную, и козаноильную группы. Среди этих групп предпочтительными являются алифатические ацильные группы с нераэветвленной или аразветвленной цепью с числом атомов углерода от 10 до 16, более предпочтительно — имеющие в этом интервале четное число атомов углерода, т.е. 10, 12, 14 или 16. Предпочтительными являются насыщенные группы.

10

15 Когда заместительтипа(а) представляет собой атом галогена, он может быть атомом

Когда заместитель типа (а) представляет собой алифатическую карбоксильную аци-. локсигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, или галогенозамещенную алифатическую карбоксильную ацилоксигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацилоксигруппа может представлять собой ацилокси-эквивалент любой из ацильных групп, примеры которых приведены выше для Rz или Вэ. В случае галогеноэамещенных групп галогеновый заместитель может представлять собой атом фтора, хлора, брома или иода, но предпочтительным галогеновым заместителем является атом фтора. фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно — атомом фтора или хлора, более предпочтительно — атомом фтора.

Когда заместитель (а) представляет собой арильную группу, она содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является карбоциклической группой, которая может быть незамещенной или может содержать как минимум один из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, Когда эта группа является замещенной, конкретные ограничения на число заместителей отсутствуют, эа исключением ограничений, которые накладываются числом положений, в которых могут находиться заместители (например, 5 в случае фенильных групп и 7 в случае нафтильных групп); однако, как правило, предпочтительным является число заместителей от 1 до 4, Примерами таких незамещенных групп являются фенильная, а-нафтильная и Р-нафтильная группы. Примеры замещенных групп включают: галогенозамещенные арильные группы, такие как 2-фторфенильная, 3-фторфенильная, 4-фторфенильная, 2-хлорфенильная, 3хлорфенильная, 4-хлорфенильная, 2-бромфенильная, З-бромфенильная, 4бромфенильная, 3,5-дифторфенильная, 2,5дифторфенильная, 2,6-дифторфенильная, 2,4-дифторфенил ьная, 3,5-дибромфенильная, 2,5-дибромфенильная, 2,6-дихлорфенильная, 2,4-дихлорфенильная, 2,3,6-трифторфенил ьная, 2,3,4-трифторфенильная, 3,4,5-трифторфенильная, 2,5,6-трифторфенильная, 2,4,6-трифторфенильная, 2,3,6-трибромфен ил ьн а я, 2,3,4-трибромфенильная, 3,4,5-трибромфенильная, 2,5,6трихлорфенильная, 2,4,6-трихлорфенильная, 1-фтор- а-нафтильная, 2-фтор-а-нафтильная, 3-фтор- а-нафтильная, 1-хлор/3-нафтильная, 2-хлор- а-нафтильная, 3-бром- а-нафтильная, 3,8-дифтор- а-нафтильная. 2,3-дифтор- а-нафтил ьная, 7,8-диф1836378

10 тор- а-нафтильная,5,6-дифтор-а-нафтильная, 3,8-дихлор- a — нафтильная, 2,3-дихлор-а-нафтильная, 4,8-дибром-а-нафтильная, 5,6-дибром-а-нафтильная, 2,3,6-трифтор-а-нафтильная, 2,3,4-трифтор-а-нафтильная, 3,4,5-трифтор- а — нафтильная, 4,5,6-трифтор-а-нафтильная, и 2,4,8-трифтор-а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной галогеноалкильной группой, такие как 2трифторметилфенил ьная, 3-трифторметилфенильная, 4-трифторметилфенильная, 2-трихлорметилфенильная, 3-дихлорметилфенильная, 4-трихлорметилфенильная, 2-три бромметил фе н ил ь н ая, 3-дибромметилфенильная, 4-дибромметил- фенил ьн ая, 3,5-бис(трифторметил)фенильная, 2,5бис(трифторметил)фенильная, 2,6-бис(трифторметил)фенильнэя, 2,4-бис(трифторметил)фенильная, 3,5-бис(трибромметил)фенильная, 2,5-бис(ди- бромметил)фенильная, 2,6-бис(дихлорметил)фенильная, 2,4-бис(дихло рметил)фен ил ь н ая, 2,3, 6трис(трифтор- метил)фенильная, 2,3,4трис(трифторметил)фенильная, 3,4,5-трис (трифторметил)фенильная, 2,5,6-трис(трифторметил) фенильная, 2,4,6-трис(трифторметил)фенильная, 2,3,6-трис(трибромметил)фенильная, 2,3,4-трис(дибромметил)фенильная, 3,4,5-трис(трибромметил)фенил ьнася,2,5,6-трис(дихлорметил)фе нил ьная, 2,4,6-трис(дихлорметил)фенильная, .1-трифторметил-р -нафтильная, 2-трифторметил-а-нафтильная, 3-трифторметил-а-нафтильная, 1-трихлорметил-а-нафтильная, 2-дихлорметил- а-нафтильная, 3трибромметил-a — нафтильная, 3,8-бис(трифторметил)-a" íàôòèëüíàë, 2,3-бис(трифторметил)-а-нафтил ьная, 4,8-бис(трифторметил)-а-нафтильная, 5,6-бис(трифторметил)-а-нафтильнэя, 3,8-бис(трихлорметил)-а-нафтильная, 2,3-бис (дихлорметил}анафтильная, 4,8-бис(дибромметил)- а-нафтильная, 5,6-бис(трибромметил)- а-нафтильная, 2,3,6-трис(трифтор- метил)-а- нафтильная, 2,3,4-трис(трифторметил)а-нафтильная, 3,4,5-трис(трифторметил)а-нафтильная, 4,5,6-трис(три- фторметил) анафтильная, 2,4,8-трис(трифторметил)а-нафтильная группы; арильные группы, зэмещенные как минимум одной алкильной группой, такие как 2-метилфенильная, 3метилфенильная, 4-метилфенильная, 2этилфенильная, 3-пропилфе- нильная, 4-этилфенильная, 2-бутилфенильнэя, 3пентилфенильная, 4-пентилфенильная, 3,5-диметилфенильная, 2.5-диметил- фенильная, 2,6-диметилфенильная, 2,4-диметилфенильная, 3,5-дибутилфенильная, 15

2,5-дипентилфенильная, 2,6-дип ропилметилфенильная,2,4-дипропилфенильная, 2,3,6-триметилфенильная, 2.3,4-триметилфенильная, 3,4,5-триметилфенильная, 2,5,6-триметилфенильная, 2,4,6-триметилфенильная, 2,3,6-трибутилфенильная, 2,3,4-трипентилфенильная, 3,4,5-трибутилфенильная, 2,5,6-трипропилметилфенильная, 2,4,6-трипропилфенильная, 1-метилР-нафтильнэя, 2-метил-а-нафтильная, 3метил- а — нафтил ь н а я, 1- эти л-а-нафт ильная, 2-пропил- а-нафтильная, 3-бутила-нафтильная, 3.8-диметилф-нафтильная, 2,3-диметил-а-нафтильная, 4,8-диметил-анафтильная, 5,6-диметил- a— - нафтильная, 3,8-дизтил- а-нафтильная, 2,3-дипропил- анафтильная, 4,8-дипектил-а-нафтильная, 5,6-дибутил-а -нафтильная, 2,3,6-триметил- анафтильная, 2,3,4-триметил-а-нафтильная, 3,4,5-триметил-a — нафтильная, 4,5,6-триметил- а-нафтильная и 2,4,8-триметил- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной аминогруппой, такио как 2-аминофенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 3,5-диаминофенил, 2,5-диаминофенил, 2,6-диаминофенил, 2,4-диаминофенил, 2,3,6-триаминофенильная, 2,3,4-триаминофенильная, 3,4,5-триаминофенильная, 2,5,6-триаминофенильная, 2,4,6-триаминофенильная, 1-амино Р-нафтильная, 2-амино- a — нафтильная, 3-аминоа — нафтильная, 3,8-диэмино-а- -нафтильная, 2,3-диамино-а-нафтильная, 4,8-диамино-а-н афти л ь нэ я, 5,6-диаминоа-нафтильная, 2,3,6-триамино-а-нафтильная, 2,3,4-триамино-а-нафтильная, 3,4,5триамино-а-нафтильная, 4,5,6-триаминоа-нафтильная, и 2,4,8-триамино- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной нитрогруппой, такие как 2-нитрофенильная, 3-нитрофенильная, 4-.нитрофенильнэя, 3,5-динитрофенильная, 2,5-динитрофенильная, 2,6-динитрофенильная, 2,4-динитрофенильная, 2,3,6-тринитрофенильная, 2,3,4-тринитрофенильная, 3,4,5-тринитрофенильная, 2,5,6-тринитрофенильная, 2,4,6-тринитрофенильная, 1-нитро- j3— - нафтильная, 2-нитро-а-нафтильная, 3-нитро- а-нафтильная, 3,8-динитро- a — нафтильная, 4,8-динитроанафтильная, 5,6-динитро-а-нафтильная, 2,3,6-тринитро-а-нафтильная, 2,3,4-тринитро-а-нафтильная. 3,4,5-тринитро- а-нафтильная, 4,5,6-тринитро- а — нафтильная, и

2,4,8-тринитро-а-.нафтил ь на я группы; арильные группы, замещенные как минимум одной цианогрупиой. такие как 2-цианофенильная, З-цианофенильная, 4-цианофенильная, 3.5-дицианофениль1836378

20 ная, 2,5-дицианофенильная, 2,6-дицианофенильная, 2,4-дицианофенильная, 2,3,6-трицианофенильная, 2,3,4-трицианофенильная, 3,4,5-трицианофенильная, 2,5,6-трицианофенильная, 2,4,6-трицианофенильная, 1-циано-P-нафтильная,2-цианоа-нафтильная, 3-циано- а-нафтильная, 3,8дициано-а-нафтильная,2,3-дициано-а-нафтильн ая, 4,8-дициа но- а-нафтильная, 5,6-дициано- а — нафтильная, 2,3,6-трициано- а-нафтильная; 2,3,4-трициано- а-нафтильная, 3,4,5-трициано- а-нафтильная, 4,5,6-трициано- а-нафтильная, и 2,4,8-трициано- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной алифа- тической ацильной группой, такие как 2-ацетилфенильная, 3-ацетилфенильная, 4-ацетилфенильная, 3,5-диацетилфенильная, 2,5-диацетилфенильная, 2,6-диацетилфенильная, 2,4-диацетилфенильная, 2,3,6-трипропио- нилфенильная, 2,3,4-трипропионилфенильная, 3,4,5-трипропионилфенильная, 2,5,6-трибутирилфенильная, 2,4,6-трибутирилфенильная, 1-ацетил- Р-нафтильная, 2-ацетил- а-нафтильная, 3-ацетил- а-нафтильная, 3;В-диацетил- а-нафтильная, 2,3-ди- пропионила-нафтильная, 4,8-дибутирил- а-нафтильная, 5,6-дибутирил-а-нафтильная, 2,3,6-триацетил- а-нафтильная, 3,4,5-трипропионила-нафтильная, 4,5,6-трибу- тирил-а íàôòèëüная и 2,4,8-трибутирил- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной карбоксильной группой, такие как 2-карбоксифенильная, 3-карбоксифен ил ь н а я, 4-карбоксифенильнэя, 3,5-дикарбоксифенил ьная, 2,5-дикарбоксифенильная, 2,6-дикарбоксифенильная, 2,4дикарбоксифенильная, 2,6-дикарбоксифенильная, и 2,4-дикарбоксифенильная группы; арильные группы, зэмещенные как минимум одной карбамоильной группой, такие как 2-карбамоилфенильная, 3-карбамоилфенильная, 4-карбамоилфенильная, 3,5-дикарбамоилфенильная, 2,5-дикарбамоил- фенильная, 2,6-дикэрбамоилфенильная, и 2,4-дикарбамоилфенильная группы; а также арильные группы, замещенные алкилендиоксигруппой, такие как 3,4-метилендиоксифенильная группа, Когда заместитель (а) представляет собой аралкильную группу, ее алкильная часть содержит от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, еще более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, и содержит в качестве заместителей от 1 до 3, более предпочтительно 1 арильную группу. Когда число арильных групп больше единицы, эти групи5

55 пы могут быть одинаковыми или разными.

Предпочтительными являются арильные группы, перечисленные в предыдущем параграфе, а предпочтительными алкильными группами являются группы, примеры которых также приведены выше, более предпочтительными — метильная, этильная и пропильная группы, наиболее предпочтительными — метильная и этильная группы.

Конкретные примеры таких аралкильных групп включают; незамещенные группы, такие как а-нафтилметильная, Р-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилмет и л ь н а я; а-нафтилдифенилметильная, 9-антрилметильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная (фенетильная), 2-(a íàôтил) атил ь н а я, 2-ф-нафтил)этильная, 1-фенил пропильная, 2-фенилп ропильная, 3фенилпропильная, 1-(а — или Р-нафтил)пропильная, 2-(a или -P-нафтил)пропильная, 3-(a-— или Р-нафтил)пропильная, 1-фенилбутильная, 2-фенилбутильная, 3-фенил-бутильная, 4-фенилбутильнэя, 1-(а-- или

Р-нафтил)бутильная, 2-(a — или Р-нафтил)бутильная, 3-(а — или Р-нафтил)бутильная, 4-(a- или Р-нафтил)бутильная, 1-фенилпентильная, 2-фенилпентильная, 3-фенилпентильная, 4-фенилпентильная, 5-фенилпентильная, 1-(а- или P нафтил)пентильная, 2-(а- или Р-нафтил)пентильная, 3-(а - или j3нафтил)пентильная, 4-(а — или а — нафтил)пентильная, 5-(а- ил и Р-нафтил)-пентильная, 1-фенилгексильная, 2-фенилгек- сильная, 3-фенилгексильная, 4-фенилгексильная, 5фенилгексильная, б-фенилгексильная, 1-(аили Р-нафтил)гексильная, 2 -(а - или

Р-нафтил)гексильная, 3-(а- или )3-нафтил)гексильная. 4-(о; или Р-нафтил)гексильная, 5(а-- илиф-нафтил)гексильная, 6-(а-или

Р-нафтил)гексильная группы; группы, замещенные как минимум одним атомом галогена, такие как 2-фторбензильная, З-фторбензильная, 4-фторбензильная, 2хлорбензильная. З-хлорбензильная, 4-хлорбензильная, 2-бромбензильная, 3-бромбензильная,4-бромбензильная.3,5-дифторбензильная, 2,5-дифторфенетильная, 2,6дифторбензильная, 2,4-дифторфенетильная, 3,5-дибромбензильная, 2,5-дибромфенетил ьная, 2,6-дихлорбензильная, 2,4-дихлорфенетильная, 2,3,6-трифторбензильная, 2,3,4-трифторфенетильная, 3,4,5-трифторбензильная, 2,5,6-трифторфе н е т ил ь н а я, 2,4,6-трифторбензил ьная, 2,3,6-трибромфенетил ьная, 2,3,4-трибромб е н з и л ь н а я, 3, 4, 5-три бромфенетил ьнэя, 2,5,6-трихлорбензильная, 2.4,6-трифхлорфенетильнэя, (1-фтора-нафтил)метильная, 2-(2фтор- -нафтил)-этильная, (3-фтор--Ь. или

1836378

- f -нафтил)метильная, 2-(1-хлор-4-нафтил)этильная, (2-хлор-di нафтил}метильная, 2-(3бром"1- или - -нафтил)-этильная, (3,8-дифторили нафтил)метильная, 2-(2,3-дифторЬнафтил)этильная, (4,8-дифтор* или нафтил)метильная, 2-(5,6-дифтор-Ф- или Р-нафтил)этильная, (3,8-дихлор- 6- или - }Ь-нафтил)метильная, 2-(2,3-дихлор-. -нафтил)этильная, (4,8-дибром-4- или -нафтил)метильная, 2-(5,6-дибром- - или ф-нафтил)этильная, (2,3,6-трифтор-4 нафтил)метильная, 2-(2,3,4-трифтор- - или Р.нафтил)этильная, (3,4,5-трифтор-4 или нафтил)метильная, 2-(4,5,6-трифтор M - или

Г нафтилэтильная, (2,4,8-трифтор& или,Ьнафтил)метильная, бис(2.-фторфенил)метильная, -(3-фторфенил}бензильная, бис(4-фторфенил)метильная, -(4-фторфенил)бензильная, бис(2-хлорфенил)метильная, бис(З-хлорфенил)метильная, бис(4хлорфенил)метильная, 4-(4-хлорфенил)бензильная, «-(2-бромфенил)бензильная,-)-(3бромфенил)бензильная, бис(4-бромфенил)метил ьная, бис{3,5-дифторфенил)-метильная, бис(2,5-дифторфенил)метильная, бис(2,6-дифтор -фенил)метильная, 2,4(дифторфенил)бензильная, бис(3,5-дибромфенил)метильная, l:(2,5-дибромфенил) бензильная, (2,6-дихлорфенил)бензильная, бис(2,4-дихлорфенил)метильная и бис(2,3,6-трифторфенил)метильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной галоидалкильной группой, такие как 2-трифторметилбензильная, 3трифторметилфенетильная, 4-трифторметилбензильная, 2-Tрихлорметилфенетильная, З-дихлорметилбензильная, 4-трихлорметилфенетильная,2-трибромм етилбензильная, 3-дибромметилфенетильная, 4-дибромметилбензильная, 3,5бис(трифторметил)фенетильная, 2,5-бис(трифторметил)бензильная, 2,6-бис(трифторметил)фенетильная, 2,4-бис(трифторм е т и л ) б е н з и л ь н а я

3,5-бис(трибромметил)фенетильная, 2,5бис(дибромметил)бензильная, 2,6-бис(дих л о р м е т и л) ф е н е т и л ь н а я, 2,4-бис-(дихлорметил)бензильная, 2,3,6трис(трифторметил)фенетильная, 2,3,4три с(трифторметил)бен зильна я, 3,4,5-трис(трифторметил)фенетильная, 2,5,6-трис(трифторметил)бензильная, 2,4,6трис(трифторметил)фенетильная, 2,3,6трис(трибромметил)бензильная, 2,3,4-т рис-(ди6 ромм етил)фе н етил ьна я, 3,4,5-трис(трибромметил)бензильная, 2,5,6трис(дихлорметил)фенетильная, 2,4,6трис(дихлорметил)бензильная, 2-(1-три-фторметил+нафтил)этильная, (2/

55 трифторметил- — -нафтил)-метил ьная, 2-(3три фторметил- а — или -нафтил)этильная, (1-трихлорметил- или — )-нафтил)метильная

2-(2-дихлорметил- А -нафтил)-этильная, (3трибромметил- a — или нафтил)метильная, 2-(3,8-бис-(трифторметил)- а--ил и Р-нафтил)этильная, (2,3-бис(трифторметил)-нафтил)метильная, 2-(4,8-бис(трифторметил)-a— или -нафтил)этил ьная, (5,6-бис (трифторметил)- - или .нафтил)метильная, 2-(3,8-бис(трихлорметил)- j; или II-нафтил)зтильная, (2,3-бис(ди хлор метил)- н афтил)метил ьная, 2-(4,8-бис(дибромметил)-J, -илифнафтил)этильная, (5,6-бис(трибромметил)-4- или

p — нафтил) метильная, 2-(2,36трис-(трифторметил) 4- или -нафтил)этильная, (2,3,4три с(три фторметил)-ф(;на фтил)метил ьная, 2(3,4,5-трис(трифторметил)-.1- или Р-нафтил)- этильная, (4,5,6-трис{трифторйетил)4 или нафтил)метильная, (2,4,8-трис(трифторметил)-c(,-нафтил)метильная, бис(4-трифт о р м е т и л ф е н и л ) м е т и л ь í а я, -(4-трифторметилфенил)бензильная, бис-(2трихлорметилфенил)метильная, бис(3-трихлорметилфенил)метил ьная, бис(4трихлорметилфенил)метильная, -(2-трибромметилфенил)бензильная, -(3-трибромметилфенил)бензильная, бис(4-трибромметилфенил)метильная, бис(3,5-бис(трифторметил)фенил)метильная, бис(2,6бис(трифторметил)фен ил)метил ьн а я, бис (2,5- бис(трифторметил)фенил)метильная,(2,4-бис(трифторметил)фенил)бензильная, бис(3,5-бис(трибромметил) фенил)метил ьная, l-(2,5-бис(три 6 ром метил)фенил)бензильная,4-(2,6-бис(трихлорметил) фенил)бензильная, бис(2,4-бис(трихлорметил)фенил)метильная и бис(2,3,6-трис(трифторметил)фенил)метильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной алкильной группой, такие как

2-метилбензильная, З-метилбензильная, 4метилбензильная, 2-метилфенетильная, 4метилфенетильная, 2-этилбензильная, 3-пропилфенетильная, 4-этилбензильная, 2бутилфенильная, 3-пентилбензильная, 4бензилфенетильная, 3,5-диметилбензильная, 2,5-диметилфенетильная, 2,6диметилбензильная, 2,4-диметилфенетильная, 3,5-дибутилбензильная, 2,5-дипентилфенетильная, 2,6-дипропилбензильная, 2,4дипропилфенетильная, 2,3,6-триметилбен. зильная, 2,3,4-триметилфенетильная, 3,4,5-триметилбензил ьная, 2,4,6-триметилбензильная, 2,5,6-триметилфенетильная, 2,3,6-трибутилфенетильная, 2,3,4-трипентилбензильная, 3,4,5-трибутилфенетильная, 2,5,6-трипропилбензильная, 2,4,6-трипропилфенетильнел. (1-метил-ф-нефтеи)метиль1836378

24 ная, 2-(2-метил- р -нафтил)этильная, (3-метил< или р-нафтил)метильная, 2-(1-атил-Р -нафтил)этильная, (2-и ропил84-нафтил)метильная, 2-(3-бутил- - или р-нафтил)этильная, (3,8-диметил- - или -нафтил)метильная, 2(2,3-диметил- (.-нафтил)этил ьная, (4,8-диметил-14 или P"Hàôòèë)ìåòèëüíàÿ, 2-(5,6диметил- - или -нафтил)этильная, {3,8-диэтил-Х - или -нафтил)метильная, (2,3-дипропил-, -нафтил)метильная, 2-(4,8-дипентил-(,или -нафтил)-этильная, (5,6-дибутил - или

-нафтил)метильная, (2,3,6-триметил 6 - или

-нафтил)метильная, 2-(2,3,4-триметил-,/- или

-нафтил)-этильная, (3,4,5-триметил-1-(или

-нафтил)метильная, (4,5,6-триметил;К- или р -нафтил)метильная,(2,4,8-триметил-1-(*или Р-нафтил)метильная, бис(2-метилфенил)метильная; ь-(3-метилфенил)-бензильная, бис(4-метилфенил)метильная, -(4-метилфенил)бензильная, бис(2- этилфенил)метильная, бис(З-этилфенил)метильная, бис-{4- этилфенил)метильная, (2-пропилфенил)метильная, (3-пропилфенил)-бензильная, бис(4-пропилфенил)метильная, бис(3,5-диметилфенил)-метильная, бис(2,5-диметил фенил)метильная, бис(2,6диме- тилфенил)-метильная, =(2,4-диметилфенил)бензильна я бис(3,5-дипропилфенил)-метильная, (,-(2,5дипропилфенил) бензильная, 4-(2,6-диэтилф е н и л ) - б е н з и л ь н а я бис{2,4-диэтилфенил)метил ьная и бис(2,3,6триметилфенил)метильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной аминогруппой, такие как 2-аминофенетильная, З-аминобензильная, 4-аминофенетильная, 3,5-диаминобензильная, 2,5-диасминофенетильная, 2,6-диаминобензильная, 2,4-диаминофенетиЬьная,!

2,3,6-триаминобензильная, 2,3,4-триаминофенетильная, 3,4,5-триаминобензильная, 2,5,6-триаминофенетильная, 2,4,6-триаминобензильная, (1-амино Р-нафтил)метильная, 2-(2-амино- 4 -нафтил)этильная, (3-амино/- или/нафтил)метильная, (3,8-диамино J.- или нафтил)метильная, 2-(2,3-диамино-1-(6 » - или р- íàôòèë)ýòèëüíàÿ, (4,8-диамино- (.- или р-нафтил)метильная, (5,6-диамино-1-Ц- или нафтил)метильная, 2(2,3,6-триамино- (.-нафтил)этильная, (2,3,4триамино-4.-нафтил)метильная, (3,4,5-три

- амина-„ - или ).нафтил)метильная, 2-(4,5,6триамино-< - или р-нафтил)этильная, (2,4,8триамино- А. -нафтил)-метильная,бис (2-аминофенил)метил ьная, ((3-аминофенил)бензильная, бис(4-аминофенил)метильная „ -(4-метилфенил)бензил ьная, бис(3,5-диаминофенил)метильная, бис(2,5диаминофенил)метильная. бис(2,6-диаминофенил)метил ьная, 4-(2,4-диаминофенил)бензильная и бис(2,3,6-триаминофенил)метильная группа; аралкильные группы, замещенные как минимум одной нитрогруппой, такие как 2-нитрофенетильная, 3-нит5 робензильная, 4-нитробенэильная, 4-нитрофенетильная, 3,5-динитробензильная, 2,5-динитрофенетильная, 2,6-динитробензил ьн ая, 2,4-ди н итрофе н етил ьна я, 2,3,6-тринитробензил ьная, 2,3,4-тринитро10 фенетильная, 3,4,5-тринитробензильная, 2,5,6-тринитрофенетильная, 2,4,6-тринитробензильная,(1-нитро-р.íàôòèë)ìåòèëüíàÿ, (2-нитро-р-нафтил)этильная, (3-нитро- - или

-нафтил)метильная, (3,8-динитро-. -или

15 нафтил)метильная, 2-(2,3-динитро- (, -нафтил)атильнал, (4.8-динитро-* - или нафтип}метильная,(6,6-динитро-J. — или анафтил)метильная. 2-(2,3,6-тринитро(- ипи в.нафтил)этильная, (2,3,4-тринитро- -наф20 тил)метильная, (3,4,5-тринитро - илив-нафтил)метильная, 2-(4,5,6-тринитро-А - или

1 нафтил)этильная, (2,4,8-тринитро- -нафтил)метил ьная, бис(2-нитрофенил)метил ьна я, (-(Ç-нитрофенил)бензильная, 25 бис(4-нитрофенил)метильная, -(4-нитрофенил)-бензильная, бис(3,5-динитрофенил)метильная бис -(2,5-динитрофенил)метильная, бис(2,6-динитрофенил)метильная, 4 -(2,4-динитрофенил)-бензильная, и

30 бис(2,3,6-тринитрофенил)метильная груп-. пы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной цианогруппой, такие как 2-цианофенетильная, З-цианобензильная, 4-цианобензильная, 4-цианобензильная, 435 цианофенил-дифенилметильная, 4-цианофенетильная, 3,5-дицианобензильная, 2,5-дицианофенетильная, 2,6-дицианобензильная, 2,4-дицианофенетильная, 2,3,6т р и ц и а н о б е н з и л ь н а я, 40 2,3,4-трицианофенетильная, 3,4,5-трицианобензильная, 2.5,6-трицианофенетильная, 2,4,6-трицианобензильная, (1-циано- 5-нафтил)метильная, (3-циано - или гнафтил)метильная, (3,8-дициано- — Йли ф-наф45 тил)метильная, 2-(2,3-дициано й-нафтил)этильная (4,8-дициано-А - или В-нафтил)метильная, (5,6-дициано- - или

-нафтил)метильная, 2-(2,3,6-трициано- -наф,. тил)этильная, (2,3,4-трициано-, -нафтил)ме50 тильная, (3,4,5-трициано-* — или

-нафтил)метильная, 2-(4,5,6-трицианоили нафтил)этильная, (2,4,8-трициано1 нафтил)метильная, бис(2-цианофенил)метильная, 4.-(3-цианофенил)бенэильная, 55 бис(4-цианофенил)-метильная, 4) -{4-цианофенил)бензильная, бис(3,5-дицианофенил)метильная, бис(2,5-дицианоа также двухвалентные алифатические углеводородные группы с числом атомов углерода от 1 до 4, такие как метиленовая, 1836378

55 диметиленовая, пропиленовая и триметиленова группы; группы формулы -NR R, где R u Re независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до

6, предпочтительно от 1 до 4, такие как амино-группа, метиламиногруппа, этиламино-группа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, втор-бутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа, гекисламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламино- группа, диизопропиламиногруппа, дибутиламиногруппа, диизобутиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, метилпропиламино- группа, метилизопропиламиногруппа, метилбутиламиногруппа, метил из обут ил амин ог руп па, метил-вторбутиламиногруппа, метил-третбутиламиногруппа, этилпропиламиногруппа и этилбутиламиногруппа.

Галогеноалкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, такие как трифторметоксикарбонильная, трихлорметоксикарбонильная, дифторметоксикарбонильная, дихлометоксикарбонильная, дибромметоксикарбонильная, фторметоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильная, 2бромэтоксикарбонильная, 2-хлорэтоксикарбонильная, 2-фторэтоксикарбонильная и 2,2-дибромэтоксикарбонильная группы. аралкоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, замещенную арильными группами в количестве от 1 до 3, причем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат в качестве заместителей как минимум одну группу, содержат в качестве заместителей как минимум одну группу, выбранную из числа заместителей типа (Ь), определенных ниже, такие как группы, примеры которых приведены выше для гидроксил-защищающих групп; группы формулы -СО-NR R, где R u R имеют те же значения, что и выше, такие как карбамоильная, метилкабамоильная, этилкарбамоильная, пропилкарбамо ильная, изопропилкарбамоильная, бутилкарбамоильная, изобутилкарбамоильная, втор-бутилкарбамоильная, трет-бутилкарбамоильная, пентилкарбамоильная, гексилкарбамоильная, диметилкарбамоильíая,диэтилкарбамоильная. диизопропилкарбамоильная, дипропил- карба- моильная, дибутилкарбамоильная, диизобутилкарбамоильная, метилэтилкарбамоильная, метил п ропил кар ба моил ьная, метилизопропилкарбамоильная, метилбутилкарбамоильная, метилизобутилкарбамоильная, метил-вторбутилкарбамоильная, метил-трет-бутилкарбамоильная, этилпропилкарбамоильная и этилбутилкарбамоильная группы; а также алифатические ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до 2Г>, такие как, например, группы, примеры которых приведены выше для гидроксил-защищающих групп, Примерами различных групп и атомов, которые могут быть включены в число заместителей типов (с) и (б), являются группы и атомы, указанные для соответствующих групп и атомов, включенных в число заместителейй ти и а (Ь), Из заявляемых соединений предпочтительными являются те, в которых: (А) одна из групп Rt и R4 представляет собой гидроксильную группу, защищенную . гидроксильную группу s соответствии с вышеприведенным определением, или группу формулы -ОР(О)(ОН)г, а другая представляет собой группу формулы -ОР(О)(ОН)г. одна из групп R2 и Йз представляет со-. бой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанная группа содержит 0 или как минимум один галогеновый заместитель и 0 или

1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, и галогензамещенных алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, а другая из групп Rz u

Яз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанная группа (i) содержит как минимум один галогеновый заместитель и 1 заместитель. выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20 или (ii) содержит как минимум одну галогензамещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20; и

1836378

R5 представляет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу, в соответствии с вышеприведенным определением; (Б) одна из групп Rt u R5 представляет 5 собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением, а другая представляет собой атом фтора;

Вг и Вз независимо друг от друга вы- 10 бирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы являются незамещенными или содержат как минимум 15 один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (а), определенных выше и

R4 представляет собой группу формулы

-О P(0)(OH)2. 20

Более предпочтительными являются; (В) соединения, определенные в (А) и (Б), в которых глюкопирановый фрагмент имеет

D-конфигурацию.

Еще более предпочтительными являют- 25 ся соединения, в которых (Г) одна из групп R и R4 представляет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2, а другая представляет собой гидроксильную группу или группу формулы -OP(O)(OH)2, 30 (Д) одна из групп В и Вз представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 35 заместитель, выбранный из группы, состоящей иэ гидроксильных групп и алифатичеких карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16, а другая иэ групп Rz и Вз представляет собой алифати- 40 ческую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидро- 45 ксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16. (Е) Вг представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов угле- 50 рода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных 55 ацилокси-групп с числом атомов углерода от

10 до 16. (Ж) R5 представляет собой атом водорода или карбоксизамещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу, в которой ацильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и карбоксильный заместитель находится на конце, удаленном от окси-группы алкоксильной части, (3) R1 представляет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением. (И) одна из групп Rz и Вз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 или замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один заместитель, выбранный из группы,, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 12 до 16 и галогенэамещенных алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 12 до 16. при условии. что она содержит в качестве

-заместителей не более одной указанной гидроксильной группы и не более одной укаэанной ацилокси-группы, а другая из групп

R2 и Вз представляет собой замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до

16 и содержащую как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель,. выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 12 до 16, (К) то же. что и в пункте (Б) выше, где R5 представляет собой атом фтора. (Л) тоже, что и в пункте(Б) выше, где:

Ri представляет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением; одна из групп Rz и Вз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 или защищенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 12 до 16, при условии, что она содержит в качестве заместителей не более одной указанной гидроксильной группы и не более одной указанной ацилокси-группой, а другая из групп Rz и Вз представляет собой замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один галогеновый заместитель

1836378

5

30

50

55 и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифэтических карбоксильн ых ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 12 до 16;

Ял представляет собой группу формулы

-ОР(0)(О H)z; и

Rs представляет собой атом фтора или гидроксильную группу, (Л) то же, что и в пункте (Б) выше, где Rl представляет собой гидроксильную группу. (M) одна из трупп В2 и Вз представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и элифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16; а другая из групп К2 и Вз представляет собой элифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16. (Н) R> представляет собой гидроксильную группу; одна из групп Rz и Вз представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум од1ин галогеновый заместитель и 0 или

1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16, а другая из групп Rz и Вз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из это лов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16.

Вл представляет собой группу формулы

-0P(0)(0H)z, и

Rs представляет собой атом фтора или гидроксильную группу. (О) R1 представляет собой гидроксильную группу, атом фтора или группу формулы

О P(0)(0 H)z;

Rz и R3 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20. причем указанные эцильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы состоящей из заместителей типа (а ), опре деленных ниже;

Вл представляет собой гидроксильнук1 группу или группу формулы -ОР(0)(ОН)2. когда как минимум одна из групп Rt u Rn представляет собой группу формулы

О Р(0)(О H)z;

Rs представляет собой гидроксильную группу или атом фтора; при условии, что, за исключением слу чая, когда как минимум одна из групп R1 и

Rs представляет собой атом фтора, как минимум одна из групп Rz и R3 представляет собой замещенную алифэтичаскую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и содержащую (i) как минимум один галогеновый заместитель и (II) как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и элифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, или как минимум одна из групп Rz и Вз представляет собой замещенную алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, и содержащую в качестве заместителей как минимум одну галоген-замещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу с числом атомов углерода от б до 20;. заместители типа (а ), атомы галогенов, гидроксильные группы, алифатические карбоксильные ацилокси-группы с числом атомов углерода от 6 до

20; и галогензамещенные алифатические карбоксильные эцилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20. (П) одна из групп R> и Вл представляет собой гидроксильную группу или группу формулы -OP(0)(OH)z, а другая представляет собой группу формулы -OP(0)(OH)z; одна из групп Rz @ Rz представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до

20, причем указанная группа содержит 0 или как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-rpynn с числом атомов углерода от 6 до 20, и галогензамещенных алифатических кэрбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, а другая из групп Rz u

Рз представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от б до 20, причем указанная группа (!) содержит как минимум один гэлогеновый заместитель и 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбок31

1836378

32 сильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, или (II) содержат как минимум одну галогензамещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов углерода, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20;

Rs представлет собой гидроксильную группу; (Р) одна из групп R> и Яв представляет собой гидроксильную группу, а другая— атом фтора;

Rz и Вз независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (а ), определенных выше в разделе (П);

R4 представляет собой группу формулы

-О Р(0)(0 Н)г.

Некоторые из заявляемых соединений могут содержать карбоксильную группу, и вследствие этого могут образовывать сложные эфиры, которые также составляют часть данного изобретения. В отношении природы таких сложных эфиров ограничения отсутствуют, при условии, что, когда целевое соединение должно использоваться для терапевтических целей, оно является фармацевтически приемлемым, что, как хорошо известно вданной области техники,,означает, что зто соединение не обладает пониженной активностью (или неприемлемо пониженной активностью) или повышенной токсичностью (или недопустимо повышенной токсичностью) по сравнению с соответствующими соединением формулы (1), т.е, свободной кислотой. Когда соединение должно использоваться для нетерапевтических целей, например, в качестве интермедиата при синтезе других соединений, это ограничение снимается, и природа сложноэфирной группы может быть выбрана, .исходя просто из критериев способа, Примерами подходящих сложноэфирных групп, которые могут замещать атом водорода карбоксильной группы, являются; алкильные группы C> — Czo более предпочтительно алкильные группы С вЂ” Co, такие как приведенные в качестве примеров для заместителей типа (Ь) и т,д„и высшие алкильные группы, хорошо известные в данной области техники, такие как гептильная, 1-метилгексильная, 2-метилгексильная, 55

55 метилгексильная, З-зтилцентильная, октильная, 2-метилгептильная, 5-метилгептильная, 2-этилгексильная, 2-этил-3-метилпентильная, З-этил-2-метилпентильная, нонильная, 2-метилоктильная, 7-метилоктильная, 4этилгептильная, З-атил-2-метилгексильная, 2-атил-1-метилгексильная, децильная, 2-метилнонильная, 8-метилнонильная, 5-этилоктильная, З-атил-2-метилгептильная, 3,3-диэтилгексильная, ундецильная, 2-метилдецильная, 9-метилдецильная, 4-этилнонильная, 3,5-диметилнонильная, З-пропилоктильная, 4-атил-4-метилоктильная, додецильная; 1-метилундецильная, 10метилундецильная, 3-атил-децильная, 5-пропилнонильная, 3,5-диэтилоктильная, . тридецильная, 11-метилдодецильная, 7-этилундецильная, 4-пропилдецильная, 5-этил3-метилдецильная, З-пентилоктильная, тетрадецил ьная, 12-метилтридецильная, 8-этилдодецильная, 6-пропилундецильная, 4-бутилдецильная, 2-пентилнонильная,,пентадецильная, 13-метилтетрадецильная, 10-этилтридецильная, 7-пропилдодецильная, 5-атил-3-метилдодецильная, 4-пентилдецильная, гексадецильная, 14-метилпентадецильная, 6-этилтетрадецильная, 4-пропилтридецильная, 2-бутилдодецильная, гептадецильная, 15-метилгексадецильная, 7-этилпентадецильная, 3-и роп ил тет раде цил ьна я, 5-пентилдодецильная, октадецильная, 16-метилгептадецильная, 5-пропилпентадецильная, нонадецильная, 17-метилоктадецильная, 4этил-гептадецильная, икозильная, 18-метилнонадецильная и 3-этилоктадецильная группы, но более предпочтительно — метильная, этильная и трет-бутильная группы;

C3 — C7 циклоалкильные группы, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группы; аралкильные группы, в которых ароматическая группа содержит от 6 до 14 атомов углерода, которая может быть замещенной или незамещенной, и если она является замещенной, может содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа(Ь). определенных и проиллюстрированных примерами выше; примеры таких аралкильных групп включают бензильную, фенетильную, 1-фенилзтильную, З-фенилпропильную, 2фенилпропильную, 1-нафтилметильную, 2нафтилметильную, 2-(1-нафтил)этильную, 2-(2-нафтил)зтильную, бензгидрильную (т.е. дифенилметил ьную), трифенилметильную. бис(о-нитрофенил)метильную, 9-антрилметильную, 2,4,6-триметилбензильную. 4бромбензильную, 2-нитробензильную.

1836378

4-нитробензильную, 4-метокибензильную и пиперонильную группы; алкенильные группы с числом атомов углерода от 2 до 6, которые могут быть замещенными или незамещенными, и если они являются замещенными, то содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов; примеры незамещенных групп приведены выше для заместителей типа (Ь), а предпочтительные группы включают алкильную, 2-хлораллильную и 2-метилаллильную группы; галогенированные алкильные группы

С вЂ” Се. предпочтительно С вЂ” Са, в которых алкильная часть представляет собой группы, определенные и проиллюстрированные примерами для алкильных групп. которые могут являться заместителями типа (b) и т.д,.а атом галогена представляет собой хлор, фтор, бром или иод, такие как 2,2,2трихлорзтильная, 2-галогеноэтильная (наи ример, 2-хлорэтил ьна я, 2-6 ромэтил ьная или 2-иодэтильная), 2,2-дибромзтильная и

2,2,2-трибромэтильная группы; замещенные силилалкильные группы, в которых алкильная часть такова, как это определено и проиллюстрировано примерами для алкильных групп, которые могут являться заместителями типа (b) и т,д., а силильная группа содержит до 3 заместителей, выбранных из групп, состоящей иэ алкильных групп C> — Св и фенильных групп, которые являются незамещенными или содержат по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных и проиллюстрированных примерами выше, например, 2-триметилсилильная группа; фенильные группы, в которых фенильная группа является незамещенной или содержит в качестве заместителей предпочтительно как минимум одну C> — С4 алкильную группу или ациламиногруппу, например, фенилоновая, толильная и бензамидофенильная группы; фенацильные группы, которые могут быть незамещенными или содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа(Ь), определенных и проиллюстрированных примерами выше, например, сама фенацильная группа или пара-бромфенацильная группа; циклические и ациклические терпенильные группы, например, геранильная, нерильная, линалильная, фитильная, ментильная (особенно мета- и пара-ментильная), карильная, пинанильная, борнильная норкарильная, норпинанильная, горборнильная, ментенильная, камфенильная и норборнениальная группы; терпенилкарбонилоксиалкильные и терпенилоксикарбонилоксиалкильные

5 группы, в которых терпенильная группа представляет собой одну из групп, примеры которых приведены выше, и предпочтительно — циклическую терпенильную группу, например, 1-(ментилоксикарбонило10 кси)этильная, 1-(ментилкарбонилокси)этильная, ментилоксикарбонилоксиметильная, ментилкарбонилоксиметильная, 1-(3-цианилоксикарбонилокси)этильная, .1(З-цинанилкарбонилокси)этильная, 3-цина15 нилоксикарбонилоксиметильная и- 3-цинанилкарбонилоксиметильная группы: алкоксиметильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, 20 и сама может содержать в качестве заместителя одну незамещенную алкоксильную группу, такие как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутокисметил ьная и

25 метоксизто:;симетильная группы; алифатические ацилоксиметильные группы, в которых ацильная группа предпочтитель —;о представляет собой алканоильную группу, и более предпочтительно—

30 алканоипьную группу Ср — Се, такие как ацетокс,;метильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, изобутирилокс;:.метильная и пивалоилоксиметильная группы;

35 вь.сшив алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа предпочтительно представляет собой алканоильную группу, и более предпочти40 тельно — алканоильную группу С вЂ” Св, а алкильная часть содержит от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода. такие как 1-пивалоилоксиэтильная. 1-ацетоксизтильная, 1-иэобутирилоксиэтильная, 45 1-пивалоилоксипропильная, 2-метил-1-пивалоилксипропильная, 2-пивалоилоксипропильная, 1-изобутирилоксиэтильная, 1-изобутирилоксипропильная, 1-ацетоксипропильная, 1-ацетокси-2-метилпропильная, 50 1-пропионилоксиэтильная, 1-п ропионилоксипропильная, 2-ацетоксипропильная и 1бугирилоксиэтильная группа; циклоалкилзамещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых

55 а циль на я группа предпочтительно представляет собой алканоильную группу. и более предпочтительно — алканоильную группу C2 — Ce. циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 7 атомов углерода, а алкильная часть представляет собой алкиль35

1836378

5

20

30

55 ную rpynny C1-Cs, предпочтительно алкильную rpynny CI-C4, такие как (циклогексилацетокси)метильная, 1-(циклогексилацетокси)этильная, 1-(циклогексилацетокси)пропильная, 2-метил-1-(циклогексил а ц е т о к и с ) и р о и и л ь н а я, (циклопентилацетокси)метильная, 1-(циклопентилацетокси)-этильная, 1-(циклопентилацетокси)п ропильная и 2-метил-1-(циклопентилацетокси)пропильная.группы; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, особенно 1-(алкоксикарбонилокси)этильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как 1-метоксикарбонилоксиэтильная, 1-этоксикарбонилоксиэтильная, 1-пропоксикарбонилоксиэтильная, 1-изопропоксикарбонилоксиэтильная, 1бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-изобутоксикарбонилоксиэтильная, 1-втор-бутилоксикарбонилоксиэтильная, 1трет-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-(1этилпропоксикарбонилоксиэтильная и

1-(1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)атил ьная группы, а также другие алкоксикарбонилалкильные группы. в которых и алкоксильная, и алкильная группы содержат от

1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как 2-метил-1-(изопропоксикарбонилокси)пропильная, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, трет-бутоксикабонилоксиметильная, метоксикарбонилоксиметильная и этоксикарбонилоксиметильная группы; циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная ,группа содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, является моноили полициклической и, возможно, содержит в качестве заместителей как минимум одну (и предпочтительно только одну) алкильную группу Ci — Са (например, выбранную из тех групп, примеры которых приведены выше), а алкильная группа содержит от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (например, выбрана из тех алкильных групп, примеры которых приведены выше), и наиболее предпочтительно представляет собой метильную, этильную или пропильную группы, например, 1-метилциклогекислкарбонилоксиметильная. 1метилциклогексилоксикарбонилоксиметильная, циклопентилоксикарбонилоксиметильная, циклопентилкарбонилоксиметильная, 1-циклогексилоксикарбонилоксизтильная, 1-циклогексилкарбонилоксиэтильная, 1циклопентилоксикарбонилоксиэтильная, 1циклопентилкарбонилоксиэтильная, 1-циклогептилоксикарбонилоксиэтильная, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметиль ная, 1-метилциклопентилоксикарбонилоксиметильная, 2-метил-1-(1-метил-циклогексилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропильная, 2-(1метилциклогексилкарбонилокси)пропильная, 1-(циклогексилкарбо- нилокси)пропильная, 2-(циклогексилкарбонилокси)пропильная, 2-метил-1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, 1-(1метилциклопентилкарбонилоки)пропильн ая, 2-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, 1(циклопентилкарбонилокси)пропильная, 2-(циклопентилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этильная, адамантилоксикарбонилоксиметильная, адамантилкарбонилоксиметильная, 1-адамантилоксикарбонилоксиэтильная и 1-адамантилкарбонилоксизтильная группы; циклоалкилалкокискарбонилоксиалки льные группы, в которых алкоксильная группа содержит один циклоалкильный заместитель, и этот циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, и является моно- или полициклическим, например, циклопропилметоксикарбонилоксиметильная, циклобутилметоксикарбонилоксиметильная, циклопентилметоксикарбонилоксиметильная. циклогекилметокискарбонилоксиметильная, 1-(циклопропилметокси-карбонилокси)этильная, 1-(циклобутилметоксикарбонилокси)этильная, 1-(циклопентилметоксикарбонилокси)зтильная и 1-(циклогекислметоксикарбонилокси)этильная группы; (5-алкил- или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкильные группы, в которых каждая алкильная группа (которые могут быть одинаковыми или разными) содержит от

1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а фенильная группа может быть незамещенной или содежать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол е н-4-ил) метил ьна я, (5-фен ил-2-оксо-1.3д и о к с о л е н - 4- и л ) м е т и л ь н а я, (5-изоп ропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)ме тильная, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная и 1-(5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)этильная группы: и другие группы, особенно такие группы, которые легко отщепляются in vivo такие как

1836378

38 фталидильная, инданильная и 2-оксо4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензодиоксолен-4-и льная группы.

Среди вышеперечисленных rpynn особенно предпочтительными являются те 5 группы, которые могут легко отщепляться IA

viva и наиболее предпочтительными — алифатическими ацилоксиметильные группы. высшие алифатические ацилоксиалкильные группы, циклоалкилалифатические 10 ацилоксиалкильные группы, алкоксикарбонилоксиалкильные группы, циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы и циклоалкилалкоксикарбонилоксиалкильные группы, 15

Соединения формулы (I) могут также образовывать соли с катионами, примеры которых включают; атомы металлов, особенно атомы щелочных металлов, такие как атомы натрия 20 и калия, атомы щелочноземельных металлов, например, атом кальция, и другие атомы, такие как атомы железа, магния, алюминия и кобальта; аммонийная группа; 25 катионы, полученные из триалкиламина, например, триэтиламина или триметиламина, или из другого органического о снования, такого как прокаин, дибензиламин, фенетиламин, 2-фенилэтилбензила-. 30 мин,,этаноламин. диэтаноламин, полигидроксиалкиламин или метилглюкозамин; и основные аминокислоты, такие как лизин, аргинин орнитин или гитидин. 35

Среди вышеперечисленных предпочтительными являются соли щелочного метаьлла или минеральной кислоты, Заявляемые соединения содержат как минимум один асимметрический атом угле- 40 рода в своих молекулах. и могут содержать несколько таких атомов, и, вследствие этого, могут образовывать оптические изомеры, обладающие (И-конфигурацией или

Я-конфигурацией. Хотя все эти изомеры 45 изображаются здесь одной молекулярной формулой, данное изобретение включает в себя индивидуальные изомеры, так и их смеси, включая рацематы, При использовании методов стереоспецифического синтеза 50 можно непосредственно получить индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получают смесь иэомеров, то индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью известных методик разделения. 55

Примеры конкретных заявляемых соединений даны в следующих формулах (1 — 1)— (1 — 3), в которых заместители определены в табл. 1 — 3.

СН2 ГO OH

HO CH CH ОР- 0 (t-1) !

CH СН ОН б б

НО СН (!Нй !

ОЯ, г

НО CH СН- OH

I I

H0 CH CH!

О-РО СН ННВ! 2

HQ QP (1-2 сн, о.г .. б .

Рg CH СН Я1

HO CH Р- ! б Г

О-РО СН йНР! !

2 но оа,. ((-М

Табл. 1 относится к формуле (1 — 1), табл, 2 относится к формуле (1 — 2), табл. 3 — к формуле (1 — 3).

Иэ соединений, приведенных выше, предпочтительными являются следующие соединения: ¹¹ 1 — 8, 1-16, 1-21, 1 — 22, 152, 1-54, 1-59, 1-65, 1-72, 1-74, 1-105, 1106, 1 †1, 1, 110, 1 †1, 1 †1. 1 †1, 1 — 116, 1 — 120, 1 — 121, 1- 122, 1 — 125, 1 — 126, 2 — 3, 2 — 4, 2 — 9, 2 — 14, 2 — 15, 2 — 19, 2 — 36, 2 — 38, 2 — 59, 2 — 66: 2, 72, 2 — 78, 2 — 84, 2-87, 2-91, 2-93, 2 — 97, 2 — 98, 2-99, 2 — 101, 2-102, 2 — 103, 2-104, 2 — 106, 2-107, 2 — 108, 2 — 111, 2 — 112, 2 — 113. 2 — 116, 2-117, 3 — 2, 3 — 4, 3 — 6, 3 — 8, 310,3 — 12, 3 — 14, 3 — 16, 3 — 30, 3 — 32, 3 — 36. 3 — 42, 3, 44, 3 — 46, 3 — 52, 3 — 54, 3-56, 3 — 62, 3-64, 3-66, 3-72, 3-74. 3-76, 3-85, 3-89. 3-92.

3-97, 3 — 103, 3 — 114,,3 — 122, 3 — 123, 3 — 124, 3125, Э вЂ” 133, 3 — 143, 3 — 144. 3-156, 3 — 157, 3158, 3 — 163, 3 — 167 и 3-176. Более предпочтительны соединения ¹¹ 1-21, 1—

54, 1-74, 1-105, 1-110, 1-115, 1-120, 1-125, 1 — 126, 2-14, 2 — 38, 2 — 59, 2-66, 2-72, 2 — 78, 2-84, 2 — 96. 2 — 101. 2 — 106. 2-111, 2 — 116, 2117, 3 — 2. 3-4, 3-6. 3 — 42, 3 — 52, 3 — 56, Э-72, 3 — 74, 3 — 76, 3-114, Э вЂ” 123, Э вЂ” 156 и 3-158.

1836378

Наиболее предпочтительными соединениями являются ¹¹: !

2 — 38. 2-деокси-2-{2-фтор-3-гидроксиН тетрадеканоиламино)-3-0-(3(тетрадеканоилокси)тетрадеканоил)глюкопираноэил-4фосфат;

2 — 66. 2-деокси-2-{3-гидрокситетрадекаgl ноиламино)-3-0-f3-(2,2-дифтортетрадекано илокси)тетрадеканоил)глюкопиранозил-4фосфат, особенно его иэомер-2-деокси-2({Зй)-3-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0((3R)-3-(2,2-дифтортетрадеканоилокси) тетрадеканоил)-О-глюкопиранозил-4-фосфат, 2-84. 2-деокси-2-(3-гидроксистетрадеУ с каноилами но)-3-0-f2,2-дифтор-Ç-(тетрадека ноилокси)тетрадеканоил)глюкопиранозил4-фосфат;

2 — 96. 2-деокси-2-(2,2-дифтор-Ç-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(3-тетрадека ноилокситетрадеканоил)-гл юкопираноэил4-фосфат, особенно его изомеры: 2-деоксиI I

2((Я)-2,2-дифтор-Ç-гидро кситетрадека ноила мино)-3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситтетра деканоил)-б-глюкопираноэил-4-фосфат и

2-деоки-2-((S)-2,2-дифтор-Ç-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-((R)-3-тетрадеканоилкситетрадеканоил)-D-глюкопиранозил-4фосфат;

2-101, 2-декокси-2-(2,2-дифтор-З-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(3-додеканоилокситетрадеканоил)глюкопиранозил-4фосфат;

2-106. 2-деокси-2-(2,2-дифтор-З-гидрою tt кситетрадеканоиламино)3-0-(2,2-дифтор-3-тетраканоилокситетрадеканоил)глюкопиранозил-4-фосфат;

I t I

2-111. 2-деокси 2-(2,2-дифтор-Ç-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(2,2-дифто-Здодеканоилокситетрадеканоил)глюкопира нозил-4-фосфат;

3 — 2. 2,6-дидеокси-б-фтор-2-(З-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(3-тетрадеканои локситетрадеканоил)глюкопиранозил-4-фо» сфат, особенно его изомер-2,6-дидеокси-6I фтор-2-f{R+3-гидрокситетрадеканоиламино

)-3-0-((й)-3-тетрадеканоилокситетрадекано ил)-D-глюкоои ранозил-4-фосфат;

3-72, 2,6-дидеокси-6-фтор-2-(3-гидрокситетрадеканоилами)-3-0-(2,2-дифтор-3 -

- -тетрадеканоилокситетрадеканоил)глюко пираноэил-4-фосфат; и

3-125. 2,6-,дидеокси-6-фтор-2-(2,2,дифI м тор-3-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0- (3тетрадеканоилокситетрадеканоил глюкопиранозил-4-фосфат.

В случае всех вышеперечисленных соединений, включая предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные соединения, предпочтительным,,СНг,.о

Кд С! СН-R1 !

СН CH (У)

Р„ Й мну, ©" ъ и it (где: одна из групп Rl и R4 или обе эти группы представляет собой группу формулы

55 -OP(=ODOR>o)2, где й1о имеет определенное выше значение, и, когда только одна из этих групп представляет собой указанную груп; пу, другая представляет собой, в случае R1 защищенную гидроксильную группу или атом фтора, а в случае В4 — защищенную

45 является изомер, имеющий Q-конфигурацию, Заявляемые соединения можно получить разнообразными способами, хорошо иэвест5 ными специалистам в данной области техники, которые используются для получения соединений данного типа, и любой такой способ может быть использован и составляет часть данного изобретения. В общих

10 чертах, эти соединения можно получить: (а) реакцией соединения формулы (!!): ф 2 б

CH О S

CH Cl-!

Г б

ИКР, ! ®3

20 в котором:

I одна из групп R и R4 представляет собой гидроксильную группу,,а другая представляет собой, в случае R> защищенную гидроксильную группу или атом фтора, или, 25 в случае В4 группу формулы -ОР(=ф(ОНф или защищенную гидроксильную Вз и йз независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из групп, обозначенных Rz u йз групп, обозначенных Rz и йз,в которых

30 любая реакционноспособная rpynna защи-щена, атакже групп,,защищающих гидроксильную группу и аминогруппу; йв представляет собой защищенную гидроксильную группу или атом фтора);

35 с соединением формулы (ill)

Il !

Рo-p->

ll файв (где каждая из групп й1о независимо выбира40 ется из группы, состоящей из групп, защищающих фосфорную кислоту, а Х представляет собой атом галогена), с получением соединения формулы (!1/) 1836378

1 t I гидроксильную группу; Rz, йз и Rs имеют определенные выше значения); и затем, если желательно, удалить защищающие группы, и, возможно, заменить одну или несколько из грчпп, обозначенных люtl I II I бым из символов Rt, Rz, Кз, й4 u Rg на любую из групп, обозначенных В1, R2, Вз. R4 и Йв в определениях к формуле (/) выше;

Щв)р А1».{VI ) (V) (VIII ) (VII ) . СН2 О

/ i/ о сн сн-oR>

R8-С СН CH

/ 3 / 3 /

R9 О CH НН2, 1

OH (IX) КеасМaa Scheme A:

СН2 О

/ 3 / 3

HO CH CH OH

СН СН

/3/3

НО СН НН2 ° НСЮ

OH

СН2 О

/ / . но сн сн-oR7

Сн СН

/3/3

НО СН 0НК6 .

ОН и возможно, получить сложный эфир или соль полученного продукта.

Более детально, заявляемые соединения можно получить реакциями, приведенными в нижеследующих реакционных схемах А-Е, в зависимости от того, какое конкретно соединение хотят получить.

СН2 О

/ 4 / 3

НО СН СН"OH

СН СН etc Лг»

/ /i

HO СН NHR6

I он

СН2 О

/ / о сн сн" oR>

1 l 1

R8 с сн сн / 3-/ /

R9 О ..СН МНВ6

l .Он

1836378

44 (XX ) (х) Снг 0

/ 3 / 1 о сн сн-он! 1

R8-С СН CH

/1/i/i к9 о сн ынага

OR3a (xzr ) снг о о

/X/ !!

О CH СН ОР(ОК10)

1 1 нн-с сн сн 2 %2 нн/3/3/N

9.9 О СН NHR>< !

0 За (хШ) (xzv) снг О

/ 3 /

О СН СН-OR ! I

R8-С СН СН

/ 3 / 3 / 3

R9 .О СН NHR2à

I он снг 0

/ 3 /

О СН СН-OR>

I I I

R8-с сн сн

/ 3 / i /

R9 Î CH NHR !

- OR>® . снг о о

/ / 11

НО CH СН-ОР(ОН)г

I 1 ся сн

/ 3 / i

HQ СН NHR2

° I

PR3

1836378 (VXI I ) (zv) () Reaction Scheme В:

t сн2 о

/ 3 / 3 о сн сн"оа7 ! f:I . R8-С CH CH

/ \ / 1! а9 о ск янИ

I он сн2 о

/ 3 /

О СН СН-OR>

И-с сн сн

/3/3/

R9 0 СН NHR

1 щЗа сн2 о

/ 3 / 3

O СН CH""OR

1 -I

И-C CH CH

rh/ /3

mHq

l орЗа сн о

/ 3 / 3

О СН СН OR>

1 1 1

R8«C CH СН

/ 13 / 3

R9 О СН HHR

1 щЗ а

1836378

47 (XVII ) (zx ) (zvzzx) (zxz) (хх) Reaction Scheme С:

СН2 о

/ /

О СН СН"OR>

R8-С СН CH

/ 3 / 3 / а9 О СН ВНК2а

1 о1 3а

СН2 О

/ 3 / 3

R11O CH СН OR7

I сн сн

НО СН mR2a

OR>a

СН2 О

/ 3 / i

HO CH СН"OR>

St

СН CH

/ 3 / 3 но сн янк2

1 (щЗ а

СН2 О

/ i / к11о сн сн-ок7

1 1 о сн сн

II/3/ (R120)2PO СН NHR2a

I щЗа

СН2 О

/ i / K но . сн сн"он

1 1 о сн сн

II / / (Ho) 21о

OR3

1836378 (xxI ) (xxII ) (xIХ) (xxzII) (xxIv) (Х2Х) ен С5

Reaction Scheme Р:

СН2 О

/ i /

К»О СН СН-OR>

I I о сн сн Нлй о1!! /3/3 (R12p)2P0 СН NHR2a

1 о за

СН2 О

/ 3 / 3

R110 CH CH-F

I l о сн сн Дер D3

11 / i / 3 (R120)2 СН ЩЩ2а

ОРЗа

СН2 О О

/3/i l!

HO CH CH-ОР(ОН)2

О CH СН

I! / / (H0)2P0 СН NHR2

1 щ3 о

/i/I

R110 СН СН-ОН

1 I о сн сн ИЙ D2»

II/N/ (R120)2P0 СН NHR2a

1 рр З а

СН2 О

/ 1 / 3

НО СН СН-F

1 1 о сн сн

11/3/1 (R120)2Pî сн ынк2 !

PR3

1836378

СЯ2 о.

/3/

HO CH СН-F

О CH CH !! /K/3 (НО)2РО CH NHR2

OR3 (XXV) СН2 О

/ /3

R»O СН СН-OR

I 1 о сн Сн ЙМГ е1II / 3 / 3 (R12O)2PO СН NHR2a

1 о за (xxx) (XXVI ) СН2 О

/ 3 / 3

Г СН СН-OR7

I 1 о сн сн Яйся й211 / 3 / 3 (R120)2PO СН ННа2®

OR>a (xxvrr.r) (ххах ),г

Reaction Scheme Е:

СН2 О

/ 3 / но сн сн-оа7

1 о сн сн в ею Яг

II / K / N (R1 O)2PO CH NHR2a

О1За

СН2 О

/ N / 3

F СН СН"ОН

1 I о сн сн

I! / X / 3 (R12O)2pO СН NHR2a

1 ор,За

1836378

СН2 О

/ !1

10

СН"ОЯ

l l

СН СН !

1 !11 (НО)2РО СН ggR2

PR3 (XXIX)

В вышеприведенных формулах:

Rz и R3 имеют те же значения, что определены выше;

RADII и R3II являются Одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой любую иэ групп, приведенных выше при определении Rz u йз но в которых любая реакционноспособная группа, возможно, является защищенной;

Яв представляет собой группу. защищающую а линогруппу, такую как алифатические ацильные группы, примеры которых приведены выше, ароматические ацильные группы, примеры которых приведены выше, алкоксикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, алкенилоксикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, аралкилоксикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, силильные группы, примеры которых приведены выше, или аралкильные группы, примеры которых приведены выше, и предпочтительно — трифторацетильную группу;

R7 и R11 могут быть Одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой группу, защищающую гидроксильную группу, в соответствии с определениями, приведенными выше для R1, R4 и Rs, Яв I4 Rg могут быть одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой: алкильную группу с нераэветвленной или разветвленной цепью с числом атомов углерода от

1 до 6, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутил ьная, втор-бутил ьная, трет-бутил ьная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, неопентильная.гексильная,4-метилпентильная, З-метилпентильная, 2-метилпентильная, 3.3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная. 1,1-диметилбутильная. 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная или 2,3-диметилбутильная группа; или арильную группу с числом атомов углерода от 5 до 12, предпочтительно от 6 до 10, такую как фенильная или нафтильная группа, которая может быть незамещенной или содержать от 1 до 4 заместителей в ядре, причем укаэанные заместители выбирают

55 из группы, состоящей иэ аминогрупп, нитрогрупп, цианогрупп, карбоксильнь1х групп (которые могут быть этерифицированы в1.шеприведенными низшими алкильными группами, галогенированными низшими алкильными группами, упоминаемыми ниже или аралкильными группами, примеры которых приведены выше), карбамоильных групп. атомов галогенов, низших алкильних

ГРУПП, ГаЛОГЕНИРОВаННЫХ НИЭШ1лК аЛКИЛЬных групп (таких как трифторметильная. трихлорметильная, дифторметильная, дихлорметильная, дибромметильная, фторметильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2-бромэтильная, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная и

2,2-дибромэтильаня группы), и алифатических ацильных групп, примеры KOToDQx приведены выше, и предпочтительно эти заместители представляют собой атом галогена и галогенированную низшую алкильную группу; и

R10 и В12 могут быть одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой защищающую группу для фосфорильной группы или для фосфоновой группы. такую как арильные группы, или аралкильные группы, примеры которых приведены выше.

На стадии AI реакционной схемы А гидрохлорид глюкозамина формулы (V) реагирует с кислотой, соответствующей защищающей аминогруппу группе Кв или с реакцион носпособным производным этой кислоты. Природа выбранного реагента, разумеется, зависит от природы группы Вв, которую хотят ввести в молекулу; в случае предпочтительной трифторацетильной группы реагентом должна являться трифторуксусная кислота или ее реакционноспособное производное. Если реагентом является свободная кислота, такая как трифторуксусная кислота. реакцию предпочтительно проводят в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), Если реагентом является ангидрид кислоты, такой как трифторуксусный ангидрид, реакцию предпочтительно проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, дииэопропилэтиламин, N-метилформолин, пиридин, -(N,N-диметиламиноф)пиридин (ДМАП). N.Nдиметиланилин, 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон5-ен (ДБН), 1,4-диаэабицикло(2.2.2)октан (ДАБЦО). или 1,8-диазабицикло(5,4..0)ундецен-7 (ДБУ). Если реагентом является активный сложный эфир, например, трифторацетат, такой как этилтрифторацетат, реакцию предпочтительно также пров .дят в присутствии одного иэ вышеуказ нiчлх Qpганических оснований. Реакция на згой ста55

1836378

50 дии приводит к получению амида формулы (Vl).

Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя нет каких-либо конкретных ограничений, при условии что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, и что он может в определенной степени растворять исходные вещества. Примерами подходящих растворителей являются: галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен и хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир. тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропзнол, бутанол, изобутанол и изоамиловый спирт; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид, диметилацетамид и гексаметилфосфотриадид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения: В общем, было найдено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 С до 100 С, предпочтительно при комнатной температуре. Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителей.

При условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, указанных выше, обыно достаточным оказывается период времени от 0,1 до 24 часов.

На стадии Аг реакционной схемы А образуется гликозидная связь путем реакции между амидом формулы (Vl) и спиртом формулы ЯтОН (где Rv имеет определенное выше значение, например, с метанолом, этанолом, бензиловым спиртом или аллиловым спиртом) в присутствии кислотного катализатора, и образуется соединение формулы (VII).

Спирт формулы ВтОН предпочтительно используют в большом избытке, чтобы он одновременно являлся растворителем для проведения реакции.

В отношении кислоты. которая используется в качестве катализатора. нет конкретных ограничений, при условии. что она действует как кислота и не оказывает вредного влияния на реакцию или не реагенты.

Предпочтительные кислоты включает; минеральные кислоты, такие кзк соляная кис5

45 лота и серная кислота; и органические кислоты, особенно органические сульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфокислота. Если желательно, эти кислоты могут быть использованы в водном состоянии, Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температуар реакции не является существенной для изобретения, В целом, было найдено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 С до 200 С, предпочтительно при температуре кипения реакционной среды, Время, требующееся для проведения реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. При условии. что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается время в интервале от 0,1 до 24 часов.

На стадии Аз реакционной схемы Адиол формулы (Vll), полученный, как описано выше, защищают введением группы с формулой ВзйдС< например, изопропилиденовой, бензилиденовой или этилиденовой группы, в положении 4 и б соединения формулы (ЧИ): эта реакция протекает в среде растворителя и в присутствии катализатора и приводит к получению соединения формулы (VIII).

Природа реагентов, используемых на этой стадии для защиты диола, не ограничивается, и может быть использован любой такой реагент, обычно применяемый для защиты диола, причем с одинаковым успехом.

Предпочтительные примеры включают: производные альдегидов, такие как бензальдегид; производные кетонов, такие как ацетон, и диметоксисоединения, такие как

2,2-диметоксипропзн или диметилацеталь бензальдегидз.

Не существует также конкретных ограничений в отношении природы используемого растворителя, при условии что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают: галогенированные углеводороды, особенно галогенировзнные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ; простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран; алифатичекие углеводороды, такие как гексан или пентан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как этилацетат: з также полярные растворители. такие как амиды, например, диметилформамид, и кетоны. например, ацетон.

В отношении природы используемого катализатора конкретные ограничения тзк1836378 г,р, же отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на реагенты; может быть использована любая кислота, обычно применяемая в реакциях этого типа. Примеры включают; органические кислоты, особенно оганические сульфоновые кислоты, и их соли. такие как пара-толуолсульфоновая кислота, кэмфорсульфоновая кислота и пара-толуолсульфонат пиридина; неорганические катализаторы, такие как хлористоводородная кислота; и кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, хлорид алюминия и хлорид олова.

Реакция протекает в широком интервале температур, и конкетное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило. удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 100 С. Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. При условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, которые указаны выше. обычно достаточным является период времени от 0,1 до 24 часов.

На стадии А4 реакционной схемы А группу Rs e соединении формулы (Vill) элюминируют, получая соединение формулы (IX).

Для удаления этой защищающей группы может быть использован большой набор реакций, и характер реакции зависит от природы защищающей группы. что и проиллюстрировано ниже, Например, когда группой йв является силильная группа, она обычно может быть элиминирована обработкой соединения формулы (VIII) таким соединением, которое генерирует анион фтора, например, тетрабутиламмонийфторидом. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы растворителя, который используется, конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают простые эфиры. такие как тетрагидрофуран и диоксан.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и конкретное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что. как правило. удобно проводить

55 реакцию при температуре. близкой к ком натной. Время. требуемое для осу<цест»в..ния реакции, также может варьироваться R широких пределах. в зависимости or многих факторов. в первую очередь or температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается период времени от 10 минут до 18 часов.

Если группа Re представляет собой алифатическую ацильную группу. ароматическую ацильную группу или алкоксикарбонильную группу, ее можно элиминировать, обрабатывая соединение формулы (Vill) основанием в присутствии водного растворителя, или с помощью восстановления. В отношении природы используемого в этой реакции основания конкретные ограничения отсутствуют. при условии, что оно не оказывает отрицательного воздействия на другие участки молекулы; может быть использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа, Примеры подходящих оснований включают; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; гидроокиси щелочных металлов, такие кэк гидроокись натрия или гидроокись калия; а также концентрированный метанольный раствор аммиака, Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя.

Природа используемого растворителя конкретно не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, и может быть использован любой растворитель, обычно применяемый в реакциях гидролиза. Примеры подходящих растворителей включают: воду, смесь воды и органического растворителя, такого как спирт (например, метанол, этанол или пропанол) или п ростой эфир (например, тетрагидрофуран или диоксан). Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения, Было найдено, что кэк правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 150 С для того, чтобы избежать побочных реакций. Время, требу.емое для осуществления реакции. также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов. в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии. что реакцию проводят в укаэанных выше предпочтительных условиях, обычно достаточным является период времени от 1 до 10 часок.

1836378

55

Элиминирование группы Вв путем восстановления можно осуществить, используя восстанавливающий агент, такой как боргидрид натрия, и обычный способ.

Если группа Яв представляет собой аралкильную группу или аралкилоксикарбонильную группу, элиминирование группы предпочтительно осуществляют путем каталитического восстановления при температуре окружающего пространства с использованием катализатора, такого как платина или палладий на угле. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на испольэ емые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают; спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол или ксилол; алифатические углеводороды, такие как гексан или циклогексан; сложные эфиры. такие как этилацетат или пропилацетат; жирные кислоты, такие как уксусная кислота; а также смеси одного или нескольких любых этих растворителей с водой. Любой катализатор, обычно используемый в реакциях восстановления, может быть использован и в этой реакции; предпочтительные примеры включают палладий на угле, никель Ренея, оксид платины, платиновую чернь, сложный окисел родия и алюминия, комплекс хлорида родия с трифенилфосфином и двойной сульфат палладия и бария.

Давление в данной реакции не является существенным, но обычно составляет от 1 до 10 атмосфер.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было. найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 100 С, Время, требуемое для осуществления реакции, также может варьироваться в широком интервале, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от реакционной температуры, типа катализатора и природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в указанных выше предпочтительных условиях, обычно достаточным является период времени от 5 минут до 24 часов.

Если группа Rr представляет собой алкенилоксикарбонильную группу, то она обычно может быть элиминирована в тех же условиях, которые используются в случаях, 5

50 если йв представляет собой алифатическую ациальную группу, ароматическую ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу. Следует отметить, что, когда группа Ив представляет собой аллилоксикарбонильную группу, элиминирование особенно удобно проводить, используя палладий и трифенилфосфин или тетракарбонил никеля, так как в этих случаях реакция может быть проведена с наименьшим вкладом побочных реакций.

На стадии А5 реакционной схемы А аминный фрагмент в положении 2 в соединении формулы (1Х) ацилируют, предпочтительно используя от 1.0 до 1,1 эквивалента одного из описанных ниже ацилирующих агентов. получая соединение формулы (Х).

Ацилирование можно осуществлять, проводя реакцию указанного аминного фоагмента с карбоновой кислотой формулы

R ОН (где R2 имеет определенное выше значение) в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) или карбонилдимидазол, или с активированным ацилирующим агентом формулы R Y (где R а имеет определенное

2а выше значение, а Y обозначает уходящую группу, например, группу формулы OR атом галогена (такой как атом хлора, брома или иода). алифатическую ацилоксиг-. руппу(такую как алкилкарбонилоксигруппа, например, ацетокси- или пропиоксилоксигруппа, галогенированная алкилкарбонилоксигруппа, нап риме р, xëîðàöåòîêñè-, дихлорацетокси-, трихлорацетокси- или трифторацетокисгруппа, низшая алкоксиалкилкарбонилоксигруппа, например, метоксиацетоксигруппа, или ненасыщенная алкилкарбонилоксигруппа, например (Q2-метил-2-бутенилоксигруппа); ароматическую ацилоксигруппу (такую как арилкарбонилоксигруппа, например, бензоилоксигруппа, галогенированная арилкарбонилоксигруппа, например, 2-бромбензилокси- или 4-хлорбензоилоксигруппа, алкилированная низшим алкилом арилкарбонилоксигруппа, напоимер, 2,4.6-триметилбензоилокси- или 4-толуоксигруппа, замещенная низшей алкоксильной группой арилкарбонилоксигруппа, например, 4-анизоилоксигруппа, нитровенная арилкарлонилоксигруппа, например, 4-нитробензоилоки- или 2-нитробензоилоксигруппа, тригалогенометоксигруппу (такую как трихлорметоксигруппа), низшую алкансульфонилоксигруппу(такую как метансульфонилокси- или этансульфоHèëоксигруппа), галогенированную низшую алкансульфонилоксигруппу (такую как трифторметансульфонилокси- или этансульфонилоксигруппа), 1836378

55 арилсульфонилоксигруппу (такую как бензолсульфонилокси- или пара-толуолсульфонилоксигруппа). реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя в присутствии основзния.

В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения QTсутствуют, при условии что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; алифатические углеводороды,;акие кзк гексан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как этилацетат; а также полярные растворители, включая сульфокислоты, такие как диметилсульфоксид, и амиды, такие как диметилформамид, В отношении природы используемого основания конкретные ограничения также отсутствуют, и может быть использовано любое основания, которое обычно применяют в реакциях этого типа, Предпочтительные примеры включают органические основания, такие как триэтилзмин, пиридин, ДБУ, ДБН, N,N-диметиламилин, N,N-диэтиланилин и

N,N-диметиламинопиридин, Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения, Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 100 С. предпочтительно от 20 до 50 С. Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов и растворителя. При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, достаточным оказывается период времени от0,1 до

24 часов.

На стадии А6 реакционной схемы А гидроксильный фрагмент в положении 3 в соединениях формулы (X) модифицируют группой R3a получая соединение формулы (Х1). Эта реакция, по существу, аналогична ацилировзнию аминного фрагмента на стадии А5, и может быть осуществлена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.

На стадии А7 реакционной схемы А защищающую группу Ит в положении! 8 сое10

45 динении формулы (XI) элюминируют. получая соединение формулы (XII).

Природа реакции, используемой для удаления этой защищающей группы, разумеется, зависит от природы самой защищающей группы, и в данном случае может быть использована любая реакция, известная в данной области техники для удаления защищающих групп в соединениях данного типа.

Например, если группа Рт представляет собой силильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алифатическую зцильную группу, ароматическую зцильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксиметильную группу или замещенную этильную группу, Tî ее удаление можно осуществить тем же путем, что и в случае, когда rpynna R6 элиминируетсся в соответствии со стадией А4.

Если группа Вт представляет собой тетрагиропиранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, тетрагидротиенильную группу или винильную группу, она обычно может быть элиминирована обработкой соединения формулы (XI) кислотой в среде растворителя, В отношении природы используемой кислоты конкретные ограничения отсутствуют; и предпочтительные примеры включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту и уксусную кислоту.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или на используемые реагенты. Примеры предпочтительных растворителей включают; органические растворители, такие как спирты (например, метанол или этанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран или диоксан), и смеси одного или нескольких таких растворителей с водой.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 С до 50 С. Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих фзкторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, достаточным обычно

1836378 оказывается промежуток времени от 10 минут до 18 часов.

Если группа R7 представляет собой алкенилоксикарбонильную группу, она может быть элиминирована обработкой основанием в тех же условиях, которые используют для реакции элиминирования, когда группа йт представляет собой алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу или алкоксикарбонильную группу, Следует отметить, что, если группа Вт представляет собой аллилоксикарбонильную группу, то элиминирование удобно проводить, используя палладий и трифенилфосфин или тетракарбонил никеля, поскольку s этом случае реакция может быть проведена с минимальным уровнем побочных реакций.

Если группа R7 представляет собой аллильную группу, она предпочтительно может быть элиминирована реакцией соединения формулы (XI) в растворителе в присутствии катализатора для того, чтобы сдвинуть двойную связь и превратить группу в группу типа простого эфира фенола, после чего немедленно следует добавление смеси пиридин -иод-вода или неорганической кислоты, например, концентрированной соляной кислоты или серной кислоты.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, Примеры подходящих растворителей включают: галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидофуран; алифатические углеводороды, такие как гексан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как этилацетат; а также полярные растворители, например, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и амиды жирных кислот, такие как диметилформамид, Примеры катализатора, который может быть использован в этой реакции, включают катализаторы. способные перемещать двойную связь, такие как палладиевые катализаторы, например, хлористый палладий и ацетат палладия, родиевые катализаторы, например, 1,5-циклооктадиен-бис(метилдифенилфосфин) гекафторфосфат родия и ацетат родия, и иридиевые катализаторы, например, 1,5-циклооктадиен-бис(метилдифенилфосфин)гекафторфос фат иридия.

15

35

40 ния, такие как ДБУ. ДБН, ДМАП, триэтила45 мин и пиридин, 50

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 до 100 С. Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы используемых реагентов, катализатора и расторителя, При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным является период времени от 1 до 5 часов.

На стадии А8 реакционной схемы А гидроксильную группу в положении в соединении формулы (ХН), полученного, как это описано выше, фосфорилируют, получая соединение формулы (XIII) Фосфорилирование можно осуществлять, получая в растворителе анион с основанием, и проводя реакцию этого аниона с фосфорилирующим агентом.

В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей являются; эфиры, та-, кие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; а также галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен.

В отношении природы используемого в данном случае основания конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что оно способно образовывать анион. и любое основание, обычно используемое в реакциях данного типа, может быть применено и здесь, Предпочтительные примеры включают: соединения лития, такие как бутиллитий и фениллитий; а также органические основаИспользуемый фосфорилирующий агент может представлять собой любой агент, обычно используемый для фосфорилирования, такой как дибензилхлорфосфат или дифенилхлорфосфат.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило. удобно проводить реакцию пари температуре от -78 С до 50 С, предпочтительно от -78 С до комнатной температуры. Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах. в зависимости от многих

1836378 факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы растворителя. При условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается период времени от 10 минут до 24 часов.

На стадии А9 реакционной схемы А защищающие группы в соединении формулы (XIII) элиминируют, получая соединение формулы (XIV), и, если желагельно, любую защищающую группу в этом соединении, или группу Rça также элиминируют.

Типы реакций, используемых для элиминирования защищающей группы в остатке фосфорной кислоты и группы, защищающей гидроксильную группу, зависят главным образом от природы защищающей группы, и требуемые реакции элиминирования могут быть осуществлены в любом порядке; если желательно, то защищающая группа в остатке фосфорной кислоты может быть удалена одновременно с злиминированием группы, защищающей гидроксильную группу. Однако, из соображений удобства предпочтительно, чтобы группа

В1о в остатке фосфорной кислоты была элиминирована в последнюю очередь.

Например, когда группа Я1о представляет собой аралкильную группу, такую как бензильная группа, все защищающие группы могут быть элиминированы одновременно путем каталитического восстановления в присутствии катализатора палладий на углероде при температуре от -78 С. до 25 С, включая случай, когда гидрокильные группы в В и/или R имеют защищающие группы.

Также, если группа Кю представляет собой арильную группу, например, фенильную группу, элиминирование защищающей группы может быть осуществлено путем каталитического восстановления в присутствии катализатора палладий на углероде с последующим каталитическим восстановлением s присутствии оксида платины в качестве катализатора.

В случае, когда защищающей группой является группа Вв или Rg ее можно удалить (например, в случае ацетонида) очисткой с помощью гель-хроматографии на силикагеле, Однако. более удобно элиминировать такую защищающую группу в растворителе (таком как водная уксусная кислота, простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, или спирт, например. этанол или метанол) при температуре от О до 100 С. используя катализатор. такой как разбавленная соляная кислота, разбавленная серная кислота или пара-толуолсульфоновая кислота, 5

Когда требуется получить водорастворимую соль фосфорной кислоты, соединение формулы (Х!Ч) сначала промывают разбавленной водной неорганической кислотой {такой как разбавленная соляная кислота), а затем растворяют в растворителе (таком как хлороформ), после чего добавляют растворитель.

Реакционные схемы  — Е иллюстрируют варианты получения различных соединений, или получения промежуточных продуктов различными путями.

На стадии В1 реакционной схемы В гидроксильную группу в положении 3 в соеди15 нении формулы (Vill), полученном на стадии

А3, ацилируют группой R, получая соединение формулы (XV), полученном на стадии

А3, ацилируют группой R, получая соединение формулы (XV). Это ацилирование

20 представляет собой, по существу, ту же реакцию, которая описана для стадии А5, и может быть проведено с использованием тех же реагентов и в тех же условиях, что и указанная реакция, 25 На стадии 82 реакционной схемы В защищающую группу Яв в аминогруппе в положении 2 в соединении формулы (XV) элиминируют, получая соединение формулы (XVI) таким же путем, как это описано для

30 стадии А4.

На стадии 83 реакционной схемы 8 аминогруппу в положении 2 в соединении формулы (ХЧ1) модифицируют rpynnoA R2a В соответствии со способом, описанным

35 для стадии А5, получая соединение формулы (XI).

Полученное таким образом соединение формулы (XI) может быть далее подвергнуто превращением, описанным для стадий А?—

40 А9 с получением соединения, соответствующего соединению формулы (XIV).

На стадии С1 реакционной схемы С гидроксильные группы в положениях 4 и 6 в соединении формулы (XI) элиминируют, пол45 учая соединение формулы (XVII). Это можно осуществить способами, аналогичными описанн н ы м дл я стадии А9.

На стадии С2 реакционной схемы С гидроксильную rpynny e положении 6 в соеди50 нении формулы (XVII) защищают группой

R» получая соединение формулы (XVlll), Соединение формулы (XVIII) можно получить реакцией первичной гидроксильной группы в положении 6 в соединении

55 формулы (XVII) с соединением формулы Я11У (где R>> и Y имеют определенные выше значения), таким как хлорметилметиловый эфир. бензилхлорметиловый эфир. бензилхло рформат ил и 2,2,2-три хлорэтил хлороформат при температуре от -50 до 50ОC е

1836378

68 растворителе (например, в галогенированном углеводороде, таком как хлористый метилен, хлороформ ипи четыреххлористый углерод, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, алифатическом углеводороде, таком как гексан, ароматическом углеводороде, таком как бензол или толуол, сложном эфире, таком как этилацетат, ипи в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетон) в присутствии основания (например, ДБУ, ДБН, ДМАЦ, ДАБЦО, пиридин, триэтиламина, анилина, N,N-диметиланилина или N,N-диэтиланилина); или в растворителе (например, в ацетоне, тетрагидофуране или диоксане) в присутствии водного раствора основания (например, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, карбоната калия, карбоната натрия и гидрокарбоната натрия).

На стадии СЗ реакционной схемы С гидроксильную группу в положении 4 в соединении формулы (ХИ!1) фосфорилируют, получая соединение формулы (XIX). Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А8, и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов..

На стадии С4 реакционной схемы С защищающие группы в соединении формулы (XIX) элиминируют, получая соединение формулы (XX). На этой стадии элиминирование групп R7 и Ri1 защищающих гидроксильные группы, может быть осуществлено в соответствии со способами, описанными для стадии А7. Если защищающая гидрокисилгруппа присутствует в группе R и/или

R то элиминирование этих защищающих групп и защищающей группы Rig в остатке фосфорной кислоты можно осуществить в соответствии со способами, описанными для стадии А9, Однако, предпочтительно элиминирование проводят таким образом, чтобы защищающая группа,R

На стадии С5 реакционной схемы С группу, защищающую гидроксильную группу в положении I соединения формулы (XIX), селективно эпиминируют, что может быть осуществлено в соответствии со способами, описанными для стадии А7, а затем гидроксильную группу в положении I в полученном соединении фосфорилируют согласно способам, описанным для стадии А8, Защищающая гидроксилгруппа R>> и/или защищающая гидроксил группа на группе Rз и/или R (если она присутствует) и защищающая группа R>z в остатке фосфорной кис5

55 лоты могут затем быть элиминированы с получением соединения формулы (ХХ1) в соответствии со способами, описанными для стадии А9.

На стадии О1 реакционной схемы 0 группу Вт защищающую гидроксильную группу в положении I соединения формулы (XIX) селективно элиминируют, получая соединение формулы (ХХН), Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А7 реакционной схемы А, и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов, На стадии 02 реакционной схемы гидроксильную группу в положении I в соединении формулы (XXII) замещают на атом фтора, используя фторирующий агент, и получают соединение формулы (ХХ! !1).

Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию и на используемые реагенты, и что он растворяет исходные вещества по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводо-. роды. такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды. такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтаны, хлорбензол, ипи дихлорбензолы; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкабонат; простые эфиры. такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир. тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; а также кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон.

Природа используемого в данном случае фторирующего агента не является существенной, и любой реагент. обычно используемый для фторирования спиртов, может также быть использован и в этой реакции. Предпочтительные примеры включают соединения формулы: (йо)(йи)МЯЕз (где

Во и Rt4 являются одинаковыми или разными, и каждая из этих групп представляет собой низшую алкильную группу, например, указанную выше в примерах (предпочтительно метильную или зтильную группу). или они вместе представляют собой низшую алкиленовую группу, которая может содержать между двумя этими фрагментами атом кислорода, Примеры низших алкиле1836378

5

55 новых групп включают алкиленовые группы с числом атомов углерода от 1 до 6, например, метиленовую, метилметиленовую, этиленовую, пропиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, 1-метилтриметиленовую, 2-метилтриметиленовую, 3-метилтриметиленовую, 3-пентаметиленовую и гексаметиленовую группы, предпочтительно тетраметиленовую или пентаметиленовую группы. Предпочтительными являются диалкиламиносератрифторидные соединения.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и конкретное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от -20 до 120 С, предпочтительно от 0 C до 100 С. Время, требуемое для осуществления реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов, При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается период времени от 0,1 часа до

5 дней.

На стадии 0з реакционной схемы 0 группу R11 защищающую гидроксильную группу в положении 6 в соединении форму- лы (XXlll) элиминируют, получая соединение формулы (XXIV) и, если требуется, элиминируют также защищающую гидроксил группу в группе R и/или R ". Эта стадия, по существу, аналогична стадии А7, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и в тех же условиях, На стадии D4 реакционной схемы 0 элиминируют защищающую rpynny e остатке фосфорной кислоты, получая соединение формулы (XXV). Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А9 реакционной схемы А, и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.

На стадии Е> реакционной схемы E группу R><, защищающую гидрокильную группу в положении 6 в соединении формулы (XIX), селективно элиминируют. получая соединение формулы (XXVI), Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии

А7 реакционной схемы А. и может быть осуществлена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.

На стадии Ez реакционной схемы Е гидроксильную группу в положении 6 в соединении формулы (XXVI) превращают в атом фтора, получая соединение формулы (XXVII).

Эта реакция, по существу. аналогична реакции на стадии Dz реакционной схемы О и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.

На стадии Ез реакционной схемы Е группу Ву защищающую гидроксильную группу в положении i в соединении формулы (XXVII), селективно элиминируют, получая соединение формулы (XXVIII), Эта стадия. по существу, аналогична стадии А7, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и в тех же условиях.

На стадии Е4 реакционной схемы Е защищающую группу в остатке фосфорнои кислоты в соединении формулы (XXVlll) элиминируют, получая соединение формулы (XXIX), Если желательно. вслед за этим можчо осуществить элиминирование защищающей гидроксил группы е группе R и/или в

2а группе R " например, способами, описанными для стадии А9 реакционной схемы А.

Биологическая активность, Было найдено. что заявляемые соединения обладают активностью типа активности липида А без, как в настоящее время считается, отрицательных токсических свойств липида А и связанных с ним природных соединений или соединений, полученных из этих природных источников. Эта активность иллюстрируется следующим тестом.

Анализ (14С)-простагландина D2, выделившегося в культивированных клетках

Использованные клетки представляли собой макрофагоподобные клетки мышей клеточной линии J 774.1. Их высевали с

r> плотностью примерно 5 х 10 клеток на ячейку в 12-ячеечных чашках; каждая из ячеек содержала 1 мл культуральной среды, содержащей HamF-12 с 107 сыворотки новорожденного теленка.

Затем клетки культивировали при 37"С в течение ночи, после чего их метили 14С, инкубируя с (14С)-арахидоновой кислотой при 37 С в течение 18 часов. По окончании этого времени каждую ячейку трижды промывали, каждый раз используя 0,5 мл культуральной среды с температурой 37 С

Затем к каждой ячейке добавляли 10 мкмолей одного из тестируемых соединений, и клетки инкубировали еще на 12 часов при

37 С. Культуральные среды затем собирали и центрифугировали в течение 5 минут при

10,000 G, Среду подкисляли до рН 3,0 добавлением 0,1 N водного раствора соляной кислоты, и затем экстрагировали выделившийся в среду простагландин 2 смесью хлороформ-метанол состава 2:1 (по объему).

Полученную смесь анализировали методом тонкослойной хроматографии (TCX), используя в качестве растворителя смесь хлоро1836378

72 форма, этилацетата, метанола, уксусной кислоты и воды состава 70:30:8:1:0,5 (по объему). Содержащий радиоактивную метку простагландин 2 был локализован методом авторадиографии. Области, показывающие наличие радиоактивности, соскребали с пластинок для ТСХ, и радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционного счетчика, что давало измерение количества образовавшегося простагландина 02.

Уровень стимулирования образования простагландина Dz тестируемым соединением является достоверной мерой активности этого соединения типа активности липида А.

Несколько заявляемых соединений были подвергнуты тестированию; эти соединения указаны в нижеследующей таблице 4 ссылкой на номер примера, в котором это соединение было получено. Кроме того, известное соединение GLA-60, считающееся наиболее. активным среди всех известных в настоящее время соединений данного типа, также было подвергнуто тестированию. Результаты в единицах числа импульсов в минуту приведены в таблице 4.

Как следует из вышеприведенных результатов, лучшие их заявляемых соединений обладают активностью, которая значительно выше активности GLA-60, в то время как все тестированные заявляемые соединения, результаты для которых приведены выше, обладают даже в худших случаях значительным уровнем активности.

Поэтому можно ожидать, что заявляемые соединения окажутся эффективными в лечении, профилактике и диагностике ряда заболеваний и расстройств, включая связанные с недостаточностями иммунной системы и с опухолями. Возможно, что эти соединения могут оказаться полезными в борьбе со СПИДом, Заявляемые соединения могут быть введены людям или другим пациентам любым удобным способом, и могут, если желательно, быть смешаны с известными добавками, наполнителями, разбавителями или другими подобными агентами для облегчения введения, поглощения, транспортировке к месту проявления активности или для удобства пациента или врача, как это хорошо известно в данной области техники. Например, они могут быть введены оральным путем в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или парентерально в форме инъекции или суппозитория, Эти фармацевтические препараты, можно приготовить в соответствии с известными способами, используя добавки, такие как наполнители, связующие, дезинтегрэторы, 10 смазывающие вещества, стабилизаторы или корригенты. Вводимая доза зависит от ряда факторов, включая состояние, возраст и вес пациента, а также природу и степень тяжести заболевания или расстройства, которое подлежит лечению. Однако, можно ожидать, что, кэк правило, вводимая доза должна составлять от 0,01 до 50 мг/кг в день для взрослого пациента (человека), и это количество может быть введено однократно или разбивкой на несколько доз.

Изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами, которые показывают получение различных

15 заявляемых соединений.

Пример 1. 2-Деокси-2-f(3 R)-3 -окситетрэдеканоилэмино)-3-0-((2 "RS, 3 "SR

Н ° / (-2-фтор-3-окситетрадеканоил)- а-0-глюкопиранозил-1-фосфат l(a) N-трифторацетилг20 люкозамин

160 r (0,742 моля) хлоргидрата 0-(+)глюкозамина растворяли в 2 200 мл метанола (99,6% чистоты) и 187,9 г моля) триэтиламина добавляли в полученный в

25 результате раствор, Затем по каплям в полученную в результате смесь добавляли

115,9 r этил трифторацетата при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.

30 В конце этого времени смесь концентриро-. вали при помощи выпаривания при пониженном давлении, а затем в остаток несколько рэз добавляли бензол (250 мл, дважды) и этил ацетат (250 мл), который за35 тем концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, а затем, наконец, сушили в достаточной степени под вакуумом, Все полученное в результате сырое соединение трифторацетила исполь40 зовали на последующей стадии (в) без очистки.

1(в) Аллил 2-деокси-2-трифторацетиламино-D-глюкопиранозид

1850 мл 2% (в/в) раствора хлористово45 дородной кислоты в эллиловом спирте добавляли в сырое трифторацетиловое соединение, полученное в соответствии с описанием. Приведенным в примере 1(а) выше, и смесь нагревали до дефлегмации

50 на 30 минут, В конце этого времени смесь охлаждали до примерно 50" смесью льдаводы и фильтровали через вспомогательный фильтрующий материал Целит(торговое наименование), Фильтрат концентрировали

55 выпариванием при пониженном давлении, а затем в достаточной степени сушили под вакуумом. Все полученное в результате сырое соединение эллилового простого эфира использовали на последующей стадии 1(с) без очистки, 73

1836378

5

35

45

l(c) Аллил 2-деокси-2-трифторацетиламино-4,6,0-изопропилиден-D-глюкопирано зид

Все сырое соединение аллилового простого эфира, полученное, как описано в примере 1(в) выше, растворяли в 740 мл диметилформамида, и в полученный в результате раствор добавляли 370 мл 2,2-диметоксипропана. Затем добавляли 7,5 г пара-толуолсульфоната пиридиния и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Осадки удаляли фильтрацией, а фильтрат промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в укаэанном порядке; его сушили над безводным сульфатом магния. Далее, высушенный материал фильтровали, используя вспомогательный фильтрующий материал Целит и активированный углерод; фильтрат затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток затем наносили на хроматографическую колонну с силикагелем, чтобы осуществить разделение и очистку, используя смесь в объемном отношении 3:2 циклогексана и атил ацетата в качестве элюента. чтобы получить 80,5 г соединения из заголовка примера, имеющего а-эфирную связь в 1-позиции и 77.3 r соединения из заголовка примера. имеющего / -эфирную связь в 1-позиции. Либо гг-соединение, либо Р-соединение можно использовать на последующей реакции стадии l (d). а-аллиловое соединение:

Масс-спектр, тй 356 (M +1), 340, 298, 282, 256, 240, 222, 211. 193, 168, 126, 109, 101. 3-аллиловое соединение:

Масс-спектр, m/z; 356 (М -1), 340. 298, 280, 240, 222, 211, 193, 168, 155, 145, 126, 114, 101, l(d) Аллил 2-деокси-2-амино-4,6,0-иэопропилиден-/3- D-глюкопиранозид

10 г трифторацетилового соединения, полученного как это описано s примере l(c) выше, растворяли в 200 мл этанола (чистота

99,5%) и добавляли в полученный в результате раствор 100 мл 1 N водного раствора гидрата окиси натрия после чего смесь нагревали до дефлегмации в течение 4 часов.

В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали и этил ацетата сушили выпариванием при пониженном давлении. Маслянистый остаток наносили на хроматографическую колонну из силикагеля и подвергали очистке, используя атил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 6,6 г (выход 90,5%) соединения иэ заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з. 60 мгц) д долей на миллион; 1,43 (3Н, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 2,40 (ЗН, широкий), 2,6-4,6 (9Н, мультиплет), 5,05-6,35 (ЗН, мультиплет), Элементный анализ:

Рассчитано для СдН КОв (молекулярный вес 259,3) С 55,58%, Н 8,16 К 5,40%

Найдено, %: С 55,37 Н 8,05 К 5,40

I(e) Аллил 2-деокси-2-((3R)-3-бензилоксит етрадеканоиламино)-4.6,0-изопропилиден-/3 -О-глюкопиранозид

5 r(19,,3 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере l(d) выше, растворяли в 150 мл метилен хлорида, а затем в полученный в результате раствор добавляли 6.8 r(R)-3-бензилокситетрадекановой кислоты, затем 4,79 r N,N-дициклогексилкарбодиимида; затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом. Слои этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в укаэанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Затем его фильтровали и этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток наносили на хроматографическую колонну из силикагеля и подвергали очистке, используя смесь (1:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,33 г (выход 48%) соединения из заголовка примера, Инфракрасный спектр поглощения (KBr) 1MAKc см . 3510. 3280, 1643, 1550.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион; 0,88 (ЗН, триплет, J = 6,9 Гц); 1,20 — 1,41 (18H, мультиплет); 1.45 {ЗН, синглет); 1,52 (ЗН, синглет), 1,56 — 1,70 (2Н, мультиплет), 2,43 (1Н, дублет дублетов, J = 6.9 и 15.4 Гц); 2,56 (1Н, дублет дублетов, J = 3,7 и 15.0 Гц), 3,19 — 3,29 (1H, мультиплет). 3,46 — 3,63 (2Н, мультиплет), 3,75-3,94 (5Н, мультиплет), 4,18-4,24 (1H, мул ьтиплет), 4,36 (1Н, дублет, J = 2.6 Гц), 4,45-4,62 (ЗН, мультиплет), 5,12—

5,26 {2Н, мультиплет), 5,70-5,88 (1Н, мульти75

1836378 плет), 6,72 (1Н, дублет, J = 5,9 Гц), 7 30-7,37 (5Н, мультиплет), 1) (f) Аллил 2-деокси-2-((ÇR)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-3-0-f(2RS. ÇSR)-2фтор-3-(бензилокси)тетрадеканоил)-4,6-0-и зопропилиден P-D-глюкопиранозид

1 г (1,74 ммоля) N-ацилового соединения, полученного как это описано в l(e), растворяли в 80 мл метипен хпорида и в полученный в результате раствор добавляли 828 мг (+)-син-2-фтор-3-бензилоксикарбонилокситетрадекановой кислоты. Затем

I добавляли 359 мг N.N-дициклогексилкарбодиимида и 255 мг 4-диметиламинопиридина в указанном порядке в полученную в результате смесь, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одноro часа. В конце этого времени, смесь фильтровали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом. Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушили над безводным сульфатом- магния. его затем фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на хроматографичекой колонне с силикагелем, используя смесь (5:1, обьем) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента„чтобы получить 1,22 r (выход 73,6%) соединения из заголовка примера.

Элементный анализ:

Рассчитано для СюНэ4РМО» Н2о (молекулярный вес, 972, 3):

С 67,94 Н 8,96% N 1,44% F 1,95%

Найдено, %: С 67,79 Н 8,98 N1,,40 F 1,96

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) и акс. см; 3290, 1750. 1655.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDC4. 60 МГц) д долей на миллион, 0,662,43 (57Н, мультиплет), 3,12 — 6,53 (17Н, мультиплет (включая 4,98 (2H, синглет )} 7,28 (10Н, синглет), l(q) Z-деокси-2-((ЗИ)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-3-0-((2%Я, ÇRS)2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)-тетадеканоил)-4-6=0-изопропилиден-0- глюкопираноза.

380 мг соединения, полученного как это описано в примере l(f) выше, растворяя в 20 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 17 мг (5% молей) гексафторфосфата 1,5-циклооктэдиен-бис(метилдифенилфосфин)иридия, Затем реакционный сосуд продували, сначала азотом, а затем водородом. После того, как окраска жидкости изменялась с красной на бесцветную, атмосферу в реакционном со5

55 суде заменяли азотом. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего добавляли 2 мл воды, 200 мг иода и 0,2 мл пиридина, и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут. В конце этого времени смесь концентрировали отпариванием при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом. Затем реакционную смесь промывали 5% (в/о) водным раствором тиосульфата натрия, насьпценным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в укаэанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали обработке на хроматографической колонне из силикагеля, используя смесь (3:1, обьем) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 280 мг (вь|ход 76,9%) соединения из заголовка примера, Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз- 60 МГц) долей на миллион.

0,53 — 2,78 (58Н, мультиплет), 3,48-5,43 (11H, мультиплет (включая 5,12 (2Н, синглет))) 6,25 (1H, дублет, J = 8 Гц), 7,28 — 7,48 (10Н, мультиплет), Элементный анализ;

Рассчитано для CgzHeoFNO» (молекулярный вес, 914,2):

С 68,32 H 8 82 N1,,53 F 2,08

Найдено: С 68,17 Н 8,99 N 1,56 F 2,13%

l(h) 2-деокси-2-((Ç R)-3-о кситетрадека ноиламино)-3-0-((2RS, 35R (2- фтор-3-"окитетрадеканоил)-а-D-1-фосфат.

550 мг соединения, полученного как это описано в примере l(g) выше, растворяли в

20 мл сухого тетрэгидрофурана и медленно при температуре -78 С в полученный в результате раствор в потоке азота добавляли

0,4 мл бутиллития (в форме 1,6М раствора в гексане). Через 2 минуты по каплям добавляли в смесь 5 мл раствора сухого тетрагидрофурана, содержащего 231 мг дибензил фосфорхлоридата. Еще через 5 минут при той же температуре добавляли 1 r 10% (в/в) палладия на углероде, чтобы осуществить гидрогенизэцию. Через 15 минут смеси давали возможность вернуться к комнатной температуре от -78 С и перемешивали в течение 3 часа, В конце этого времени смесь фильтровали и тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении.

Остаток подвергали обработке нэ хроматогрэфической колонне из силикагеля, используя смесь (5:1, объемы) хлороформа и метанола в качестве элюента. чтобы полу77

1836378 чить 98 мг (выход 22.3 $) соединения из заголовка примера, FAB-масс спектр, m/z: 728 (M — Н). (ГАВ) масс спектр — это это "масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами")., 5

Пример 3. 2-Деокси-2-((2R, 31)-2фтор-3-окситетрадеканоиламидо)-3-0-((Зй)

-окситетрадиканоил)- а -0-глюкопиранозил1-фосфат

2(а) Аллил 2-деокси-2-((ÇR, ÇS) и (2S, ЗЯ}- t0

2-фтор-3-(бензилокикарбонилокси)-тетрадеканоиламино)-4,6-0-изопропилиден Р-О-глюкопиранозид

10 г (38,56 ммоля) аллил 2-деокис-2-амино-4,6-0-изопропилиден Р -0-глюкопирано- 15 зида (полученного как это описано в примере l(d)) растворяли в 200 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 16,06 r (+)-син-2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадекановой 20 кислоты, 9,55 г N,N-дициклогексилкарбодиимида, далее, добавляли в полученную в результате смесь, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в тече.ние одного часа.. В конце этого времени, 25 смесь фильтровали, концентрировали выпа. риванием при пониженном давлении, а затем разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кйслого карбоната натрия и на- 30 сыщенным водным раствором хлорида натрия вуказанном порядке,,после чего его сушили над безводным сульфатом магния.

Его затем фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давле- 35 нии, Остаток подвергали очистке через хроматографическую колонну. на силикагеле, используя смесь 2:1 (обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 9,60 r (выход 39,0 )(2R, ÇS)- 40 изомера целевого N-ацилового соединения и 9,67 г (выход 39.3%) (2S. ЗЯ)-изомера целевого N-.ацилового соединения. (2R, 35}-соединение;

Спектр ядерного магнитного резонанса 45 (COCI3 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (3H, триплет, J = 6,9 Гц), 1,18 — 1,43 (18H, мультиплет). 1.47 (ÇH, синглет), 1,53 (ЗН, синглет), 1,67-1,98 (2Н, мультиплет), 3,15-3,24 (1Н, мультиплет), 3,57-3,84 (5Н, 50 мультиплет), 3,91 (1H, дублет дублетов, J = 5,5 и 10,6 Гц), 4,02 (1H, дублет дублетов, J = 6,2 и 12,8 Гц), 4,23 — 4,30(1H. мультиплет}, 4,39 (1H, дублет, J = 8,06 Гц), 4,94 (1Н, дублет дублетов, J = 2,2 и 47,6 Гц), 5,14 — 5,28 (5Н, 55 мультиплет}, 6,45 (1Н, триплет, J = 5,4 Гц), 7,34 — 7,41 (5Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (CHCI3} макс см; !750. 1685, 1535.

Элементный анализ

Рассчитано для Сз4НяГМО9 (молекулярный вес, 637,8): С 64,037; Н 8.22 N 2,20 F

2,980/

Найдено: С 63,96 Н 8,440 N 2,59 F 2.977, (2S, ЗR)-соединение;

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDClg. 270 МГц) д долей на миллион; 0.88 (ЗН, триплет, J =- 6,9 Гц), 1,18 — 1,43 (18Н, мультиплет), 1,45(ÇH, синп ет), 1,53 (ЗН. синглет), 1,54 — 2,01 (2Н, мультиплет), 3,30-3,36 (ЗН, мультиплет}, 3,55 (1Н, триплет, .I ==9,5 Гц), 3,80 (1Н, триплет, J = 10,3 Гц), 3,93 (1 Н, дублет дублетов,,) = 5,5 и 1 1,0 Гц), 4,01 — 4,14 (2Н, мультиплет), 4.27 (1H, дублет дублетов, J = 5,5 и 18,3 Гц), 4,87 (1Н, дублет, J = 8.4 Гц), 4,91 (1H, дублет дублетов, J = 2,2 и 48,0 Гц), 6,09 — 5.3 (5Н, мультиплет), 5,785,93 (1Н, мультиплет), 6,60 (1Н, триплет. J =

5,1 Гц), 7,26 — 7,38 (5Н, мультиплет), Элементный анализ:

Рассчитано для C34H52FNOg (молекулярный вес, 637,8):

C 64,03 Н 8,22 N 2,20 F 2,98;

Найдено: С 63.84 Н 8 33 N 2 76 F 3,02 ь

Инфракрасный спектр поглощения (CHCI3) 1 макс см; 1750, 1685, I535.

2(в) Аллил-2-деокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила мино)-3-0-((ÇR)-3- бензилокситетрадеканоил)-4,6-0-изопропилиден-/3-D-глюкопиранозид;

3,5 г (5,49 ммоля) (2R, ЗЯ)-соединения, полученного как это описано в примере 2(а), растворяли в 150 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли

1,93 г (R)-3-бензилокситетрадекановой кислоты, Затем в полученную в результате смесь добавляли 0,7 г 4-диметиламинопиI ридина и 1.36 г N.,N-дициклогексилкарбодиимида, которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над .безводным сульфатом магния, Его затем фильтровали. а этилацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь 5:1 (обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить

3,54 г (67.6%) соединения из заголовка примера.

1836378

Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 270 МГц) ддолей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J = 6,6 Гц), 1,25 — 1,73 (46Н, мультиплет), 2,42-2,61 (2Н, мультиплет), 3,35 — 3,42 (1H, мультиплет), 3,56-4,08 (6Н, мультиплет),4;21-4,28 (1Н, мультиплет), 4,40-4Я8 (4Н, мультиплет), 5,07 — 5,36 (6Н, мультиплет), 5,72-5,86 (1Н, мультиплет), 6,44 — 6,48 (1Н, мультиплет), 7,14-7,35 (10H, мультиплет).

Инкракрасный спектр поглощения (СНОз} Рилакс см . 1743 1695, 1530.

2(с) 2-деокси-2-((-2R., ÇS)-2 -фтор-3-(бензилоксикарбанилакси)тетрадеканоиламино)-3-0--((3" R)-3 -бензилокситетрадеканоил)4,6-0-изопропилиден-D-глюкопираноза

Все соединенное, полученное как зто описано в примере 2(в) выше, обрабатывали также, как это описано в примере l(g): чтобы получить 2,69 r (выход 79,3%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 270 МГц} д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J = 6,2 Гц), 1,23-1,73 (46Н, мультиплет), 2,42-2,54 (ÇH, мультиплет), 3,60-4,02 (GH, мультиплет), 4,42 — 5,27 (9Н, мультиплет), 7,16 — 7,46 (10Н, мультип лет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНОз} ммакс см: 1745, 1685, 1535.

2(d} 2-Деокси-2-f(-2R. ÇS)2-фтор-3-окситетрэде ка н оиламино)-3-0-f(3R)-3 (о ксистетрадеканоил)-а-0-глюкопиранозил-1- фосфат

914:мг соединения, полученного в соответствии с описанием, приведенным B примере 2(c), обрабатывали при помощи тех же процедур, что описаны в примере 1(п), чтобы получить 91 мг (выход 11%} соединения из заголовка примера.

FAB-масс спектр, m/z: 728 (М вЂ” Н).

Пример 3. 2-Деокси-2-((2S, 3R)-2фтор-3-окситетрадекан оила мидо)-3-0-((-3R)-3-окситетрадеканоил)-а-О-глюкопиранозил-1-фосфат

3(a) Аллил 2-деокси-2-((25, ÇR)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила мино)-3-0-((ЗК) 3- бензилоксикарбонилокси)тетраде каноил)-4,6-0-из о и ропил иден-P.

0-глюкопиранозид

3,5 r аллил 2-деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила мино)-4.6-0- изопропилиден- Р -О-глюкопиранозида(полученного, как зто описано в примере 2(а}) обрабатывали при помощи

2,0 г (R)-3-бензилоксикарбонилокситетрадекановой кислоты. 0,7 г 4-диметиламино3 пиридина и 1,36 г N,N-дициклогексилкарбодиимида в 150 мл метилен хлорида

15 при помощи тех же процедур, что описаны в примере 2(в), чтобы получить 2,7 r (выход 49,3%) соединения из заголовка примера.

3(e) 2-Деокси-2 ((2S, Й)-2(фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-Of(ÇR)-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил)-4,6-0-изоп ропил иден-О-гл юко пираноза

Все соединение, полученное как зто описано в примере З(а), обрабатывали в соответствии с описанием, приведенным в примере 1(g), чтобы получить 1,75 г (выход

67,5% соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (C0Cb, 60 МГц) д долей на миллион;

0,81-2,34 (52Н, мультиплет), 2,47-2,78 (2H, мультиплет), 3,00 (1Н, широкий), 3,45—

5,51 (14H, мультиплет (включая 5,12 (4H, 20 синглет))} 6,65 (1Н, широкий), 7,35 (10Н, сингл ет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНС!3} 1 макс cM: 1745, 1670, 1545, 3 (2-Деокси-2-((2S. ЗR)-2-фтор-3-окситет25 радеканоиламидо)-3-0-((3R}-3-окситетраде каноил)- (tD-глюкопиранозил-1-фосфат

Все соединение, полученное в соответствии с описанием, приведенным в примере

3(e), обрабатывали при помощи той же про30 цедуры, что была описана в примере 1(h),. чтобы получить 190 мг (выход 29,3%) соединения из заголовка поимеоа.

Пример 4, 2-Деокси-2-f(2 R, 3 S)-2 -фтор3-окситетрадеканоиламидо)-3-0-((ЗЙ)-3-

35 окситетрадеканоил)-Ю-глюкопиранозил4-фосфат

4(а) Аллил 2-деокси-2 ((2R, ÇS)-2-фтор-3- . (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила мино)-3-0-((fR)-3- (бензилоксикарбонилок40 си)тетрадеканоил)-4,6-0-изопропилиден-р-0-глюкопиранозид

5,1 г 2-деокси-2 f(2R, ÇS)-2-фтор-3-(бензилоксика рбонилокси)тетрадеканоила45 мино)-4,6-0-изопропилиден-а-О-глюкопиранозида (полученного в соответствии с описанием из примера 2(аЦ взаимодействовало с 2,9 r (R)-3-бензилоксикарбонилокси/тетрадекановой кислоты, 1,0 г

50 4-диметиламинопиридина и 2,0 r МЛ4дициклогексилкарбодиимида в 200 мл метилен хлорида при помощи тех же процедур, что описаны в примере 3(а), чтобы получить

6,1 г(выход 77,9%) соединения из заголовка

55 примера, Спектр ядерного магнитного резонанса (C0Cb, 60 МГц) д долей на миллион:

0,86-2,23 (52Н, мультиплет}, 2,45-2,54 (2Н, мультиплет), 3,17-6.30 19Н, мультиплет

1836378

5

50. (включая 5,12 (4Н, синглет); 6,58 (1Н, широкий), 7,33 (1Н, синглет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) vM>«cv: 1745, 1671, 1545.

4(в) Аллил 2-деокси-2-((24, 3S)2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси(тетрадеканоила мино)-3-0-((ÇR)3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил)-/3-D-глюкопиранозид

5 г (5,24 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 4(а), суспенди. ровали в 50 мл 80% (о/о) водной уксусной кислоты, и эту суспенэию перемешивали при температуре 50 С в течение 30 минут. В конца этого времени уксусную кислоту удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь 1:1 (объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 4,55 r выход 94,8% соединения из заголовка примера, Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J = 6,9 Гц), 1,08 — 1,84 (40Н, мул ьтиплет), 2,47 (1Н, дублет дублетов, J = 8,1 и 15,0 Гц), 2,58 (1Н, дублет дублетов, J = 3,8 и 15,0 Гц), 3,26 (1Н, широкий), 3,403,45 (1H, широкий), 3,40 — 3,45 {1Н, мультиплет), 3,61 (1Н, триплет, J = 9,2 Гц}, 3,75-3,94 (3H, мультиплет), 4,00-4,31 (2Н, мультиплет), 4.63 (1Н, дублет Э = 8,4 Гц), 4,82-5,28 (11Н, мультиплет}, 5,75 — 5,88 (1Н. мультиплет), 6,00 (1Н, дублет дублетов, 3 = 4,4 и 8,4 Гц), 7,33 — 7,38 (10Н, мультиплет).

Элементный анализ.

Рассчитано для C53HsoFMG13 (молекулярный вес, 958,2%) . С 66,43 Н 8,42 N 1,46 F 1,98%

Найдено: 66,48 Н 8,72 N 1,60 F 1,96%

Инфракрасный спектр поглощения (CHC4) Рма«см: 1745, 1695, 1533.

4{c} Аллил 2-деокси-2-({4-2R, ЗЯ-2-фтор3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои ламино)-3-0-((ЗЯ)-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил)-б-0-бензилоксикарбонил P-D-глюкопиранозид

4,3 г(4,5 ммоля) соединения, полученного как зто описано в примере 4(в), растворяли в 100 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли

822 мг 4-диметиламинопиридина, Затем по каплям добавляли 916 мг бензил хлороформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали и этил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматогрифической колонны через силикагель, используя смссь 5:1 (объемы) циклогексана и этилацетатата в качестве элюента, чтобы получить 2,43 г (выход 49,6%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 60 МГц) д долей на милгион.

С,64-1,89 (46Н, мультиплет), 2,37 — 2,64 (2Н, мультиплет), 3,09 — 6,20 (22Н, мультиплет (включая 5,09 (4Н, синглет), 6,13 (2Н, синглет))} 6,49 (1Н, широкий}, 7.32 (15H, сингл ет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНС13) макс см: 1745, 1695, 1533.

4(d) Аллил 2-деокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор-3(бенэилоксикарбонилокси)тетрадеканоила мино)-3-0-((Зй)-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил)-4-0-дифенилфосфорил-6-0-бензилоксикарбонил-/3 -D-гл юкопиранозид

2,2 r (2,01 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 4(с), растворяли в 30 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли

1,47 г 4-диметиламинопиридина, Затем по каплям добавляли 1,62 г дифенил хлорофосфата, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом, Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его фильтровали, а атил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через силикагель, используя смесь 3:1 (объемы) циклогексана и атил ацетэта в качестве элюента. чтобы получить

2,65 r (выход 89,3%) соединения из заголовка и риме ра.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 60 МГц) д долей на миллион;

0,64-2,05 (46Н, мультиплет), 2,25 — 2,51 (2Н, мультиплет), 3.00 — 6,15(21Н, мультиплет (включая 5,08) бН, синглет})} 6,63 (1H, широкий), 7,18-7.33 (25Н, мультиплет).

1836378

Инфракрасный спектр поглощения (СНСЗ) смакс см: 1747, 1690, 1590, 1530.

4(е) 2-Деокси-2-((2й, ÇS)-2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-0-((3R)-3- бензилоксикарбонилокси)- 5 тетраде ка н о ил)-4-0-ди фен ил фосфо рил-6-0бензилоксикарбонил-0-глюкопираноза

2,50 г соединения, полученного как это описано в.примере 4(d), обрабатывали при 10 помощи той же процедуры, что описана в примере 1(g), чтобы получить 1,68 г (выход 69,9%) соединения из заголовка при-, мера.

Спектр ядерного магнитного резонанса 15 (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J = 6,2 Гц), 1,13 — 1,71 (4ÎH, мультиплет), 2,37 (1Н, дублет дублетов, J = 7,33 и 17,22 Гц), 2,55 (1Н, дублет дублетов, J = 5,13 и 17,22 Гц). 3,61 (1Н, широкий), 20

3,83-3,90 (1Н, мультиплет), 4,16 — 4,37 (ÇH, мультиплет), 4,64 — 4,81 (2Н, мультиплет), 4,96 — 5,28 (9Н, мультиплет), 5,56 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и 11,0 Гц), 6,84 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 7,7 Гц), 7,09 — 7,37 (25Н, 25 мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (CHCb) т макс см: 1743, 1685, 1590.

4Щ 2-Деокси-2-((2 R, ÇS)-2-фтор-3-окси..сс а тетрадеканоиламамино)-3-О-((s R)-3-окси- ЗО тетрадеканоил)- 0-глюкопиранозил-4-фосфат

1,3 г (1,01 ммоля) соединения„полученного как это описано в примере 4(е), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и в 35 полученный в результате раствор добавляли 1 г 10% (в/в) палладия на углероде.

Затем в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов осуществляли каталитическое восстановление. В 40 конце этого времени реакционную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли 200 мг окиси платины, чтобы осуществить дальнейшее каталитическое восстановление при комнатной температуре s течение 2 часов. 45

Реакционную смесь затем фильтровали, а тетрагидрофуран удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через сили- 50 кагель, используя, сначала, смесь 9:1 (объемы) хлороформа и метанола, а затем 5:1 смесь (объемы) хлороформа и метанола в качестве элюентов, чтобы получить 490 мг (выход 66,3%) соединения из заголовка при- 55 мера.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) смакс см: 1710, 1660.

FAB-масс спектр, m/z 728 (М-H). с

Пример 5. 2-Деокси-2-((25, ÇR)-2фтор-3-окситетрадеканоиламино)-3-О-((ÇR)

-3- окситетрадеканоил)-О- гл юкопиранозил4-фосфат

5(а) Аллил 2-деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-0-((ЗК)-3- бензилокситетрадеканоил)-.4,6-0-изопропилиден-P -D-глюкопиранозид с

4,5 г (7,06 ммоля) аллил 2-деокси-2-((2$, 3R)-2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)тет-радеканоиламино)-4,6-0-изопропилиден Р

-0-глюкопиранозида полученного как это описано в примере 2(а) растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 857 мл триэтиламина. В полученную в результате смесь по каплям добавляли 2,86 г 3-бензилокситетрадеканоил хлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, B конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, после чего ее разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата затем промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали и этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении.

Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя 5;1 (объемы) смесь циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,1 г (выход 75,7%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион;

0,65 — 2,08 (52Н, мультиплет (включая

1,43 (ÇH, синглет))) 2,43 — 2,72 (2Н, мультиплет), 3.05 — 6,21 {19H, мультиплет (включая

4,48 (2Н, синглет), 5,12 (2Н, синглет) 6,316,67 (1H, мультиплет), 7,28 (5H, синглет), 7,30 (5Н, синглет).

Инфракрасный спектр поглощения (KB r) тмакс см: 1745, 1670, 1545, 1268, 1089, 5(в) Аллил-2-деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-0- ((3 К)бензилокситетрадеканоил) P -D ãëюкопиранозид

4,50 г соединения, полученного как это, описано в примере 5(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4{в), чтобы получить 4,14 r (выход 96%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!3, 60 МГц) д долей на миллион;

1836378

0,62-2,18 (46Н, мультиплет), 2,32-2,91 (4Н, мультиплет), 3,20 — 4,25 (8Н, мультиплет), 4,28 — 4,71 (ÇH, мул ьтиплет (включая 4,48 (2Н. синглет))}; 4,86 — 6,19 (8Н, мультиплет), 6,45—

6,85 (1H, мультиплет), 7,28 (5Н, синглет}, 7,31 5 (5Н, синглет), Инфракрасный спектр поглощения (KBt) смаке см: 1742, 1669, 1578, 1271.

5(с) Аллил-2-деокси-2-((2S, 3R}2-фтор-3бензилоксикарбонилокси}тетрадеканоил- 10 амина)-3-0-((3R)-3-бензилокситетрадеканоил)-6-0-бензилоксикарбонил P -D-гл юкопиранозид

3,80 г соединения, полученного как описано в примере 5(в), обрабатывали при по- 15 мощи той же процедуры, что описана в примере 4(с), чтобы получить 2,85 г (выход 65,4%) соедине.. ия из заголовка примера, Спектр ядерного магнитного резонана 20 (СОС!з, 60 МГц) д долей на миллион;

0,85 — 2,08 (46Н, мультиплет), 2,41 — 2,64 (2Н, мультиплет), 3,00 (1Н, широкий), 3,486,08 {21H, мультиплет (включая 4,45 (2Н, синглет), 5,15 (4Н, синглет))};6,18 — 6.72 (1Н, 25 мультиплет), 7,26-7 56 (15Н, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения (КВг) макс см: 1750, 1727, 1676, 1548, 5(с1) Аллил 2-деокси-2-((2$, 3R)-2-фто-3бензилокси карбонилокситетрадеканоила 30 мино)-3-0-((:В)- 3-бензилокситетрадеканоил)-4-0-дифенилфосфорил-б-0-бензилоксикарбонилф-О-глюкопиранозид

2,60 rсоединения,,полученного как в примере 5(c), обрабатывали при помощи той 35 же процедуры, что была описана в примере

4(d), чтобы получить 3,16 г (выход 99,5%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион: 40

0,72 — 1,87 (46H, мультиплет), 2,26 — 2,49 (2Н, мультиплет), 3,45 — 6,05 (21H, мультиплет (включая 4,30 (2Н, синглет), 5,05 (4Н, синглет))}; 6,18 — 6,50 (1Н, мультиплет), 6,89—

7,49 (25H, мультиплет), 45

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) Умакс см; 1743, 1679, 1541, 1494.

5(е) 2-Деокси-2-((2S, 3R)-2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоилами- 50 но)-3-0-((ЗЯ)- 3-бензилокситетрэдеканоил)4-0-дифенилфосфорил-б-0-бензилоксикар бонил-D-глюкопираноза

2,80 rсоединения,,полученного как это описано в примере 5(d), обрабатывали при 55 помощи той же процедуры, которая описана в примере 1(g), чтобы получить 1,8 г (выход 66,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,66 — 2,01 (46 Н, мультиплет), 2,16-2,56 (2Н, мультиплет), 2,89 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 3,38-5,71 (1бН, мультиплет (включая 4,32 (2Н, синглет), 5,10 (4H, синглет))}; 6,45-6,81 (1H, мультиплет). 7,08-7,45 (25Н, мультипл ет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) vM3Kc см: 1747, 1685, 1590.

5() 2-Деокси-2-((2S, Зй)-2-фтор-3-окситет радеканоиламино)-3-0-((Ф)-3-окситетра дека ноил)-4-0-дифенилфосфоил-О-глюкопираноза

880 мг (0,6 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 5(е), растворяли в 30 мл тетрагидрофурэна и в полученный в результате раствор добавляли 1 г 10% в/в палладия-науглероде, Затем осуществляли каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода, после чего смесь фильтровали, Тетрагидрофуран удаляли из фильтрата при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматограческой колонны на силикагеле, используя атил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 340 мг (выход 56,2%} соединения из заголовка примера.

Элементный анализ:

Рассчитано для CpgH7aFN0izP (молекулярный вес, 882,1):

С 62,64 Н 8.34 N1,,50 F2,,15 P 3,51%

Найдено: С 62.89 Н 8,24 N 1,47 F 2,15 Р

3,41%

5(g) 2-Деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3-окситетрэдеканоиламино)-3-0-((Ф)-3-окситетра деканоил)- О-глюкопиранозил-4-фосфат

490 мг (0,56 ммоля) соединения, полученного как в примере 5(f), растворяли в

30 мл тетрагидрофурана и в получении в результате раствор добавляли 80 г окиси платины; затем осуществляли каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем фильтровали и тетрагидрофурэн удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, чтобы получить 380 мг (выход 93.7%) соединения из заголовка примера.

Элементный анализ:

Рассчитано для CwHesFNO

С 55,95 Н 8,98 N 1,92 F 2,60 Р 4,24%

Найдено: С 55,84 Н 9,22 N 1,94 F 2,51 Р

4,0%

FAB-масс спектр, m/z: 728 (М-Н) 502, 87

1836378

10

Пример 6, 2-Деокси-2-((2 R, 3 S)-2 фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоила мино)-3-0-тетрадеканоил-D-глюкопираноз ил-4-фосфат

6{а) Аллил 2-деокси-2-((Й, ÇS) и (2S 34)2-фтор-3)тетрадеканоилокси)тетрадеканоил ам и но)-4,6-0-изоп ропил и де í-P-D-глюкопиранозид

5,18 г (20 ммолей) аллил 2-деоксис-2амино-4,6-0-изопропилиден-)3-D-глюкопиранозида (полученного как в примере 1(d)) растворяли в 150 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли

9,93 г (+)-син-2-фтор-3-(тетрадеканоилокси)тетрадекановой кислоты. В полученную в результате смесь добавляли 4,95 г N,N-дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом, Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушили над безводным сульфатом магния, Слой атил ацетата затем удаляли выпариванием при пониженном давлении. а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонне из силикагеля, используя 3: I смесь (объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить, во-первых, 5,65 r (выход

39.67} (2 и 3 S)-изомера соединения из заголовка примера, а затем 5,55 г (выход

38,9;(,) (2 S, 3 R)-изомера соединения из заголовка примера. (3 R. 3 S)-соединение;

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J = 6,9 Гц), 1,20-1,38 (38Н, мультиплет), 1,44 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет}, 1.60 — 1,84 (5Н, мультиплет), 2,30 (2Н, триплет), 3,23 — 3,33 (1H, мультиплет), 3,58-3,85 (4Н, мультиплет), 3,93 (1Н, дублет дублетов, J = 5,5 и 10 6 Гц), 4,07 (1H, дублет дублетов), J = 6.2 и 12 8 Гц) 4,30—

4,37 (1Н, мультиплет), 4,76 (1Н, дублет, J =

7,7 Гц), 4,93 (1Н, дублет дублетов, J = 2,9 и

48,0 Гц). 5,20 — 5,36 (ÇH, мультиплет), 5.79—

5,94 (1Н, мультиплет), 6,44 (1Н, триплет. J =

5,5 Гц).

Инфракрасный спектр поглощения (CHCI3) макс, см, 1735, 1680, 1535. (2 S, 3 R)-соединение:

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J = 6,9 Гц), 1.20 — 1,38 (38H, мультиплет), 1,45 (ÇH, синглет), 1,52 (3H, синглет), 1,56 — 1,76 (5Н, мультиплет), 2,29 (2Н, триплет), 3,30 — 3,41 (2Н, мультиплет), 3,57 (1Н, триплет, J = 9,2 Гц), 3,80 (1Н, триплет, J = 10,6 Гц), 3,93 (1Н, дублет дублетов, J = 5,5 и 11,0 Гц), 4,05 — 4,16 (2Н, мультиплет), 4,29-4,36 (1Н, мультиплет), 4,77 (1Н, дублет, J = 8,1 Гц), 4,89 (1 Н, дублет дублетов, J = 2,2 и 48,0 Гц), 5,20 — 5,34 (ЗН, мультиплет), 5,80 — 5,89 (1Н, мультиплет), 6,52 (1Н, триплет, 3 = 5,5 Гц), Инфракрасный спектр поглощения (CHCI3) Рмакс см; 1735, 1680, 1535.

6(в} Аллил 2-деокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор-3(тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино)3-0-тетрадеканоил)- 3-4,0-0-изопропилиден-P-0-глюк оп и ран озид

2 г(2,8 ммоля) (2R, ÇS)-соединения, полученного как это описано в примере 6(а) растворяли в 30 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли

728 мг тетрадеканоил хлорида, В полученную в результате смесь добавляли 313 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом.

Ее затем промывали насыщенным водным. раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, Смесь затем сушили над безводным сульфатом магния, после чего ее фильтровали и атил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматогарфии через колонну из силикагеля, используя

5:1 (объемы) смесь циклогексана и атил ацетата в качестве злюента, чтобы получить

1,35 r (52.1%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDC4, 270 МГц) д долей на миллион;

0,88 (9Н, триплет, J = 6.6 Гц), 1,13 — 1 67

{70H, мультиплет (включая 1,36 (ÇH, синглет), 1,46 (ÇH, синглет))); 2,25 — 2,35 (4Н, мультиплет), 3,32 — 3,41 (1Н, мультиплет), 3,66 — 3,85 (ÇH. мультиплет), 3,95 (1Н, дублет дублетов, J = 5,5 и 10.6 Гц): 4.05 {1Н, дублет дублетов, J = 6.2 и 12,8 Гц). 4,26-4,34 (1Н, мультиплет), 4,74-4,93 (2Н, мультиплет), 5,16-5,29 (4Н, мультиплет), 5,75-5,89 (1H, мультиплет), 6,34 (1Н, дублет дублетов, J =- 4,4 и 8,8 Гц), Элементный анализ;

Рассчитано для СяНяяРИО» (молекулярный вес. 924.4):

1836378

С 70,17 Н 10,69 N 1,52 F 2,06%

Найдено: С 70,41 Н 10,58 N 1,47 F

1,99%

Инфракрасный спектр поглощения (СНС1з) 1 макс см: 1740, 1695, Масс-спектр, m/z: 924 (M + 1), 909, 883, 867, 737, 724, 655, 638, 610, 526, 513, 452.

6(с) Аллил 2-деокси-2-((2 R, 3 $)-2 -фторI

3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)

-3-0-тетраде ка н о ил-Р -D-гл ю кои и ран о зид

2,6 r сcоoеeд и нHеeнHи я, полученного как это описано в примере 6(в), обрабатывали при помощи той же процедуры, описанной в примере 4(8), чтобы получить 2 с (выход

80,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 60 МГц) д долей на миллион:

0,66% 1,91 (74Н. мул ьтиплет), 2.09 — 2,55 (4Н, мультиплет), 2,87 — 6,16 (15Н, мультиплет), 6,54 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) Рмакс см: 1739, 1668, 1553, 1468, 1 175.

6(d) Аллил 2-деокси-2-((2 R, 3 $)2-фтор-3тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3

-0-тетрадеканоил- 6-0-бенэилоксикарбонил-D-глюкопиранозид

1,9 г (2,15 ммоля) соединения, полученного, как это описано в примере 6(с), растворяли в 20 мл метилен хлорида и в полученную в результате смесь добавляли

550 мг бензил хлорформиата. В полученную в результате смесь затем добавляли 327 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. В конце этого времени реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Затем его фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне с силикагелем, используя 3:1 смесь (объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 660 мг (выход 30,2%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонана (CDCb, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J = 6,9 Гц), 1,25-1,65 (66Н, мультиплет), 2,25 — 2,36 (4Н, му льтиплет), 2,82 (1Н, синглет), 3,59-3.66 (2Н, мультиплет), 4,03 (1Н, дублет дублетов, J = 6,2 и

12,8 Г ц), 4,27 (1Н, дублет дублетов, J = 5,1 и

12,8 Гц), 4,42-4,52 (1Н, мультиплет), 4.81 (1Н, дублет дублетов, J = 3,7 и 47,6 Гц), 4,84 (1Н, дублет,,3 = 8,1 Гц), 5,14 — 5,27 (6Н, мультиплет), 5,76-5,89 (1Н, мультиплет), 6,37 (1Н, дублет дублетов, J = 4,4 и 8,1 Гц), 7,34 — 7,40 (50Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) +M2Kc см: 1737, 1678, 1550, 1285.

6(е) Аллил 2-деокси-2-((2 R, 3 S)-2 -фтор3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0-тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-6-0-бе н зило ксика рбо н ил P-D-гл ю копиранозид.

600 мг(0,589 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 6(d), растворяли в 20 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли

474,8 мг дифенил хлорфосфата. В полученную в результате смесь затем добавляли

62,6 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток разбавляли атил эцетатом. Слой этил ацетата промывали насы-. щенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и атил ацетатэ в качестве элюента, чтобы получить 600 мг (выход 81,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) д долей на миллион;

0,88 (9H, триплет, J = 6,9 Гц), 1,05 — 1,73 (64Н, мультиплет), 2,11-2,3 (4Н, мультиплет), 3,46 — 3,56 (1 Н, мул ьтиплет), 3,77—

3,82 (1Н, мультиплет), (1Н, мультиплет), 4,03 (1H, дублет дублетов, J 6,2 и 12,8 Гц), 4,19-4,38 (ЗН, мультиплет), 4,63 — 4,89 (2Н, мультиплет), 5,01 — 5,26 (6Н, мультиплет), 5,64 — 5,87 (2Н, мультиплет), 6.37 (1Н, дублет дублетов, J = 4,4 и 7,7 Гц), 7,11 — 7,34 (15Н, мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитано для Ст1Н юв FNO>4P (молекулярный вес, 1250,6);

С 68 19 Н 8 79 N 1,12 F 1,52 P 2 48

Найдено: С 67,97 Н 8,56 N 1,21 F 1,47 Р

2,47%

1836378

Инфракрасный спектр поглощения (СНО3) 1 макс СМ: 1743, 1690, 6(f) 2-Деокси-2-((2 R, 3 S)-2 -фтор-3 -тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-6-0бензилоксикарбонил-Э-глюкопираноза

600 мг соединения, полученного как это описано в примере 6(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 1(g), чтобы получить 490 мг (выход

84,3%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J = 7,0 Гц), 1,11 — 1,66 (64Н, мультиплет). 2,11-2,29 (4Н, мульти- 15 плет), 3,36 (1Н, синглет), 4,13 — 4,39 (4Н, мультиплет), 4,71 — 5,56 (7Н, мультиплет), 6,70 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 8,1 Гц), 7,11-7,35 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения 20 (СНС!3) 1 макс CM . 1751, 1711, 1658.

6(g) 2-Декокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-Dглюкопираноза

490 мг соединения, полученного как это описано в примере 6(f), обрабатывали при помощи той же процедуры. что описана в примере 5(f), чтобы получить 270 мг (выход

75,9%) соединения из заголовка примера, 30

Элементный анализ;

Рассчитано для CsoHooFN012P (молекулярный вес, 1076,4):

С 66,95 Н,9,27 N 1,30 F 1,76 Р 2,88%

Найдено: С 67,23 Н 9,27 N 1,35 F 1,91 Р 35

2,81%

Инфракрасный спектр поглощения (CHO3) 1 макс CM: 1735, 1685, 6(h) 2-Деокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор-3-тетрадекан оило кситет раде каноил амин о)-3-0тетрадеканоил-D-гл юко пира нозил-4-фос- фат

230 мг соединения, полученного как это описано в примере 6(g), обрабатывали при

: помощи той же процедуры, что была описа-. 45 на в примере 5(g), чтобы получить 190 мг (выход 96,2%) соединения из заголовка примера.

FAB-масс спектр, m/z: 922 (М-Н).

Пример 7. 2-Деокси-2-((23, ÇR)-2- 50 фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоила мино)-3-0-тетрадеканоил- 0-глюкопираноэил-4-фосфа т

1 / /

7(а) Аллил 2-деокси-2-((2Я, ÇR)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3

-б-тетрадека ноил-4,6-0-из о и роп илиден-)3D-глюкопиранозид

2,9 г (4,06 ммоль) аллил 2-деокси-2 ((2 S, 3 й)-2-фтор-3-(тетраде к а н о ил о кси)тет радеканоиламино)-4,6-0-изопроп ил иден-P-Dглюкопиранозида (полученного как это описано в примере 6(а)) растворяли в 30 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 1,02 г тетрадекановой кислоты. В полученную в результате смесь затем добавляли 1 г N,N -дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Однако, так как реакция не протекала, далее, добавляли 50 мг 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 часа. В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой атил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в укаэанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния.

его затем фильтровали и атил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении.

Остаток подвергали очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (5:1, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 3,8 г соединения из заголовка примера (количественно), Спектр ядерного магнитного резонанса. (СОС!3. 60 МГц) д долей на миллион:

0.66 — 2,01 (79H, мультиплет), 2,05 — 2,61 (4Н, мультиплет) 3,30 — 6,23 (14Н, мультиплет), 6,85 (1Н, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения (KBr) смаке см: 1741, 1666, 1544, 1468, 7(в) Аллил 2-деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3тетрадекарбонилокситетрадеканоиламино)-3-0-тетрадеканоил-ф-D-глюкопиранозид

3,8 r соединения, полученного как это описано в примере 7(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(в), чтобы получить 3,08 г (выход 84,7%) соединения из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) 1 макс см, 1736, 1671, 1553, 1467.

7(с) Аллил 2-деокси-2-((2S, 3R)-2-фтор-3тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3

-0-тетрадеканоил- 6-0-бензилоксиметил PD-глюкопиранозид

2,7 r (3,05 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 7(В), растворяли в 50 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли

0,625 r бензил хлорметилового простого эфира. В полученную в результате смесь затем добавляли 0,355 г тетраметиленмо1836378 чевины и смесь нагревали до дефлегмации на 6 часов, В конце этого времени метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонне из силикагеля. используя смесь (3;1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,08 r (выход

67,8%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CD С!з, 270 M Гц) д долей на миллион:

0,88 (9Н. триплет, J = 6,9 Гц), 1,20-1,73 (65Н, мультиплет), 2,24-2,37 (4H, мультиплет), 3,47 — 3,51 (1Н, мультиплет), 3,74 (1Н, триплет, J = 9,5 Гц), 3,89-4,1 1 (4Н, мультиплет}, 4„26-4,33 (1Н, мультиплет), 4,59 (1Н, дублет, J = 8,4 Гц), 4,63 (2Н, синглет), 4,79 (1Н, дублет дублетов, J = 4,3 и 48,4 Гц), 4,81 (2Н, синглет), 5,03 (1H, дублет дублетов, J =

9,2 и 10,6 Гц), 5,15 — 5,30 (ЗН, мульгиплет), 5,80 — 5,88 (1Н, мультиплет), 6,36 (1Н, дублет дублетов, = 4,4 и 9,2 Гц). 7,29 — 7,36 (5Н, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения (СНCI3) макс см: 3430, 1738, 1695.

Масс-спектр, m/z: 986, 928, 834. 775.

717, 596, 509, 456, 383. 354, 298, 285, 268.

7(d) Аллил 2-деокси-2((2S, ÇR)-2 -фтор-3 тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3

-0-тетрадеканоил-4-0- дифенилфосфорил-60-бензилоксиметил- P-D-глюкопиранозид

2,0 r с оoеeд и нHеeнHи я, полученного как это описано в примере 7(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 6(е), чтобы получить 2,5 г соединения из заголовка примера (количественно).

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з. 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет,, J = 6,9 Гц), 1,10 — 1,68 (65Н, мультиплет), 2,08-2,31 (ЗН, мультиплет), 3,65 — 3,69 (2Н, мультиплет), 3,78 — 3,84 (1Н, мультиплет), 4,03 — 4,11 (2Н, мультиплет), 4.25 — 4,32 (1Н, мультиплет}, 4,50 — 4,85 (7Н, мультиплет), 5,15 — 5,39 (4Н, мультиплет), 5,76 — 5,83 (1Н, мультиплет), 6,38 (1Н, дублет, J = 4,8 и 9,2 Гц). 7,13 — 7,44 (15Н, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения (CHCb) 1 макс см: 3430, 1740, 1695.

Масс-спектр, m/z: 1014. 994, 758, 670, 580, 440, 322, 268, 7(е) 2-Деокси-2-((2 S, 3 й)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-6-0бензилоксиметил-0-глюкопираноза

2,3 г соединения, полученного как зто описано в примере 7(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая описана в примере 1(9}, чтобы получить ",58 г (выход

71% соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса

5 (СОС!з, 60 МГц} д долей на миллион:

0,63 — 2.42 (77Н, мультиплет), 3.55-5,78 (14Н, мультиплет (включая 4.54 (2Н, синглет), 4.66 (2Н. синглет)}; 6,70 (2Н, мультиплет), 7,00-7,53 (15Н. у ультиплет}, 10 7(f) 2-Деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламинс)-3-0-тет радеканоил-4-0-дифенилфосфорил-0-глюкопираноза

1,44 г (1.2 ммоля) соединения. получен15 ного как это описано в примере 7(е,, растворяли в 30 мл метанола и в полученный в результате раствор добавляли 1 г (10% (в/в) палладия на углероде, Далее, каталитическое восстановление осуществляли в атмос20 фере водорода при температуре 40-45 С в течение 3 часов. В конце этого времени смесь фильтровали, а метанол удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использованием

25 хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (1;1, объемы) циклогек-. сана и этил ацетата, в качестве элюента, чтобы получить 715 мг (выход 55,2%} соединения из заголовка примера.

30 ° Инфракрасный спектр поглощения (СНС!3) vMBKc, см: 3440, 1740, 1690.

Элементный анализ:

Рассчитано для Cso¹gFN012P (молекулярный вес, 1076,4):

35 С 66.95 Н 9,27 N 1,30 F 1,76 P 2,88%

Найдено: С 66,96 Н 9,30 N 1,17 F 1,74 Р

2,81%

7(g} 2-Деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0

40 -тетрадеканоил-0-глюкопиранозил-4-фосфат

550 мг соединения, полученного как это описано в примере 7(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описа45 на в примере 5(g), чтобы получить 420 мг (выход 89%) соединения из заголовка примера.

FAB-масс спектр, m/z: 922 (M — Н). ! I

Пример 8. 2-Деокси-2-((2S, ÇR)-250 фтор-3-окситетрадеканоиламино)-3-0-((ЗФ}

-3-(тетрадеканоилокси) тетрадеканоил)-0глюкопиранозил-4-фосфат

8(а) Аллил 2-деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3(бензилоксикарбонирокси}тетрадеканоиI

55 ламино)-3-0-((!Я)-3- (тетрадеканоилокси)тетраде к а н оил)-4,6-0-из о и ро и ил иди н-а0-глюкопиранозид

33,1 г аллил 2-деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои

1836378

46 r соединения, полученного как это описано в примере 8(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 4(в), чтобы получить 42 r (выход 94,8%) соединения из заголовка приме. ра.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС)з, 270 МГц) д долей на миллион;

55 ламино)-4,6-0-изопропилиден-P-D-гл юкопиранозида (полученного как это описано в примере 2(а)) растворяли в 700 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 25,9 г 3-тетрадеканоилок- 5 ситетрадекановой кислоты. В полученную в результате смесь затем добавляли,7 r

4-диметиламинопиридина и 12,8 г N,N-дициклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в 10 течение 2 часов. В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли атил ацетатом, Затем слой атил ацетата промывали насыщенным водным 15 раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния.

Его фильтровали, а этил ацетат удаляли 20 при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на колонне для хроматографии на силикагеле, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, 25 чтобы получить 47,7 гн (выход 85,5%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,86-0,90 (9Н, мультиплет), 1,25-1,77 30 (68Н, мультиплет (включая 1,37 (ЗН, синглет), 1,48 (ЗН, синглетф 2,26 (2Н, мультиплет), 2,49 (1Н, дублет дублетом, J = 6,3 и

15,1 Гц), 2,62 (1Н, дублет дублетов, J = 6,3 и

15,1 Гц), 3,70 — 3,86 (5Н, мультиплет), 3,93 — 35

3,98 (1Н, мул ьтиплет), ч,21 — 4,27 (1Н, мультиплет), 4,63 (1Н, дублет, J = 3,9 Гц), 4,90 (1Н, дублет дублетов, J = 2,4 и 47.4 Гц), 5,09 — 5,21 (7H, мультиплет), 5,74-5,84 (1Н, мультиплет), 6,63 (1Н, дублет дублетов, J = 3,9 и 9,8 Гц), 40

7,26-7,36 (5Н, мул ьтиплет), Инфракрасный спектр поглощения (CHCI3) Рцакс см: 3440, 1745, 1695, 1530, Элементный анализ:

Рассчитано для CmHIp4NF012: 45

С 69,30 Н 9,76 N1,,30 F 1,77%

Найдено: С 69,39 Н 9,86 и 1,31 F 1,75%

8(в) Аллил 2-деокси-2-((25, 3R)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила мино)-3-0-((Зй) З(тетрадеканоилокси)тетра- 50 деканоил)-а-0-гл юкопиранозид

0,85 — 0,90 (9Н, мультиплет), 1,04 — 1,78 (64Н, мультиплет), 2,26 — 2,31 (2Н, мультиплет), 2,47 — 2,59 (2Н, мультиплет). 3,63 — 3,88 (5Н, мультиплет), 3,96 — 4,02 (1Н, мультиплет), 4,16 — 4,23 (1Н, мультиплет), 4,66 (1Н, дублет, J = 3,7 Гц), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J = 2,2 и 47,6 Гц), 5,09 — 5,21 (7Н, мультиплет), 5,735,87 (1Н, мультиплет), 6,66 (1Н, дублет дублетов, J = 3,7 и 9,5 Гц), 7,26 — 7,37 (5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) имаком см: 1741, 1719, 1703, 1670, 1545, 1468.

Элементный анализ:

Рассчитано для С5эН1оойР01г

С 68.51 Н 9,74 N1,,35 F 1,84%

Найдено: С 68,62 Н 9,70 N 1,55 F 1,80%

8(с) Аллил 2-деокси-2-((23, 3R)-2-фтор-3 (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-0-((Ф)- 3(тетрадеканоилокси)тетрадека ноил)-6-0-бе нзил окси кар бонил-а-0глюкопиранозид

23,1 г соединения, полученного как это описано в примере 8(в), обрабатывали при помощи той же процедуры, что был описан в примере 4(с), чтобы получить 10,6 г (выход 40,6%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85 — 0,90 (9Н, мультиплет), 1,02-1,77 (62Н, мультиплет), 2,25 — 2,31 (2Н, мультиплет), 2,46-2,59 (2Н, мультиплет), 3,31 (1Н, дублет, J = 4,2 Гц), 3,61 (1Н, триплет дублетов, J = 9,3 и 4,2 Гц). 3,76 — 3,86 (2Н, мультиплет), 3 93 — 4,00 (1Н, мультиплет), 4 16 — 4,24 (1Н, мультиплет), 4,38 — 4,48 (1Н, мультиплет), 4,88 (1Н, дублет, дублетов. J = 2,2 и 47,6 Гц), 5,07-5,19 (9Н, мультиплет), 5„70 — 5,85 (1Н, мультиплет), 6,62 (1Н, дублет дублетов, J =

3,7 и 9,5 Гц), 7,26 — 7,40 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) умакс см, 1747, 1738, 1724, 1712, 1678, 1547.

Элементный анализ:

Рассчитано для CsyH>prNFO>4

С 68,86 H 9,14 N 1,20 F 1,63

Найдено: С 68,77 Н 9,18 N 1,42 F 1,64%

S(d) Аллил 2-деокси-2((25. Ф)2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетадеканоиламино)-3-0-((Ф)- 3-(тетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-4-0-дифен илфосфорил-6-0-бензилоксикарбонил-а-0-глюкопиранозид

10,47 rсоединения,,полученного как это описано в примере 8(с). обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(d), чтобы получить 11,46 г (выход 91.3%) соединения иэ заголовка примера.

1836378

10

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з. 270 МГц) д долей на миллион:

0,85 — 0,90 (9H, мультиплет), 1,03 — 1,80 (62Н, мультиплет), 2,13 — 2,19 (2Н, мультиплет), 2,33 (1 Н, дублет дублетовЛ = 7,3 и 16,8

Гц), 2,42 (1Н, дублет дублетов, J = 5,1 и 15,8

МГ), 3,75 — 3,82 (1Н, мультиплет), 3,89 — 4,02 (2Н, мультиплет), 4,17 — 4,36 (ÇH, мул ьтиплет), 4,64 (1 Н, дублет, .) = 3,7 Гц), 4,72 (1H, дублет дублетов, J = 9,2 и 18,7 Гц), 4,85 — 5,22 (8Н, мультиплет), 5,42 (1H, дублет дублетов, J =9,2 и 11,0 Гц), 5,70 — 5,84 (1H, мул ьтиплет, 6,56 (1Н, дублет дублетов, Л = 3,7 и 0,5 Гц), 7, 1,2—

7,65 (20H, мультиг1лет), Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) v<,кс см: 1750, 1690, 1590.

-1, Элементный анализ:

Рассчитано для СтвН11ьМРОпР:

С 6774 Н 828 N 1,00 F1,,36 Р 221%

Найдено: С 68,77 Н 9,18 N 1,42 F 1,64 Р

2,14%

8(е) 2-Деокси-2-((2 Я, ÇR)-2-фтор-3-(бензилоксикэрбонилокси)тетрадекэноиламино)-3-0-(Ф)- 3-(тетрадекэноилокси)тетрадека ноил)-4-0-ди фен ил фосфорил-6-0-бен зилоксикарбонил-D-глюкопираноз

1,4 г соединения, полученного как это описано в примере 8(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(g), чтобы получить 0,77 r (выход 56,6%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,18 — 1,82 (62Н, мультиплет), 2,12 — 2,18 (2Н, мультиплет), 2,32 (1Н, дублет дублетов, J = 7,3 и

15,8 Гц), 2,41 (1Н, дублет дублетов, J = 5,5 и

15,8 Гц), 2,70 (1Н, дублет дублетов, J = 1,5 и

4,8 Гц), 4,09 — 4,18 (ÇH, мультиплет), 4,29-4.34 (1Н, мультиплет), 4,67 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и 18,7 Гц), 4,87 (1Н, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J = 1 8 и 47,3 Гц), 5,61 — 5,25 (6Н, мультиплет), 5,46 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и 11,0 Гц), 6,63 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 8,8 Гц), 7,12 — 7,38 (20Н, мул ьтипл ет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) 1 макс CNt: 1739. 1660, 1290, 1266, 1250.

1195.

Элементный анализ:

Рассчитано для С76Н111ЕМ017Р:

С 67,09 Н 8,22 N 1,03 F 1,40 Р 2,28

Найдено: С 6704 Н 797 и 1,64 F 1,35 Р

2,15%

8(f) 2-Деокси-2((2S, ЗЯ)-2-фтор-3-окситетрадеканоиламино)-3-0-((Й)-3-(тетрадеканоилокси) тетрэдеканоил)-4-0-дифенилфосфорил-О-глюкопираноза

6,5 r соединения, полученного как это описано в примере 8(e), обрабатывали при помощи той же и роцедуры, которая описана в примере 5(6, чтобы получить 4,89 г (выход

93,7%) соединения из заголовка примера, Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9H, мультиплет), 1,18-1,80 (62H, мультиплет), 2,13 — 2,21 (2H, мультиплет), 2,37 — 2,39 (2Н, мультиплет), 3,50 — 3,61 (4Н, мультиплет), 3,97-4,06 (2H, мультиплет), 4,21 — 4,28 {1H, мультиплет), 4,65 — 4,83 (2Н, мультиплет), 5,04-5,13 (1H, мультиплет), 5,24-5,28 (2H, мультиплет), 5,49-5,57 (1H. мультиплет), 6,80-6,85 (1H, мультиплет), 7,14 — 7,38 (10Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) умгкс см: 1735, 1671, 1289, 1202, 1060, Элементный анализ:

Рассчитано pAst Ct;oHggNFO taP

С 65,97 Н 9,13 N 1,28 F 1,74 Р 2,84%

Найдено: С 65,93 Н 9,25 N 1,48 F 1,63 P

2,84%

8(g) 2-Деокси-2-((2S, 3 R)-2-фтор-3 -окситетрадека ноиламино)-3-0-((ЗЙ)-3-(тет радеканоилокси) тетрадеканоил)-О-глюкопирэнозил-4-фосфат

4,59 г соединения, полученного как это описано в примере 8(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 5(g) чтобы получить 3,9 г (выход

98,7%) соединения иэ заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85 — 0,90 (9H, мультиплет), 1,03-2,15 (62H, мультиплет), 2,43-2,49 (2Н, мультиплет). 3,08-3,25 (2Н, мультиплет), 4,09 — 4,13 (1Н, мультиплет), 4,52-4,56(2Н, мультиплет), 5,21-5,49 (2Н, мультиплет), 5,63 — 5,74 (2Н, мультиплет), 6,24 — 6,31 (1Н, мультиплет), 8,03 — 8,72 (6Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Рмакс см: 1734, 1661, 1550, 1465, 1224, 1182, 1171, 1063.

Элементный анализ:

Рассчитано для С4вН91ГЙО1зР

С 61,32 Н 9,76 N 1,49 F 2,02 P 3,29%

Найдено: С 60,66 Н 9.87 N 1,68 F 1,91 P

3,10%

Пример 9. 2-Деокси-2-((2R, ÇS)-2фтор-3-окситетрадеканоиламидо)-3-0-((fR)

-3-(тетрадеканоилокси) тетрадеканоил)-Оглюкопиранозил-4-фосфат

9(а) Аллил 2-деокси-2-((2Я, ÇS)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетраде каноиламино)-3-0-f(ÇR)-3-(тетраде ка ноилокси)тетра декан оил)-4,6-0-иэопропил иден-а-D-гл юкопиранозид

1836378

100 у I

1,1 r аллил 2-деокси-2-((2R, 3S)-2-фтор-3бензилокси)тетрадеканоиламино)-4,6-0изопропилиден-а-О-.глюкопираноэида (полученного как это описано в примере 2(а)), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 8(а), чтобы получить 1,36 г (выход 73,8%} соединения из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) умакс. см 1: 1740, 1685, 1530, 1460.

Элементный анализ:

Рассчитано для СяН104РИО ц

С 69,30 Н 9,76 N1,,30,,F 1,77%

Найдено: С 68,94 Н 9,58 N 1,26 F 1,76%

9(Ь) Аллил 2-деокси-2-((2R 3S)-2-фтор-3бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-0-((ЗН)- 3-(тетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-а-D-глюкопиранозид

57,6 r соединения, полученного как это описано в примере 9(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 4(b), чтобы получить 42,6 г (выход

76,8%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,86 — 0.90 (9Н, мультиплет), !,25 — 1,76 (64Н, мультиплет), 2,25 — 2,45 (4Н, мультиплет), 3,64 — 3,76 (ÇH, мультиплет), 3,85 — 3,90 (2Н, мультиплет), 3,85 — 4,00 (1Н, мультиплет), 4,14 — 4,21 (2Н, мультиплет), 4,84 — 5,32 (8Н, мультиплет), 5,83 — 5,87 (1Н, мультиплет), 7,07-7,10 (1Н, мультиплет), 7,26 — 7,38 (5Н, мул ьти плет).

Элементный анализ:

Рассчитано для CsgkiooO>zNF

С 68,51 Н 9,74 N 1,35 F 1,84%

Найдено; С 68,27 Н 9,97 К 1,48 A 1,92%

9(с) Аллил 2-деокси-2-((2R, 3S)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-0-((Й)- 3-(тетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-6-0-бензилоксикарбонил-а-Оглюкопиранозид

0,83 rсоединения,,полученного как это описано в примере 9(Ь), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(с), чтобы получить 0,6 г (выход

63,6%) соединением из заготовки примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,86-0,90 (9Н мультиплет), 1,25 — 1,76 (63Н, мультиплет), .2,23-2,45 (4Н, мультиплет), 3,63 — 3,65 (2H, мультиплет). 3,85 — 3,98 (2Н, мультиплет), 4,11 — 4,19 (2Н, мультиплет), 4,43 — 4,93 (2Н, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J = 2,6 и 47,3 Гц). 4,93 (1Н, дублет, J = 3,3 Гц), 5,01-5,30 (BH, мультиплет), 5,765,92 (1Н, мультиплет), 7,03-7,07 (1Н, мультиплет), 7,26 — 7,41 (10Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) Рилакс см: 1750, 1690.

-1, Элементный анализ:

Рассчитано для С67Н 1о6014МЕ

С 68,86 Н 9,14 N 1,20% F 1,63%

Найдено: С 68,69 Н 9,21 N 1,40 F 1,63%

9(d) Аллил 2-.деокси-2-((2R 3S)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-0-((ЗК)- 3-(тетрадеканоилокси)тетраде к ан оил)-4-0-ди фен ил фосфорил-6-0бензилоксикарбонил-а-О-глюкопираноэид

30,5 rсоединения,,полученного как это описано в примере 9(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 4(d), чтобы получить 31 г (выход

96%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з. 270 МГц) д долей на миллион:

0,85 — 0,90 (9Н, мультиплет), 1,12 — 1,72 (62Н, мультиплет), 2,06 — 2,12 (2H, мультиплет), 2,35 (1H, дублет дублетов, J = 7,7 и

17,6 Гц), 2,52 (1Н, дублет дублетов, J = 5,5 и

17,6 Гц), 3,80-4,35 (6Н, мультиплет), 4,73 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и.18,7 Гц), 4 89 (1H, дублет дублетов, J = 2,6 и 47,6 Гц), 4,95 (1Н, дублет, J = 3,7 Гц), 5,04 — 5,29 (8Н, мультиплет),5 47 (1H, дублет дублетов, J =9,2 и 11,0

Гц), 5,77 — 5,84(1Н, мультиплет), 6,81 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 8,1 Гц), 7 11 — 7,37 (20Н, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) тмакс см 1: 1745, 1690, 1590, 1530, Элементный анализ;

Рассчитано для C79H115017NFP

С 67,74 Н 8,28 N 1,00 F 1,36 2,21%

Найдено: С 67,37, Н 8,25, N 0,87, F 1.31, P 2,27%

9(е) 2-Деокси-2-((2R, 35)-2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-0-((ÇR)- 3-(тетрадеканоилокси-тетрадеканоил)-4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензилоксикарбонил-D-глюкопираноза

15 г соединения,.полученного как это описано в примере 9(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(g), чтобы получить 11,6 r (выход 79,6%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,14 — 1,75 (62Н, мул ьтиплет), 2,08 — 2,13 (2Н, мул ьтиплет), 2,33 (1H, дублет дублетов, J = 7,7 и 16.9 Гц).

2,51 (1Н, дублет дублетов, J = 4,8 и 16,9 Гц), 3,63 (1Н, дублет дублетов, J = 1,1 и 4,03 Гц), 3,97 (1Н, мультиплет); 4.14 — 4,36 (ÇK, мультиплет), 4,66 — 4,77 (1Н, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J = 2,7 и 47,6 Гц), 5,02 — 5,20 (6Н, мультиплет), 5,30 (1Н, триплет, J =

102

1836378

101

=3,7 Гц), 5,53 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и

11,0 Гц), 6,92 (1Н, дублет дублетов, J = 2 9 и

7,7 Гц), 7,12 — 7,34 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНС!з) смаке см: 3420, 1750, 1690, 1590, 1530, 1490, 960.

Элементный анализ;

Рассчитано для С?вн 1нйОпРР;

С 67,09 Н 8,22 N 1,03 F 1,40 2,28

Найдено: С 67,20 Н 8,29 N0,,97 F1,,28 Р

2,21

9(f) 2-Деокси-2-((2й, ÇS)-2-фтор-3-окситетрадеканоилами но)-3-0-((ЗЙ)-З тетрадек аноилокси) тетрадеканоил)-4-0-дифенилфосфо рил-D-глюкопираноза

11,6 г соединения, полученного как это описано в примере 9(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 5(f), чтобы получить

8,14 г(выход 87,4 ) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (C0Cla, 270 МГц) д долей на миллион;

0,85 — 0,90 (9Н, мупьтиплет), 1,19-1,63 (62Н, мультиплет), 2.15 — 2,20 (2Н, мультиплет), 2,37 (1Н, дублет дублетов, J = 8,4 и

17,2 Гц), 2,68 (1 Н, дублет, J = 8,8 Гц), 3.38 (1 Н, мультиплет), 3,59 — 3,62 (2Н, мультиплет), 4,02-4,05 (ÇH, мультиплет), 4,33-4,40 (1Н, мультиплет), 4,74 (1Н, дублет дублетов, J = 1-1 и 48,0 Гц), 4,77 (1Н, дублет дублетов, J = 9,5 и 19,1 Гц), 5,11 — 5,15 (1Н, мультиплет), 5,30 (1H, триплет, J = 3,7 Гц), 5.54 (1Н, дублет дублетов, J = 9,5 и 10 3 Гц), 6,83 (1Н, дублет дублетов, J = 3,3 и 9,2 Гц), 7,15 — 7,39 (10Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (K8r)

Умэкс CM: 1736, 1661, 1585. 1560, 1492, 9(g) 2-Деокси-2((2R, ÇS)-2-фтор-3-окситетрадеканоиламино)-3-0-((ЗФ)-3-(тетрадек аноилокси) тетрадеканоил)-0-глюкопираноэил-4-фосфат

7,72 r соединения, полученного как это описано в примере 9(f), обабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 5(9), чтобы получить 6,?

r соединения из заголовка примера (количественно).

Спектр ядерного магнитного резонанса (СРС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,91 (9Н, мультиплет), 1,25 — 2,01 (62Н, мультиплет), 2,38 — 2;44 (2Н, мультиплет), 3,19 (2H, дублет, J - 5,86 Гц), 4,11-4,18 (1Н, мультиплет), 4,43 — 4,59 (ÇH, мультиппет), 4,99-5.07 (1Н, мультиплет), 5,15-5,33 (2Н, мупьтиплет включая 5,24 (1H. дублет дублетов, J = 2,0 и 48,8 Гц), 5,74 — 5,81 (2Н, мультиплет), 6,28 (1Н, триплет, J = 9,8 Гц), 8,02 (1H, дублет дублетов, J = 2,7 и 9,8 Гц), 8,61 (". Н, широкий синглет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг)

>wage см; 1753, 1716, 1657. 1184, 1138, 1117, 5 1068.

Элементный анализ:

Рассчитано для С зНщЕИО зР

С 61,32. Н 9,76, N 1,49, F 2.02, P 3,29%

Найдено: С 61,04 Н 9,92 N 1.60 F 1,92 P

10 3.27%

Пример 10. 2-Деокси-2-((2Я. Зй)-2-! фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0-((ÇR)-3 - окситетрадеканоил)- 0глюкопираноэил-4-фосфат

15 10(а) Аллип 2-деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)

-3-0-((Ф) З-бенэилокситетрадеканоил)-4,60-изопропилидин Р 0-глюкопиранозид

l I I

3,2 г аллил 2-деокси-2-((2$, ЗЬ)-2-фтор-320 (тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино)4,6-0-изопропилиден-/3-D-глюкопираноэида (полученного как это описано в примере

6(а)) обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 2 (Ь), 25 чтобы получить 4,12 г (выход 89,2 ) соединения из заголовка примера., I

10(b) Аллил 2-деокси-2-((2S. ÇR)-2-фтор3-тетрадеканоил-окситетрадеканоиламиФ 1$ но)-3-0-((ÇR)-3-бензилокситетрадеканоил) Р30 0- глюкопиранозид

4 г соединения, полученного как это описано в примере 10(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 4(Ь), чтобы получить

35 2,94 r (выход 75,4 ) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,5 — 2,0 (71Н, мультиплет), 2,1 — 2,8 (4H, 40 мультиплет). 3,0-5,9 (18Н, мультиплет), 6,8—

6,6 (2Н, мультиплет), 7,1 — 7,3 (5Н, мультиплет), 10(с) Аллил 2-деокси-2-((2Я, ÇR)-2-фтор3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)

45 -3-0-((Ф)- 3-бензилокситетрадеканоил)-6-0бензилоксиметил-)3-D-глюкопиранозид

2,73 г соединения. полученного как это описано в примере 10(Ь), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана

50 в примере 7(с), чтобы получить 1,7 г (выход

55,5 /) соединения из заголовка примера, Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,7-2,0 (71Н, мультиплет), 2,1 — 2,7 (4Н, 55 мультиплет), 2,90 (1Н, широкий сингпет), 3,4-5,5 (20Н, мультиплет), 6,2 — 6,6 (2Н, мультиплет), 7,1-7,4 (10Н, мультиплет).

10(d) Аллил 2-деокси-2-((25, 3R)-2-фтор3-тетрадеканоилокситетрадеканоипамино)103

1836378

1О4

3-0-((Зй) 3-бензилокситетрадеканоил)-4-0дифенилфосфорил-6-0-бензилоксиметил PD-глюкопиранозид

1,65 г соединения, полученного как это описано в примере 10(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(d), чтобы получить 2,0

r соединения из заголовка примера (количественно).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 60 МГц) д долей на миллион;

0,5 — 2,0 (71Н, мультиплет), 2,1-2,7 (4H. мультиплет), 3,5-5,6 (20H, мультиплет), 6,2 — 6,7 (2Н, мультиплет), 7,1 — 7,5 (20H мул ьтиплет), 10(е) 2-Деокси-2-((23, 3R)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0(((Й)- 3-бензилокситетрадеканоил)-4-О-дифенилфосфорил-6-О-бензилоксиметил-D Pглюкопиранозид . 1,9 г соединения, полученного как это описано в.примере 10(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 10(d), чтобы получить 0,88 г (выход

47,5 ) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СВС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J = 6,2 — 7,0 Гц), 1,15—

1,70 (62Н, мультнплет), 2,20-2,45 (4Н, муль.типлет), 3,07 (1H, мультиплет), 3,60 — 3,82 (ÇH, мультиплет), 4,20 — 4,90 (10H, мультиплет), 5,17 (1Н, мультиплет), 5,30 (1Н. триплет, J =

3,3-3,7 Гц). 5,57 (1 Н, дублет дублетов, J = 9,4 и 10;8 Гц), 6,68 (1Н, дублет дублетов, J = 3,5 и 8,6 Гц), 7,1 — 7,85 (20H, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) vyayc см: 3450-3300, 2920, 2860, 1740, 1680.

10(f) 2-Деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0((SR)- 3-окситетрадеканоил)-4-О-дифенилфосфорил-О-глюкопираноза

0,78 г соединения, полученного как это описано в примере 10(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(f), чтобы получить

0,37 r (выход 51,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет„,3 = 6,2 — 7,0 Гц), 1,10—

1,30 (58Н, мультиплет), 1,40 — 1,75 (4Н, мультиплет), 2,20 — 2,33 (4Н, мультиплет), 3,50-4,10 (7Н, мультиплет), 4,70-4,98 (ЗН, мультиплет), 5,13 — 5,40 (2Н, мультиплет), 5,56 (1Н, триплет, J = 9,5-10,3 Гц), 6,77 (1Н, дублет дублетов, J = 3,7 и 9,2 Гц), 7,15 — 7,38 (10H, мультиплет).

10(g) 2-Деокси-2-((2S, ÇR)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-05

55 (! g ((3R)- 3-окситетрадеканоил)-0-глюкопиранозил-4-фосфат

0,29 г соединения, полученного как это описано в примере 10(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 5(9), чтобы получить 0,25 г соединения из заголовка примера (количественно), Спектр ядерного магнитного резонанса (CFaCO0D, 270 МГц) д долей на миллион:

0,87 — 0,98 (9Н, мультиплет), 1,20 — 1,55 (58Н, мультиплет), 1,55 — 2,00 (4Н, мультиплет), 2,43 — 2,64 (2Н, мультиплет), 2,75 — 2,94 (2Н, мул ьтиплет), 4,14-4,65 (6Н, мультиплет), 4,79 (1Н, дублет дублетов; J =9 3 и 18,5 Гц), 5,15 (1Н, дублет дублетов, J = 1,0 и 46,9 Гц), 5,40 — 5,78 (ЗН, мультиплет).

FAB-масс-спектр, m/ê 938 (M — Н).

Пример 11, 2-Деокси-2-((2R, ÇS)-21 фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-О-((3R)-3"-окситетрадеканоил)-D-г люкопиранозил-4-фосфат

11(а) Аллил 2-деокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино) (l

-3-0-((Ф)-3-бе нз ил о к ситет раде ка н о ил)-4,60-изопропилиден-/3-D-глюкопиранозид

/ / /

3,4 г аллил 2-деокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор-3тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)4,6-0-изопропилиден-,В-D-глюкопиранозида полученного vàê это описано в примере 6 (Ь). обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 2(Ь), чтобы получить 3,8 г (выход 77.47;) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 60 МГц) д долей на миллион; 0,5-2,0 (77Н, мультиплет), 2,0 — 2,8 (4H, мультиплет), 3,2-5,6 (16Н, мультиплет), 6,1 — 6,4 (2Н, мультиплет), 7,1 — 7,4 (5Н, мультиплет), 11(Ь) Аллил 2-деокси-2-((2В, ЗЯ)-2-фтор3 -тетраде каноил амин о)-3-0-((Ф)-3-бензил окситетрадеканоилЩО-глюкопиранозид

3,68 г соединения, полученного как это описано в примере t1(a), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 4(b), чтобы получить 2,97 г(выход 84 /) соединения из заголовка примера.

11(с) Аллил 2-деокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)" в II

-3-0-((ЗВ)- 3-бензилокситетрадеканоил)-6-0бензилоксиметил-/3-D-глюкопиранозид

2,77 г соединения, полученного как это описано в примере 11(b) обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(c), чтобы получить 2,36 r (выход 76 /) соединения из заголовка примера.

105

1836378

Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 60 МГц) д долей на миллион:

0,6 — 2,0 (71H, мультиплет), 2,0 — 2;7 (4Н, мультиплет), 3,4 — 6,2 (21Н, мультиплет), 6,2—

6,6 (2Н, мультиплет), 7,1 — 7,5 (10Н, мультиплет).

11(с1) Аллил 2-деокси-2-((2В, ЗЯ-2-фтор3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)

-3-0-((Ф)- 3-бензилокситетрадеканоил)-4-0дифенилфосфорил-6-0-бензилоксиметил РО-гл юкопиранозид

2,25 г соединения, полученного как это описано в примере 11(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 4(d), чтобы получить

2,36 r (выход 86,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерно о магнитного резонанса (СОС!з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,6 — 2,0 (71Н, мультиплет), 2,1 — 2,4 (4Н, мультиплет), 3,5 — 6,1 (20Н, мультиплет), 6,16,6 (2Н, мультиплет), 7.1 — 7,5 (20Н, мультиплет).

11(е) 2-Деокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор-3-тетрадекаг1ноилокситетрадеканоиламино)-3-0

-((NR)-3- бензилокситетрадеканоил)-4-0-дифенилфосфорил-6-0-бензилоксиметил-Dгл юкопираноза

2 2 г соединения, полученного как это описано в примере 11(б), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(g), чтобы получить 1,83 г (выход 85,7%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,5 — 2,0 (71Н, мультиплет), 2,1 — 2,6 (4Н, мультиплет), 3,6 — 5,9 (17Н, мультиплет), 6,75 (1Н, широкий синглет), 7,1 — 7,4 (20Н, мультиплет).

11(1) 2-Деокси-2-((2R, ÇS)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-З-О(/ ((Й)-3-окситетрадеканоил)-4-0-дифе нилфосфорил-р -D-глюкопираноза

1,7 rсоединения,,полученного как это описано в примере 11(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(f), чтобы получить-0,6 г (выход

12,1%) соединения из заголовка примера.

11(g) 2-Деокси-2-((2R, 31)-2-фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино)-3-0II ((3R-3-о кситет раде ка н о ил)-0-гл юк оп и ранозил-4-фосфат

0,54 г соединения, полученного как это описано в примере 11(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана s примере 5(g), чтобы получить 0,45 r (выход 96,8 ) соединения из заголовка примера, Спектр ядерного магнитного резонанса (СЕзСООР, 270 МГц) д долей на миллион:

0,87 — 0,98 (Qk, мультиплет), 1,27-1,60 (58Н, мультиплет), 1,65 — 1,93 (4Н, мульти5 плет), 2,50 — 2,60 (2Н, мультиплет}, 2,80 — 2,90 (2Н, мул ьтиплет), 4.12-4,62 (5H, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J = 9,5 и 18,3 Гц), 5,18 (1Н, дублет дублетов, J = 2,7 и 48,6 Гц), 5,40-5,93 (ÇH, мультиплет).

10 FAB-масс спектр, m/=.: 938 (M-H).

Пример 12, 2-Деокси-2-(Я и S}-2, 1, 4

2-дифтор-3-окситетрадеканоиламино)-3-00-(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)D-глюкопиранозил-4-фосфат

/ i

15 12(а) Аллил 2-деокси-2-((RS)-2, 2-дифтор3-(бензилоксихарбонилокси)тетрадекан о- иламино)-4,6-0-изопропилиден- З-О-глюкопиранозид

2,2 г (й, S)-3-бензилоксикаобонилокси20 2,2-дифтортетрадекановой кислоты растворяли в 20 мл сухого метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли

2 мл щавелевого хлорида. Далее, добавляли одну каплю диметилформамида и смесь пе25 ремешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени метилен хлорид удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, чтобы получить хлорид кислоты.

30 ° Тем временем 1,51 г аллил 2-деокси-2амина-4,6-0-изопропилиден-/3-О-глюкопиранозида (полученного как это описано в примере 1(д)) растворяли в 20 мл сухого метилен хлорида и в полученный в результате

35 раствор добавляли 700 мг триэтиламина; далее, добавляли весь хлорид кислоты, полученный как это было описано выше, одновременно охлаждая. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной

40 температуре в течение 1 часа, после чего метилен хлорид удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого кар боната натрия и

45 насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния.

Затем этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. а остаток под50 вергали обработке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (2:1, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 2,64 г(выход 75,8%) соединения из заголовка приме55 ра.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион;

0,88 (ЗН, триплет, J =- 6,2-7.0 Гц). 1,251,61 (24Н, мультиплет), включая 1,45 (ÇH, 107

1836378 синглет), 1,52 (ЗН, син глет); 1,72 — 1,79 (2Н, мультиплет), 2,95 (2,95 (0,5Н, дублет, J = 3,3

Гц), 3,11 (0,5Н, дублет,,) = 3,3 Гц), 3,21 — 3,60 (3H, мультиплет), 3,76 — 4,13(4H, мультиплет), 4,23 — 4,33 (1Н, мультиплет), 4,70 (0,5Н, дублет, J = 8,4 Гц), 4,81 (0,5Н, дублет, J = 8,4 Гц), 5,14 — 5,31 (5Н, мультиплет), 5,75 — 5,91 (1Н, мультиплет), 6,47 — 6,54 (1Н, мультиплет), 7,30 — 7,40 (5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (CHCl3) VMaxc CM: 3430, 2925, 2850, 1755, 1705, 1535, 1380, 1263.

Масс-спектр, m/z: 655 (М ),640, 597, 532, 468, 385, 360.

242, 227, 184, 143, 108, 101, 91, 69, 43.

Элементный анализ:

Рассчитано для Сз4Н51Е21ч09:

С 62.27 H 7,84 N 2,14 F 5,79%

Найдено: С 62,20 Н 7,76 N 2,06 Г 6,74%

12(b) Аллил 2-деокси-2-((RS)-2, 2-дифтор3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадекано- „ иламино)-4,6-0-изоп ропилиден-3-0-f(R)-3тетрадеканоилокситетрадека ноил)-/3-Dглюкопиранозид

230 мг (0,5 ммоля) (R)-3-тетрадеканоилокситетрадекановой кислоты растворяли в

4 мл метилен хлорида, а полученный в результате раствор затем обрабатывали при помощи 0,5 мл оксалил хлорида в течение 2 часов, чтобы получить соответствующий хлорид кислоты. Избыток оксалил хлорида и растворителя затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток сушили над безводным сульфатом магния, Тем временем 262 мг (0,4 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 12(а), и 50 мл триэтиламина растворяли в 5 мл метиленхлорида, и раствор охлаждали льдом, Весь хлорид кислоты, полученный как это было описано выше, растворяли затем в метиленхлориде, чтобы получить 5 мл раствора; этот раствор затем добавляли в вышеупомянутый раствор, охлаждаемый льдом. Исходный материал исчезал спустя 3 часа, а затем растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток разбавляли атил ацетатом, а затем смесь обрабатывали 5% в/с водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Полученную в результате смесь подвергали очистке на хроматографической колонне через 20 г силикагеля, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 325,8 мг (выход 74,3%) соединения из заголовка примера, спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион;

0,85 — 0,90 (9Н, мультиплет), 1.20-1,80 (68Н, мультиплетj, 2,2 — 2,31 (2Н, мультиплет), 2,34 — 2,66 (2Н, мультиплет), 8,35 (1H, мультиплет), 3,68-4,07 (5Н, мультиплет), 4,26 (1Н, 5 мультиплет), 4,58 (1Н, мультиплет), 5,115,41 (7Н, мультиплет), 5,74 (1Н, мультиплет), 6,58 (1Н, мультиплет), 7.29 — 7,38 (5Н, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения

10 (жидкая пленка) т макс с : 3350, 2925, 2850, 1780, 1710, 12(с) Аллил 2-деокси-2-((RS)-2, 2-дифтор3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-0-((R)- 3-тетрадеканоилокситет15 радеканоил)ф-О-глюкопиранозид

50 мл 85% уксусной кислоты добавляли в 0,2 г соединения, полученного как это описано в примере 12(Ь), и смесь перемешивали при температуре 60 С в течение 50 минут.

20 Затем уксусную кислоту удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток сушили при помощи вакуумного насоса, после чего смесь подвергали очистке с использованием хроматографической колонны

25 через 18 г силикагеля, используя смесь (2:1, объемы) циклогексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,11 г (выход

57,9 ) соединения из заголовка примера, Спектр ядерного магнитного резонанса

30 (С0С1з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, триплет, J = 6.4 — 6,8 Гц), 1,18 — 1,42 (47Н, мультиплет), 1,43-1,80 (14Н, мультиплет), 1,90 — 2,00 (1H, мультиплет), 2,09 (1Н, триплет, J = 5,9 — 6,4 Гц), 2,25 — 2.32

35 (2Н, мультиплет), 2,41 — 2,50(2Н, мультиплет), 3,37 — 3,63 (IH, мультиплет), 3,63 — 3,70 (2Н, мультиплет), 3,79 — 4,08 (4Н, мультиплет), 4,21 — 4,34 (1Н, мультиплет), 4,53 (0,4Н. дублет, J = 8,3 Гц), 4 Гц) (0,6Н, дублет. J = 8,3 Гц), 40 4,32 — 5,36 (7Н, мультиплет), 5,74 — 5,88 (1Н, мультиплет), 6,59 (0,6Н, дублет, J = 8,8 Гц), 6,69 (0,4Н, дублет, J = 8,8 Гц), 7,35 — 7,39 (5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения ну45 иоль — тоРговое наименовани) vMa c см

3350, 3450, 3300, 2950, 1760, 1690, 1620, 1550.

Элементный анализ:

Рассчитано для Cqg¹gFzNQ>z:

50 С 67,33, H 9,48 N 1,33 F 3,61%

Найдено: С 67,24, Н 2.04, N 1,68, F 3,41

12(д) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-2деокси-2-((RS)-2, 2-дифтор-3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-3-055 ((R)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-/30-глюкопиранозид

120 мг (0,11 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 12(с), и 25,4 мг (1,3 эквивалента) бензилокси109

1836378

110 карбонил хлорида растворяли в,20 мл метилен хлорида, и смесь охлаждали льдом. В раствор добавляли 17,2 мг (1,5 эквивалента)

4-диметиламинопиридина и смесь перемешивали в течение 30 минут, В конце этого времени температуру смеси возвращали до комнатной температуры, после чего смесь перемешивали в течение 2 часов, Ее подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через 100 г силикагеля, используя смесь (2:1, объемы циклогексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 89 мг (выход 59,2 ) соединения из заголовка примера и 36 мг (выход 26,7%) материала, защищенного как в 4-, так и в б-позициях.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион;

0,88 (9Н, триплет, J = 6,35 — 6,83 Гц), 1,25—

1,73 (62Н, мультиплет), 2,24 — 2,31 (2Н, мультиплет), 2,41 — 2,48 (2Н, мультиплет), 3,52 — 3,69 (4Н, мультиплет), 3,90 — 4,02 (3H, мультиплет), 4,18 — 4,30 (1Н, мультиплет), 4,42-4,57 (3H, мультиплет), 5,02-5,25 (7Н, мультиплет), 5,68 — 5,85 (1H, мультиплет), 6,48 — 6,65 (1Н, дублет), 7,32-7,40 (10H, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) имаком см: 3500, 3300, 2900, 2850, 1720, 1690, 1540.

Элементный анализ:

Рассчитано для C67F!105F2NO14

С6782 Н 892 N1,18F320о

Найдено: С 67.19 H 8,75 N 0,89 F 2,99%

12(е) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-2((RS)-2, 2-дифтор-3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино)-4-0-дифенилфосфо рил-деокси-3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)P-D-глюкопиранозид

0,5 г соединения, полученного как это .описано в примере 12(d). растворяли в 50 мл тетрагидрофурана (растворитель) и в полученный в результате раствор добавляли 1 г дифенил фосфорил хлорида и 1 г 4-диметиламинопиридина, что является избытком для каждого. Затем смесь нагревали до дефлегмации на 3 часа. В конце этого времени растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли атил ацетатом. Смесь затем промывали

5% водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Полученную в результате смесь подвергали очистке на хроматографической колонне через

30 г силикагеля, используя смесь (3:1. объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,62 г (выход

97,5"-,ь) соединения из заголовка примера, Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!3, 270 Мгц) д долей ка миллион:

0,90 (9Н, триплет, J = 6,8 Гц), 1,14 — 1,75 (62Н, мультиплет), 2,12 — 2,41 (ЗН, мультиплет), 3,61/ — 3,83 (3H, мультиплет), 3,91 — 4,04 (1Н, мультиплет), 4,13 — 4,23 (2Н, мультиплет), 4,30-4.38 (1Н, мультиплет}, 3,69 (1Н, широкий дублет дублетов, J = 9,0, 9,0 и 18,0 Гц), 4,85 (1Н, дублет, J = 7,0 Гц), 4,99 — 5.39 (7H, мультиплет), 5,47 — 5,63 (2Н, мультиплет), 5 f 0

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,83 — 0,90 (9Н, триплет, J = 6,5 — 6,8 Гц), 1,16 — 1,74 (62Н, мультиплет), 2,09 — 2,18 (2Н, мультиплет), 2,32 — 2.49 (2Н, мультиплет), 2,73 — 2,74 (0,5Н, дублет, J = 3,9 Гц),3,28 — 3,29 (0,5Н, дублет, J = 3,9 Гц), 4,01 — 4,38 (4Н, мультиплет), 4,63 — 4,74 (1Н, мультиплет), 4,895,23 (7Н, мультиплет), 5,33 — 5,47 (1Н, мультиплет), 6,72 — 6,73 (1Н, мультиплет), 7,12-7,37 (20Н, мультиплет).

5,67 — 5,85 (1H, мультиплет). 6,80 (0.5Н, дублет, J = 7,0 Гц), 6,95 (0,5Н, дублет, J =-: 7,0 Гц), 7,10 — 7,36 (20Н, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения

15 (жидкая пленка) /макс см: 3300, 2900, 2850, 1750, 1700. 1590, 1540.

Элементный анализ:

Рассчитано для C79H114F2NO17P:

С 66,88, Н 8,10, N 0,99, F 2,68, Р 2,157/

20 Найдено: С 66,150, Н 7,92 N 1,03 F 2,45

Р 2,13%

12(f) 6-0-Бензилоксикарбонил-4-0-дифенилфосфорил-2-2-деокси-2((КЯ)-2, 2-дифтор3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои

25 ламина)-3-0-((Я)-3-тетрадеканоилокситетра деканоил)-0-глюкопиранозид

50 мг соединения, полученного как это описано в примере 12(е}, и 30 мг (5, моли) гексафторфосфата 1,5-циклооктадиен30 бис(метилдифенилфосфин)иридия растворяли в 5 мл тетрагидрофурана. Сначала, реакционный сосуд продували азотом, а затем водородом. После того, как раствор изменял окраску, атмосферу в реакцион35. ном сосуде заменяли азотом. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре 3 часа, после чего добавляли 1 мл.концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты. Далее, смесь

40 перемешивали при температуре 50 С в течение 2 часов. В конце этого времени смесь подвергали очистке с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (1 мм). используя смесь(3:1. объемы) циклогек45 сана и атил ацетата в качестве проявляющего растворителя, чтобы. получить 40 мг (выход 82,1 ) соединения из заголовка примера (в виде смеси R- u S-изомеров), 1836378

112

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) v< yp cM-: 3350, 2925, 2850, 1.

1750, 1710, 1590, 1540, 1490, 1460, Элементный анализ:

Рассчитано для СтвН юГ ИОпР:

С 66,21, Н 8,04, N1,,01,,F 2,75, Р 2,24

Найдено: С 66,73 Н 7,37 N 0,71 F 2,43 P

2,05

12(g) 4-0-Дифе н ил фос фо рил-2-део кси-2((RS)-2, 2- дифтор-3-окситетрадеканоиламино)-3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадека ноил)- D-глюкопиранозид

30 мг соединения, полученного как это описано в примере 12(f), растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и добавляли 20 мг 10 в/в палладия на углероде. Атмосферу в реакционном сосуде затем заменяли на водород, используя аспиратор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, а затем выдерживали в течение ночи. В конце этого времени смесь проявляли при помощи препаративной тон кослойной хроматографии (1 мм), используя смесь (1:1, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве проявляющего растворителя, чтобы получить 10 мг (выход

41,2 p) каждого из двух соединений (которые имеют заместит ель в 2-позиции в R- или

S-конфигурациях).

2R-Соединение (имеющее низкое Rfзначение)..

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85 — 0,90 (9Н, триплет, J = 6,34 — 6,36 Гц), 1,20-1,68 (62Н, мультиплет), 2,17 — 2,23 (2Н, мультиплет), 2,34 — 2,47 (2Н, мультиплет), 3,10 (1Н, дублет, J =- 4,5 Гц), 3,18-3,27 (2Н, мультиплет), 3,54 — 3,61 (1Н, мультиплет), 3,92-4,03 (ЗН, мультиплет), 4,27 — 4.36 (1H, мультиплет), 4,78 (1Н, квартет, J = 9,2 Гц), 5,02 — 5,11 (1Н, мультиплет), 5,36 (1Н, триплет, J = 3,4 Гц), 5,53 (1Н, триплет, J = 9,3 Гц), 6,87 — 6,91 (1Н, мультиплет), 7,14 — 7,39 (10Н, мул ьти пл ет).

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) макс. см: 3500, 3450, 3375, 2900, 2850, 1730, 1680, 1600.

2S-Соединение (имеющее высокое Rfзначение):

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85 — 0,90 (9Н, триплет, J = 6,3-6,41 Гц), 1,21 — 1,68 (62Н, мультиплет), 2,17-2,23 (2H, мультиплет), 2,34 — 2,50 (2Н, мультиплет), 3,08 (1Н, дублет, J = 4,4 Гц), 3,18 — 3,29 (2Н, мультиплет), 3,54 — 3,61 (1Н, мультиплет), 3,94-4,00 (13Н, мультиплет); 4,27 — 4,36 (1Н, мультиплет), 4,79 (1W, квартет, J = 9,4 Гц), 5,02 — 5,12 (1Н, мультиплет), 5,36 (1Н, триплет, J =3,4 Гц),5,53 (1Н, триплет; J = 9,7 Гц), 5

6,92-7,01 (1Н, мультиплет); 7,14 — 7,39 (10Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) т макс cM, 3500, 3450, 3375, 2900, 2850, 1730, 1680, 1600.

12(h) 2-Деокси-2-((R или S) 2,2-дифтор-3- окситетрадеканоиламино)-3-0-((й)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-D-глюкопира ноэил-4-фосфат

60 мг отдельно каждого из соединений, полученных как это описано в примере 12(g), растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и добавляли 5 мг окиси платины. Затем атмосферу в реакционном сосуде заменяли водородом, используя аспиратор, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В конце этого времени окись платины удаляли фильтрацией. а тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить соединения из заголовка примера с заместителями в 2-позиции либо в R-, либо в S-конфигурации. Соединение, имеющее более высокое Rf-значение, получали в количестве 50 мг (выход 95 ) из исходного соединения, имеющего более высокое значение, а соединение, имеющее более низкое Rf-значение, получали в количестве 52 мг (выход 97 ) из исходного соединения, имеющего более низкое Rf-значение. Ис-. пользуемым проявляющим растворителем была смесь (8:5:2:1, объемы) хлороформа, этанола, уксусной кислоты и воды, 2R-соединение (имеющее более низкое

Rf-значение):

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин + Dz0 270 Мгц) д долей на миллион:

0,85 — 0,90 (9Н, мультиплет), 1.14 — 2,04 (62Н, мультиплет), 2,39 — 2.48 (2Н, мультиплет), 3,05 — 3,14 (1H, мультиплет), 3,28 — 3,37 (1Н, мультиплет), 4,07 — 4,11 (1Н, мультиплет), 4,49 — 4,66 (ЗН, мультиплет), 4,88 — 4,98 (1Н, мультиплет), 5,18 — 5,29 (1H, мультиплет), 5,71-5,81 (2Н, мультиплет), 6,17-6,32 (1Н, мул ьти пл ет).

Инфакрасный спектр поглощения (Нуйоль) смаке сМ

-I, 3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590, 1540, 1490, 1460.

2S-соединение (имеющее высокое Rfзначение):

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 — 0,97 (9Н, мультиплет), 1,24-2,02 (62Н, мультиплет), 2,33 — 2,48 (2Н, мультиплет), 2,92-3,01 (1H, мультиплет), 3,36 — 3,59 (1Н, мультиплет), 4,11 — 4,22 (1Н, мультиплет), 4,53 — 4,69 (ЗН, мультиплет), 4,93-5,04 (1Н, 1836378

114

10

20

55 мультиплет), 5,49 — 5.56 (1Н, мультиплет), 5,68-5,74 (1Н, мультиплет), 5,82 — 5,83 (1Н, мультиплет), 6,26 — 6,38 (1H, мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) v»«cM

-1, 3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590, 1540, 1490, 1460.

Пример 13. 1,2-Дидеокси-1-фтор-2((R)-3- окситет раде ка н о ил а ми но)-3-0-((R)-3"тетраде к ан оилокс итет раде ка но ил)-а-Dглюкопиранозил-4-фосфат

13(а) Аллил 2-деокси-2-амино-4,6-0-изопропилиден-а-0-глюкопиранозид

10 r аллил 2-деокси-2-трифторацетиламино-4,6-0-изопропилиден-а-0-гл юкопиранозида (полученного как это описано в примере 1(с)) растворяли в 200 мл этанола (99:5 ) и в полученный в результате раствор добавляли 1 N водный раствор гидрата окиси натрия, затем смесь нагревали до дефлегмации на 4 часа, В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, а остаток разбавляли атил ацетатом. Слой этил ацетата промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанНоМ порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Затем его фильтровали, а этил ацетат удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Полученный в результате маслянистый остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 6,6 r (выход

90,5 ) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDClz, 60 МГц) д долей на миллион:

1,42 (3H, синглет), 1,50 (3H, синглет), 2,98 (2H, широкий), 3,5-4,4 (5Н, мультиплет), 4,6 — 6,3 (7Н, мультиплет).

Элементный анализ;

Рассчитано для CizHzNOs (молекулярный вес, 259,3):

С 55.58 Н 8,16 N 5,40 /о

Найдено: С 55,37 Н 8,05 N 5,40

13(Ь) Аллил 2-деокси-2-((Зй)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-4,6-0-изопропили ден-а-0-глюкопиранозид и аллил 2-деокси-2-((ÇS)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-4,6-0-изопропилиден-гк-0-глюкопиранозид

5 г (19,3 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 13(a), растворяли в 100 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор затем добавляли 6,8 г (+)-3-бензилокситетрадекановой кислоты, затем 4.78 г N,N-дициклогексилкарбодиимида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени смесь фильтровали, фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении. а остаток разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; его затем сушили над безводным сульфатом магния, после чего его фильтровали и слой этил ацетата удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (9:1), объемы циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 4,1 г 3-R-изомера соединения из заголовка примера (Rf = 0,289) и 4,2 г

3 -S-изомера соединения из заголовка примера (Rf = 0,196), соответственно.

3R-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) и»«, см: 3510, 3280, 1643.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDClg, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (3H, триплет, J = 6,9 Гц), 1,20 — 1 41 (18Н, мультиплет). 1,45 (3H, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1,56 — 1,70 (2Н, мультиплет), 2,43 (1Н, дублет дублетов, J = 6,9 и 15,4 Гц), 2,56 (1Н, дублет дублетов, J = 3,7 и 15,0 Гц), 3,19-3,29 (1H, мультиплет), 3,46 — 3,63 (2Н, мультиплет), 3,75 — 3,94 (5Н, мультиплет), 4,18 — 4,24 (1Н, мультиплет), 4,36 (1Н, дублет, J = 2,6 Гц), 4,45 — 4,63 (3H, мультиплет), 5,125,26 (2Н, мультиплет), 5,70 — 5,88 (1Н, мультиплет), 6,72 (1Н, дублет, J = 5,9 Гц), 7,30 — 7,37 (5Н, мультиплет).

3R-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) v»Kc см: 3510, 3280, 1643, Спектр ядерного магнитного резонанса (С0Оз, 270 МГц) д долей на миллион:

0.88 (3H, триплет, J = 6,6 Гц), 1,15 — 1,73 (20Н, мультиплет), 1,45 (ЗН, синглет), 1,53 (ЗН, синглет}, 2,35 — 2,62 (2Н, мультиплет), 3,02 (1Н, дублет, J = 2,6 Гц), 3,55-4,25 (9Н, мультиплет), 4,54, 4,59 (2Н, АВ-квартет, J =

11,4 Гц), 4,78 (1Н, дублет, J = 3,7 Гц), 5,105,28 (2Н, мультиплет), 5,66 — 5,84 (1Н, мультиплет), 6,77 (1Н, дублет, J = 8,8 Гц), 7,25 — 7,37 (5Н, мультиплет), 6,77 (1Н, дублет, J = 8,8 Гц), 7,25 — 7,37 (5Н, мультиплет).

13(с) Аллил 2-((й)-3-бензилокситетрадеканоиламино) -2-деокси-3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-4,6-0-изопропи лиден-а-0-глюкопиранозид и аллил 2-((S}-3бензилокситетрадеканоиламино)-2-деокси

-3-0-((й)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-4,6-0-изопропилиден-а-D-гл юкопиранозид

115

1836378

116

1 г соединения (либо 3 R-соединения. либо 3 S-соединения), полученного как это описано в примере 13{b), растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и в раствор добавляли

0,869 г 3(R)-тетрадеканоилокситетрадекановой кислоты. Далее, в смесь добавляли

0,466 г 1ч,N-диметилциклогексипкарбодиимида и 0,233 г 4-диметиламинопиридина, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов.

Смесь затем фильтровали, фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли атил ацетатом, после чего смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; ее затем сушили над безводным сульфатом магния. Раствор затем фильтровали и атил ацетат удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (85;15, объемы) цикпогексана и атил ацетата в качестве эпюента, чтобы получить 1,23 г (выход 70%) 3 R-изомера соединения из заголовка примера и 1,27 г (выход 73%) 3 Sиэомера соединения из заголовка примера, COQTBeTCTBBHHO.

3 R-соединение

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) умакс, см: 3350, 1730, 1650, 1530, 1470, 1370.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион, 0,80 — 1,00 (9Н, мупьтиплет), 1,00 — 1,80 (68H, мультиплет), 2,10 — 2,70 (6Н, мультиппет), 3,60 — 4,40 (ЯН, мупьтиплет), 4,49-4,54 (2Н, дублет, J =- 11,7 Гц), 4,65-4,90 (1 Н, мул ьтиплет),. 5,03 — 5,35 (4H, мультиплет), 5,605,95 (1Н, мультиппет), 6,25 (1H, дублет, J =

9,5 Гц), 7,25 — 7,65 (5H, мупьтиплет).

3S-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) v„a см; 3400, 1730, 1670, 1650, Спектр ядерного магнитного резонанса (С0С!з, 270 МГц) д долей на миллион;

0,80-0,97 (9Н, мультиппет), 1;10-1,70 (68Н, мультиплет), 2,12 — 2.64 (бН, мультиплет), 3,63-3,90 (6Н, мультиплет), 3,95-4.05 (1Н, мультиплет), 4,22-4,34 (1H, мул ьтиплет), 4,49, 4,60 (2Н. дублет, J = 11,4 Гц), 4,78 (1Н, дублет, J = 3,7 Гц), 5,05-5,23 (4Н, мультиплет), 5,60-5,77 (1Н, мультиппет), 6,85 (1Н, дублет, J = 9,2 Гц), 7,25 — 7,40 (5Н, мультип лет).

13(d) Аллил 2-((В)-3-бензилокситетраи деканоиламино)-2-деокси-3-0-({й)-3- тетрадеканоипокситетрадеканоип)-а-0-гп юко5

I пиранозид и алпил 2-((S)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-2-деокси-3-0-((Я)-3-" тетрадеканоипокситетрадеканоил)-а-0-глюкопиранозид

1 г отдельно каждого из ÇR-изомера и

3S-изомера соединения, полученного как это описано в примере 13(c), растворяли в

20 мл 90% уксусной кислоты и раствор перемешивали при температуре 55 — 60 С в течение 1 часа. Уксусную кислоту затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этилацетатом. Разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором кислого

15 карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее подвергали очистке с . использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (3:2, 20 обьемы)циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,6 г (выход

57%) ÇR-изомера соединения из заголовка примера и 0,66 г (выход 68%) ÇS-изомера соединения из заголовка примера, соответ25 ственно.

3 R-соединение;

Инфракрасный спектр поглощения

{нуйоль) 1 макс GM

-1, 3480, 3400,3300, 1735, 1720, 1700, 1650, 30 1465, 1380, 1310.

Спектр ядерного магнитного резонанса (С0С!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,82 — 0,95 (9Н, мультиплет), 1,15-1,70 (64Н. мупьтиплет), 2,24 — 2,56 (6Н, мульти35 ппет), 3,62 — 3,92 (6Н, мультиплет), 4,00 — 4,10 (1Н, мультиплет), 4,20 — 4,30{1H, мультиплет), 4,50, 4,55 (2Н, дублет,,3 = 11,5 Гц), 4,79 (1Н, дублет, J = 3,3 Гц), 5,03 — 5,24 (4Н, мультиппет), 5,65 — 5,82 (1Н, мультиплет), 6,33 (1Н, 40 дублет, Л = 9,5 Гц), 7,22 — 7,36 (5Н, мультиплет), 3S-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) смаке см: 3280, 1737, 1722, 1643, 45 1550, 1466, 1177, 1103, 1053.

Спектр ядерного магнитного резонанса

{СОС1з, 270 МГц) д долей на миллион;

0,80-0,95 (9Н, мультиплет), 1,15 — 1,72 (62Н, мультиплет), 2,24-2.50 (6Н, мульти50 плет), 3,62 — 3,92 (6Н, мультиплет), 4,00-4,10 (1 Н, мул ьтиппет). 4,18 — 4,30 (1 Н, мул ьтиппет), 4,50. 4,57 (2Н, дублет, J = 11,4 Гц), 4,86 (1Н, дублет, J = 3,3 Гц), 5,02 — 5,27 (4Н, мультиппет), 5,64 — 5,81 (1Н, мультиплет), 6,80 (1Н, 55 дублет, J = 8,8 Гц), 7,25 — 7,40 (5Н, мультип лет).

13(е) Алпил 6-0-бензилоксикарбонил-2((R)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-2-де окси-3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадек аноил)- а-0-гпюкопиранозид и алпил 6-0118

117

tоль378

I бензилоксикарбонил-2-((S)-3-бензилокси-, тетрадеканоиламино)-2-деокси-3-0-((R)-3тетрадеканоилокситетрадеканоил )-аD-глю- копиранозид

0,645 r отдельно каждого ÇR-изомера и

3S-изомера соединения, полученного как это описано в примере 13(d), растворяли в

10 мл метиленхлорида, В раствор добавляли затем 0,136 r бензилоксикарбонилхпорида и

0,122 г 4-диметиламинопиридина при одновременном охлаждении, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В конце этого времени метиленхлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацетатом. Разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее сушили над безводным сульфатом магния. Ее затем фильтровали и атил ацетата удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (4:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве эпюента, чтобы получить 0,46 г (вывод 63 /} каждого из 3 R-изомера соединения из заголовка примера и 3 S-изомера соединения из заголовка примера, соответственно.

3 R-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) vMBKc см: 3500, 3310, 1730, 1650, 1545, 1465, 1380, 1305, 1280.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,80 — 0,96 (9Н, мультиплет), 1,10 — 1,70 (62Н, мультиплет), 2,22 — 2,60 (6Н, мультиплет), 3,34 (1Н, дублет, J = 4,0 Гц), 3,53 — 3,66 (1Н, мультиплет), 3,72 — 2,90(ÇH, мультиплет), 3,95 — 4,05 (1Н, мультиплет), 4,20 — 4;32 (1Н, мультиплет), 4,35 — 4,52 (2Н, мультиппет), 4,49, 4,56 (2Н, дублет, J = 11,7 Гц), 4,77 (1Н, дублет, J = 3 7 Гц), 5,00 — 5,25 (6Н, мультиплет), 5,62-5,78 (1Н, мультиплет), 6,29 (1Н, мультиплет), 7,22 — 7,43 (10Н, мультиплет).

3S-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) vMBKc. см 1; 3500, 3290, 1787, 1720, 1647, 1546, 1466. 1282, Спектр ядерного магнитного резонанса (СООз, 270 МГц) д долей на миллион:

0,82 — 0,93 (9Н, мультиплет), 1,16 — 1,65 (62Н, мультиплет), 2,22 — 2,50 (6Н, мультиплет), 3,33 (1Н, дублет, J = 4,0 Гц), 3,55 — 3,67 (1Н, мультиплет), 3,67 — 3,90 (ÇH, мультиг лет), 3,96 — 4,05 (1Н, мультиплет). 4,18 — 4,30 (1H, мультиплет), 4,37 — 4,52 (2Н. мупьтиплет), 5

4,49, 457 (2H, дублет, J = 11,4 Гц1, 4,83 (1Н, дублет, J --- 3,3 Гц), 5,00 — 5.22 (6Н, мультиплет), 5,60-5,77 (1Н, мультиплет}. 6,76 (1Н, дублет, J =- 8,8 Гц). 7,25 — 7,42 (10Н, мультиппет).

13(1) Аллип 2-деокси-6-0-бензипоксикарбон ил-2-((R)-3-6е н зи по к ситет радека н оиламино)- 4-0-дифенипфосфорил-3-0-((R)3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)- а-Огпюкопиранозид и аллип 2-деокси-6

-0-бензипоксикарбонил-2 ((S)-3-бензилокситетраде к а н о ил а мино)- 4-0-дифен илфосфоfj рил-3-0-((К)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)- а-D-глюкопиранозид

15 11,3 г отдельно каждого Й-изомера и

3S-изомера соединения, полученного как это описано в примере 13(е). растворяли в

230 мл метиленхлорида и в раствор добавляли 8.22 г дифенил хлорфосфата и 7,48 г

20 4-метилендиаминопиридина. Полученную в результате смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, В конце этого времени метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давле25 нии, а остаток разбавляли атил ацетатом, Разбавленную смесь промывали насыщен- .

:. ным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после

30 чего ее сушили над безводным сульфатом магния. Затем ее фильтровали, а атил ацетат удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке с использованием хроматографиче35 ской колонны на силикагеле, используя смесь (7:3, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве эпюента, чтобы получить (6,12 г (выход 45 ) ЗВ-изомера соединения иэ заголовка примера и 11.34 r (выход 83 )

40 3 S-изомера соединения из заголовка примера. соответственно.

3 R-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) т макс см: 1735, 1720, 1665, 1590, 45 1485, 1255, 1066, 965.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,82 — 0,94 (9Н, мультиплет), 1,10 — 1,60 (62Н, мупьтиплет), 2,10 — 2,20 (2Н, мульти50 плет), 2,30-2,46 (4Н. мультиплет), 3,67 — 3,78 (1H, мультиплет), 3,78 — 3,90 (1Н, мупьтиплет), 3,90-4,03 (1Н, мультиплет), 4,15 — 4.37 (ЗН, мультиплет), 4,48-4,54 (2Н, АВ-квартет, J =

11,4 Гц), 4,72 (1Н, дублет дублетов; J = 9,2 и

55 19,1 Гц), 4,80 (1Н, дублет, J = 3 3 Гц), 5,00—

5,20 (5Н, мультиплет), 5,40 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и 10,6), 5,62 — 5,77 (1Н, мультиппет), 6,22 (1H, дублет, J = 8,8 Гц), 7,10 — 7,38 (20Н, мультиппет).

1836378

120

3 S-соединение;

Инфракрасный спектр поглощения (иуйоль} vpayc см 1: 3350, 1745, 1650, 1590, 1490, 960.

Спектр ядерного магнитного. резонанса (СРС1з, 270 МГц) д долей иа миллион:

0,80 — 0,93 (9Н, мультиплет), 1,10 — 1,65 (62Н, мультиплет), 2,08 — 2,20 (2Н, мультиплет), 2,30 — 2,52 (4Н, мультиплет), 3,65 — 3,87 (2Н, мул ьтиплет), 3,93-4,05 (2 Н, мул ьтиплет), 4,16 — 4,35 (ЗН, мультиплет), 4,49, 4,61 (2Н, дублет, J = 11,4 Гц),.4,72 (1Н, дублет, дублетов, J = 9,2 и 4,7-Гц), 4,85 (1Н, дублет, J = 3,3

Гц), 5,01-5,20 (5Н, мультиплет), 5,39 (1 Н, дублет дублетов, J = 9,2 и 10,6. Гц), 5,59 — 5,74 (1Н, мультиплет), 6,86 (1Н, дублет, J = 8,8 Гц), 7,10-7;20 (20Н, мультиплет).

13(g) 2-Деокси-6-0-беизилоксикарбоиил-2-((В)-3-бензилокситетрадеканоилами но)-4- 0-дифенилфасфорил-3-0-((R)-3-тетрадекан аилокситетрадеканоил)-D-гл юкопи ранозид и 2-деокси-6-0-бензилоксикарбанил-2-(($)-3-бензилакситетрадеканоилам ино)-4- 0-дифенилфосфорил-3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадекаиоил)- D — глюкопиранозид

0,28 г отдельно каждого из ÇR-изомера

I и ЗБ-изамера соединения, полученного как это описано в примере 13(f), растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 8,9 мг гексафторфосфата 1,5-дициклоактадиеиоил(метилендифенилфасфии)иридия. Затем реакционный сосуд продували азотом, затем водородом, чтобы активировать иридиевый комплекс, после чего атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом. Далее, смесь перемешивали при комнатной . температуре в течение 3 часов, поле чего в нее добавляли 0,5 мл воды, 0,1 г иода и

0,066 r пиридина, Далее, смесь перемешивали при. комнатной температуре в течение еще 30 минут. B конце этого времени тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли атил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего атил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке иа хроматографической колонне с силикагелем, используя смесь (7;3, обьемы) циклогексаиа и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,23 г (выход 84%) й-изомера соединения из заголовка примера и 0,24 r (выход 88%) ЗВ-изомера соединения из заголовка примерз, соответственно, I

3R-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) ума,с см: 3320, 1735, 1650, 1590, 1535, 1490, 1455.

5 Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCh, 270 МГц) д долей на миллион;

0,82 — 0,93 (9H, мультиплет), 1,08-1,70 (62Н, мультиплет), 2,10 — 2,22 (2Н, мультиплет), 2,27 — 2,35 (2H, мультиплет), 2,38 — 2,44

10 (2Н, мультиплет), 2,50 (1Н, дублет дублетов; ,1 = 1,1 и 4,4 Гц), 3,82-3,93 (1Н, мультиплет), 4,10 — 4,39 (4Н, мультиплет), 4,39, 4,60 (2Н, AB-квартет, J = 11,0 Гц), 4,68 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и 18,3 Гц), 5,00-5,13 (4Н, 15 мультиплет), 5,39 (1H, дублет дублетов, J =

9,2 и 11,6 Гц), 6,22 (1Н, дублет, J = 8,8 Гц), 7,09 — 7,39 (20Н, мультиплет).

3 S-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения

20 (жидкая пленка) 1иакс см: 3600-3200, 1748, 1640, 1540, 1490, 961.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з,270 МГц) д долей на миллион:

0,82 — 0,96 (9Н, мультиплет}, 1,07 — 1,65

25 (62Н, мультиплет), 2,12 — 2,22 (2Н, мультиплет), 2,32 — 2,46 (4H, мультиплет), 2,99 (1Н, дублет дублетов, J = i,5 и 4,0 Гц), 3,70 — 3,82 (1H, мультиплет), 4,13-4,38(4H, мультиплет), 4,52, 4,57 (2Н, дублет, J = 11,0 Гц), 4,71 (1Н, 30 дублет дублетов, J = 9,2 и 18,7 Гц), 4,97-5,25 (4H, мультиплет), 5,46 (1Н, дублет дублетов, J = 9,2 и 10,6 Гц), 6,86 (1Н, дублет, J = 8,4 Гц), 7,08-7,40 (20H, мультиплет).

13(R) 6-0-Бензилоксикарбонил-2((В}-3Ç5 бензилокситетрадеканоиламино)-1,2-диде окси-4-0-дифен илфосфарил-1-1-фтор-3-0-!

/ ((R)-3-тетрадеканоилокситетрадекаиоил) -й0-глюкопиранозид

1,36 г (8,44 ммоля) трифторида диэтила40 миносеры (ТОДА) растворяли в 30 мл сухого метиленхлорида и в раствор постепенно добавляли 25 мл раствора 2,74 г (2,11 ммоля) 2-деокси-6-0-бензилоксикарбонил-2ю ((R)-3-бензилокситетрадеканоиламино)- 4-0

45 -дифенилфосфорил-3-0-((R)-3-тетрадеканои локситетрадекаиоил)-D-глюкопиранозида (палучеиного как зто описано в примере

13(9)) в сухом метилен хлориде, Далее, смесь перемешивали в течение 1 часа при

50 одновременном охлаждении льдом. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 130 мл смеси лед-вода, чтобы собрать слой метилеи хлорида. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом и промыва55 ли насыщенным водным раствором хлорида натрия; затем его сушили иад безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при

1836378

121

122 помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь(8:2, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюентэ, чтобы получить 1,10 r (выход 40%) а-фтор изамера соединения из заголовка примера и 1,14 г (выход 42%) Р-фтор изомера соединения из заголовка примера, соответственно, оба в форме белого твердого вещества.. а-фтор соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) РМаус см, 3380, 1740, 1660, 1590.

Элементный анализ:

Рассчитано для СтьН 11К014РР:

С 69.26% Н 8,60 N 1.08 F 1,46 Р 2,38%

Найдено: С 69;11 Н 8.62 N 1,02 F1,,42 Р

2,35%

P фтор соединения:, Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) смаке см: 3320 1745- 1725, 1662, 1590;

Элементный анализ:

Рассчитано для С75Н ш ИОт4РР;

С 69;26, Н 8,60. N 1,60 Е 1,46 Р 2,38%

Найдено: С 69,25, Н 8,53, и 1,07, F 1,44, Р 2,51%

13(i) 1,2-Дидеокси-4-0-дифенилфосфорил-1-фтор-2-((R)-3-окситетрадеканоилами но)-3-0;((R)-3-тетраде ка н оилокситетрадеканоил)-а -D-глюкопиранозид

0,4 г глюкопираноэил фторида, полученного как это описано в примере 13(R), растворяли в 6 мл, тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли

0,4 г 10,4 e/â палладия на углероде, В смесь добавляли 24 мл метанола и 50 мг муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в потоке водорода. В конце этого времени палладий нэ углероде удаляли из реакционной смеси при помощи фильтрации, используя вспомогательное фил ьтрующее средство Целит, а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении.

Остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (6:4, объемы) циклогексана и атил ацетэта в качестве элюента, чтобы получить 0,1 г (выход 30%) соединения из заголовка примера в форме порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) смаке cM: 3550, 3420, 1732, 1646, 1590.

13()) 1,2-Дидеокси-1-фто р-2-((R)-3-окситетрэдеканоилам ино-3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-а -О-гл ю кои ираноэ-4-фосфатэ

85 мг соединения, полученного как это описано в примере 13(!). растворяли в 5 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 17 мг окиси платины. после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в потоке водорода. Далее, реакционную смесь затем нагревали до 45" С, чтобы растворить нерастворенные материалы, после чего его фильтровали, используя фильтрующее вспомогательное средство

Целит. Растворитель затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 72 мг (выход 97%) соединения из заголовка примера в виде порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) д долей на миллион:

0,82 — 0,95 (9Н, мультиплет), 1,15 — 1,90 (62Н, мультиплет), 2,48 (2Н, триплет, J 7,3

Гц), 2,80-2,90 (2Н, мультиплет), 3,06-3,30 (2Н, мультиплет), 4,01 — 4,60 (7Н, мультиплет), 5,00 — 5,50 (2Н, мультиплет), 5,71 (1Н, триплет, J = 5,9 Гц), 5,97 (1H, дублет дублетов, J

= 2,4 и 52,5 Гц), 6,06 (1Н, триплет, J = 10,3

Гц), 9,56 (1Н, дублет, .3 = 9,3 Гц).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) тмахс см: 3250, 1722, 1645, 1550.

Пример 14. 1,2-Дидеокси-1-фтор-21 tl ((S3-3-окситетрадеканоиламино)-3-0-((R)- 3тетрадеканоилокситетрадеканоил)- а

-D-глюкопиранозил-4-фосфат

14(а) 6-0-Бензилоксикарбонил-2-((S)-3бензилокситетрадеканоиламино)-1,2- дидеокси-4-0-дифенилфосфорил-1-фтор-3-0-((R)

-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-а-Оглюкопиранозид

1,49 г трифторида диэтиламиносеры растворяли в 30 мл сухого метиленхлорида и постепенно добавляли 30 мл раствора

3,0 г (2,31 ммоля) 2-деокси-6-0-бензилоксиI карбонил-2-((S)-3-бензилокситетрадекано иламино)- 4-0-дифенилфосфорил-3-0-((R)3-тетрадекэноилокситетрадеканоил)-0-гл юкопиранозида (полученного как это описано в примере 13(g)) в сухом метиленхлориде, при одновременном охлаждении льдом.

После завершения добавления смесь перемешивали при одновременном охлаждении в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре еще в течение 30 минут. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 150 мл смеси льда-воды и спой метилен хлорида собирали. Водный слой экстрагировали метилен хлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего смесь концентрировали выпариванием при пони123

1836378 женном давлении, В остаток добавляли 5 r силикагеля (N 9385, поставляемого фирмой

Мерк) и 100 мл метиленхлорида, и смесь перемешивали в течение ночи, чтобы превратить о, Р-фтор соединения в (Х-фтор-соединения. Далее, силикагель удаляли фильтрацией и метилен хлорид удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении, Затем. остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь ., (85:15, объемы} циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,4 г (выход 80%) соединения из заголовка примера, Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) умакс. см: 3390, 1740, 1650, 1590.

14(b) 1,2-Дидеокси-4-0-дифенилфосфо I рил-1-фтор-2-((Я)-3-окситетрадеканоилами но)- 3-0-((й)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-Q-D-глюкопиранозид

1,82 r сcоoеeдpи fн еefн и fяf, полученного как это описано в примере 14(е), растворяли в 12 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 1,8 г 10% в/в палладия на углероде. В смесь затем добавляли

45 мг метанола и 70 мг муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов

B потоке водорода. Далее, палладий на углероде удаляли из реакционной смеси фильтрацией, используя вспомогательный фильтрующий материал Целит, а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении. Остаток подергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагеле, применяя смесь (б;4, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,38 r (выход 25% соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) vM>«o : 3600-3100, 1740, 1720, 1645, 1590.

Элементный анализ;

Рассчитано для СбоН99ЙО 2ГР;

С 66,95 H 9,27 N 1,30 F 1,76 Р 2,88%

Найдено: С 67,04 Н 8,98 N 1,37 Г 1,59 Р

3,06%

14(с) 1,2-Дидеокси-1-фтор-2-((Я)-3-окситетраде ка и о ил а ми н о)-3-0-((R)-3"-тет радеканоилокситетрадеканоил)-а-О-глюкопиранозил-4-фосфат

80 мг соединения, полученного как это описано в примере 14(b), растворяли в 3 лл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 16 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов

10 в потоке водорода. Реакционную смесь затем нагревали до 45 С, чтобы растворить нерастворенные материалы, после чего ее фильтровали, используя вспомогательный фильтрующий материал Целит. Растворитель затем удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении,- чтобы получить 60 мг (выход 87 /) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) д долей на миллион

0,80 — 0,97 (9Н, мультиплет), 1;10 — 1,90

15 (62Н, мультиплет), 2,46 (2Н, триплет, J = 7,3

Гц), 2 82 (?Н, дублет, J = 5,9 Гц), 3.04-3,25 (2Н, мул ьтиплет). 3,60 — 3.70 (1 Н, мультиплет), -3,80 — 4,55 (6H, мультиплет), 5,65 — 7,77 (1Н, мультиплет), 6;00-6,10 (1Н, мультиплет), 20 6,10 (1Н, дублет дублетов, Л =- 2,9 и 53,7 Гц), 9,47 (1Н, дублет, .l = 9,3 Гц).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) макс см; 3550, 3300, 1730, 1650.

Пример 15. 2,6-Дидеокси-б-фтор-2-, 25 ((R)-3- окситетрадеканоиламино)-3-0-((R)- 3тетрадеканоилокситетрадеканоил)-D-глюко пиранозил-4-фосфат

15(а) Аллил 2-((R)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-2-деокси-6-0-третичн.- бутил30 диметилсилил-3-0-((R)-3-тетрадеканоило- . кситетрадеканоил)-а-0-глюкопиранозид

0,49 г (0,5 ммоля) аллил 2-((R)-2-бензилокситетрадеканоиламино)-2-деокси-3-0((R)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)35 а- 0-глюкопиранозида (полученного как это описано в примере 13(d}) растворяли в

10 мл сухого метиленхлорида, и в полученный в результате раствор добавляли .0,15 r (1,25 ммоль) 4-диметиламинопириди40 на и 0,11 г (0,75 ммоль) третичн,-бутилдиметилсилилхлорида, Далее, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

4 часов, после чего метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении.

45 Остаток разбавляли этол ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над

50 безводным хлоридом натрия. Смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагеле, 55 применяя смесь (85:15, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,53 г (выход 97%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного масла, 125

1836378

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDClg, 270 МГц) д долей на миллион;

0,08 (6H, синолет), 0,82-0,94 (18Н, мультиплет), 1,16-1,67 (62Н, мультиплет), 2,28 (2H, триплет, J = 7,6 Гц), 2,35 (2Н, дублет, J

= 5,9 Гц), 2,42 — 2,63 (2H, мультиплет), 3,30 (1H, широкий синглет), 3,60 — 4,10 (7Н, мультиплет), 4,18 — 4,30 (1H, мультиплет), 4,49, 4,54 (2Н, АВ/квартет, J = 12,0 Гц), 4,77 (1H, дублет, J = 3,9 Гц), 5,04 — 5,22 (4Н, мультиплет), 5,65-5,82 (1Н, мультиплет), 6,27 (1H, дублет, J = 9,3 Гц), 7,22-7,35 (SH, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) >ca«c : 3550-3150, 1730. 1650.

15(b) Аллил 2-((R)-3-бензилокситетрадека н оил ам и но)-2-део кси-4-0-дифе н илфос форил-6-0-третич.-бутилдиметилси лил-3-0-((R)

-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-а-Dглюкопиранозид

100 мг (0,09 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 15(а). и

34 мг (0,27 ммоля) 4-диметиламинопиридина растворяли в 2 мл сухого метилена хлорида и е полученный в результате раствор медленно добавляли 1 мл раствора 70 мг (0,27 ммоля) дифенилхлорфосфата е сухом метиленхлориде. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении; остаток разбавляли атил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия вуказанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (9:1, объемы) циклогексана и этилацетата е качестве элюента, чтобы получить 110 мг (выход 94%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного масла.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,013 (6Н, синолет), 0,82-0,95 (18Н, мультиплет), 1,10 — 2,66 (62H, мультиплет), 2,14 (2H, триплет, J = 6,3 — 8,3 Гц), 2,35 (2Н. дублет, J = 5,9 Гц), 2,44 (2Н, дублет, J = 6,8

Гц), 3,65 — 4,12 (7Н, мультиплет), 4,23-4,35 (1H, мультиплет), 4,53, 4,57 (2Н, АВ-квартет, J =11 5 Гц),4,67(1Н, дублет дублетов, J =9.3 и 18,6 Гц), 4,80(1Н, дублет, J = 3,4 Гц), 5,05—

5,26(ЗН, мультиплет), 5,43(1Н, дублетдублетов, J = 9,3 и 10.7 Гц), 5.67 — 5,85 (1H. мультиплет), 6,23 (1H, дублет, J = 9,3 Гц), 7,12 — 7,40 (15H, мультиплет), 5

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) 1 „«c "3350, 1710, 1675.

1590.

15(с) Аллил 2-((R)-3-бензилокситетрадека нои л а м и н о)-2-део кси-4-0-ди фен ил фосфо рил-3-0-((R)-3-тет радека н оил о к сите т раде каноил)- и-D-глюкопиранозид

100 мг соединения, полученного как это описано в примере 15(b), растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и в полученный е результате раствор добавляли 0,4 мл 3 К водного раствора хлористоводородной кислоты, поСле чего смесь перемешивали при комнатной температуре втечение 3 часов,,В конце этого времени тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в этил ацетате и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, . используя смесь (7;3, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 90 мг (еыход 95 /, ) соединения иэ заголовка примера е виде твердого вещества, Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) ымдкс, см: 3470, 3330, 1735, 1720, 1650 1590.

Элементный анализ:

Рассчитано для С7оН11о01зКР

С 69,80 Н 9,20 N 1,16 P 2,57%

Найдено: С 70.07 Н 9,20 И 1,21 P 2 30%

15(d) Аллил 2-((R)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-2,6-дидеокси-4-0- дифенилII фосфорил-6-фтор-3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-а-О-глюкопи ранозид

0,7 мл раствора 70 мг (0,06 ммоля) соединения, полученного как описано е примере 15(с), в сухом метиленхлориде медленно добавляли в 0.8 мл раствора 40 мг (0,23 ммоля) трифторида диэтиламиносеры в сухом метиленхлориде при одновременном охлаждении льдом и смесь перемешивали при одновременном охлаждении льдом в течение 3 часов. В конце этого времени смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут. Реакционную смесь. затем сливали в 40 мл льда и воды, и слой метиленхлорида собирали. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным

12?

1836378

128 сульфатом магния, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (8:2, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 60 мг (выход 877;) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (С0С!з, 270 МГц) д долей на миллион;

0,88 (9Н, триплет, J = 7,3-7,8 Гц), 1,101,65 (22Н, мультиплет), 2,15 (2Н, триплет, J

= 7,6 Гц), 2,34 (2Н, дублет, J = 5 9 Гц), 2,42 (2Н, дублет, J = 6,3 Гц), 3,70 — 4,07 (4К, мультиплет), 4,27 — 4,55 (ЗН, мультиплет), 4,49, 4,55 (2Н, AB-квартет, J =- 11,5 Гц), 4,69 (1Н, дублет дублетов, J = 9,3 и 19,9 Гц), 4,84 (1 Н, дублет, J = 3,9 Гц), 5,03-5,24 (ЗН, мультиплет). 5,43 (1Н, дублет дублетов, J =

9,3 и 10,7 Гц), 5,63 — 5,80 (1Н, мультиплет), 6,25 (1Н, дублет, J = 8,8 Гц), 7,12 — 7,38 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) йлакс см: 3330, 1740, 1730, 1660, 1600.15(е) 2 ((R)-3-Бензилокситетрадеканоиламино)-2,6-дидеокси-4-0- дифенилфосфорил-6-фтор-3-0-((R)-3-тетрадека ноилокситет радекэноил)- D-глюкопираноза.

16 мг (0,019 ммоля) гексафторфосфата бис/метилендифенилфосфин/циклооктад иен иридия (1) добавляли в 10 мл раствора

46О мг (0,37 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 15(d), в сухом тетрагидрофурэне и иридиевый комплекс активировали водородом, после чего смесь перемешивали в потоке азота в течение 3 часов. В конце moro времени в реакционную смесь добавляли 0,19 r (0,74 ммоля) иода, 1 мл воды и 0,12 г (1,48 ммоля) пиридина, и полученную s результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в 80 мл атил ацетата и промывали 57; в/о водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния, Далее, растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении и полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (75:25, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 370 мг (выход 85 ) соединения из заголовка примерз в виде светложелтого твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион;

1,07 — 1,72 (62Н, мультиплет), 2,15 (2Н, триплет, J = 7,6 Гц), 2,25 — 2,45 (5Н, мультиплет), 3,82 — 4,25 (ЗН, мультиплет), 4,39, 4,62 (2Н, АВ-квартет. J = 11,2 Гц), 4,42 (2Н, дублет дублетов, J = 2,4 и 46,9 Гц), 4,67 (1H, дублет дублетов, J =9,3 и 19,1 Гц), 5,04(1Н. дублет, 5

J = 3,4 Гц), 5,04 — 5,15 (1Н, мультиплет), 5,41

0.135 r соединения, полученного как это описано в примере 15(1). растворяли в 8 мл тетрагидрофуранэ и в полученный в резуль(1H, дублет дублетов, J = 9,3 и 10,7 Гц), 6,22 (1Н, дублет, J = 8,8 Гц), 7,12 — 7,40 (15Н, муль15 типлет).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Риакс см: 3400, 1740, 1720, 1665, . 1590.

15(1) 2,6-Дидеокси-4-0-дифенилфосфоI

20 рил-6-фтор-2-((R)-3- окситетрадеканоиламино-3-0-((R)-3-тетрадекэноилокситетрадека ноил)- 0-глюкопираноза

370 мг соединения, полученного как это описано в примере 15(е), растворяли в 4 мл

25 тетрагидрофуранэ и в полученный в результате раствор добавляли 0,37 г 10 в/в палладия на углероде, В смесь затем добавляли 24 мл метанола и 2 капли муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали

30 в течение 3 часов в потоке водорода, одновременно подогревая до 35 С, Далее, реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном, а палладий на углероде из нее удаляли фильтрацией, используя вспомога35 тельное фильтрующее средство Целит. 3атем фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь

40 (65:35, обьемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 220 мг (выход 65/0) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества, Инфракрасный спектр поглощения

45 (нуйоль) leggy см; 3450 — 3200, 1740, 1642, 1595

Элементный анализ:

Рассчитано для CgoHggNO>zFP, С 66,95 H 9,27 N 1,80 F t.76 P 2,88

50 Найдено; С 67,00 Н 9,01 N 1,39 F 1.73 P

2 88о(, 15(о) 2,6-Дидеокси-б-фтор-2-((R}3-окситетрадеканоиламино)-3-0-((R)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-D-глюкопираноз

55 ил-4-фосфэт

129

1836378

130

55 тате раствор добавляли 27 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в потоке водорода. Реакционную смесь затем разбавляли тетрагидрофураном, чтобы растворить нерастворившиеся материалы, а платину удаляли фильтрацией. Фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 107 мг (выход 92О ) соединения из заголовка примера в виде порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) долей на миллион:

0,80 — 0,98 (9Н, мультиплет), 1,12-1,95 (62Н, мультиплет), 2,47 (2Н, триплет, J = 7,3

Гц), 2,77 — 2,92 (2Н, мультиплет), 2,97-3,36 (2M, мультиплет), 3,62-3,70 (1Н, мультиплет), 4,45-5.80 (7Н, мультиплет), 6,24 (1Н, дублет дублетов, J = 8,8 и 10.7 Гц), 8,88 (1Н, дублет, J =9,8 Гц), Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) смаке см: 3600 3200, 1780, 1640, 1380.

Элементный анализ:

Рассчитано для С вН91Й012ЕР:

С 62,38 Н 9,92 F 1,52 F 2.06 P 3,35 7, Найдено; С 61,56 Н 9,75 N 1,50 Г 1,91

P 3.09/, Пример 16. 2,6-Дидеокси-б-фтор-2(($)-3 -окситетрадеканоиламино)-3-0-((R)- 3тетрадеканоилокситетрадеканоил)-D-глюко пиранозил-4-фосфат

16(а) Аллил 24((S)-3-бензилокситетрадека но ил а м и í î)-2-де о к си-6-0-тр етич н.- бутилIl диметилсилил-3-0-f(R)-3-тетрадеканоилокси тетрадеканоил)-1 0-глюкопиранозид

0,5 г (0,51 ммоля) аллил 2-((S)-3-бензило к сите т раде ка но ил ам и но)-2-де о к си-3-0-((R)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)-а—

0- глюкопиранозида (полученного как это описано в примере 13(d)) растворяли в 10 мл сухого метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 0,16 r (1.29 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,12 г (0,78 ммоля) третичн.-бутилдиметилсилилхлорида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре 4 часа. B конце этого времени метиленхлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацетатом, Смесь затем промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Далее, ее сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали

45 очистке при помощи хроматографии на силикагеле, используя смесь (9;1. обьемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0.56 г (выход 99® соединения из заголовка примерз в виде бесцветного масла, Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) 1 s< см: 3600-3150, 1730, 1650.

Элементный анализ:

Рассчитано для Cs4H

С 70,74 Н 10,67 N 1,29 /о

Найдено: С 70,93 Н 10,40 N 1,24 /

16 (Ь) Аллил 2-((S)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-2-деокси-4-0-дифенилфосфо рил- 6-0-третичн.-бутилдиметилсилил-3-0>I ((R)-3-тетрадеканоилокситетраде ка ноил)-0-глюкопиранозид

0,56 г (0,51 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 16(а), 0.19 г (1,54 ммоля) 4-диметиламинопиридина растворяли в 12 мл сухого метиленхлорида и в раствор медленно добавляли 4 мл раствора дифенил хлорофосфата в сухом метилене. после чего раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В конце этого времени метиленхлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацетатом. Затем смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния, Растворитель, далее, выпаривали при пониженном давлении, а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (9:1, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,63 r (выход 93 ) соединения из заголовка примера в виде бесцветного масла.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) 1, см: 3350, 1735, 1670, -1, 1590.

Элементный анализ:

Рассчитано для CmH>znNOnPSi:

С 69,21 Н 9,48 N 1,06 Р 2,35 %

Найдено: С 69.37 Н 9,22 N 1,05 P 2 29 /, 16(с) Аллил .2-((S)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-2-деокси-4-0-дифенилфосфорил-3-0-((R)-2-тетрадеканоилокситетрадека ноил)-а- 0-глюкопиранозид

0,56 г (0,42 ммоля) соединения, полученного как это описано в и римере 16(в). растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавля1836378

132 ли 2 мл 3 N водного раствора хлористоводородной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, В конце этого времени тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растворяли в этил ацетате. Далее, смесь промывали насыщенным воднь1м раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее сушили над безводным сульфатом магния, Растворитель затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (7;3, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 0,45 г (выход 89 /) соединения из заголовка примера в виде порошка, Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) кс см ; 3450, 3320, 1730, 1650, 1585.

Элементный анализ;

Рассчитано для СтоН11оИО1зР

С 69,80 Н 9,20 и 1,16 Р 2,57%

Найдено: С 7007/ Н 9,13 N 1,16 Р

2,53%

16(d) Аллил 2-((S)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-2-дидеокси-4-0-дифенилфос форил- 6-фтор-4-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-G-D-глюкопиранозид

4 мл раствора 0,39 r (0,32 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 16(с), в сухом метиленхлориде медленно добавляли в 4 мл раствора 0,21 r (1,3 ммоль) трифторида диэтиламиносеры в сухом метиленхлориде при одновременном охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 3 часов при одновременном охлаждении льдом; затем смесь перемешивали при комнатной температуре еще в тече ние 30 минут. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 40 мл смеси ледвода и слой метилен хлорида собирали.

Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (8;2, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,36 г (выход

91 ) соединения из заголовка примера в виде порошка, Инфракрасный спектр поглощения (жИдКая ПЛЕНКа) VMayr. СМ: 3350, 1740, 1675, -1, 1590.

Элементный анализ:

Рассчитано для CyoH1og01gNPF:

С 69,68 Н 9,11 N 1.16 Р 1,57 F 2,57

Найдено: С 69,88 Н 9,09 N 1,19 P 1,60 F

5 2 58о

16(е) 2-((S)-3-Бензилокситетратедканоиламино)-2,6-дидеокси-4-0-дифенилфосфор ил- 6-фто р-3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-0-глюкопираноза

10 3,6 мг (0,004 ммоль) гексафторфосфата бис/метилдифенилфосфин/циклооктадиен иридия (I) добавляли в 2 мл раствора 100 мг (0,08 ммоля) соединения, полученного как это описано в. примере 16(cl), в сухом тетра15 гидрофуране, и иридиевый комплекс активировали водородом, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в потоке азота. В реакционную смесь добавляли 40 мг (0,17 ммоль)

20иода,,0,,2 мл воды и 30 мг (0,33 ммоль) пиридина, и полученную в результате смесь пе25

55 ремешивали при комнатной температуре 30 минут, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении, Остаток растворяли в 20 мл этилацетата и полученный в результате раствор промывали 5 / водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия вуказанном порядке; era затем сушили над безводным сульфатом магния, Растворительдалее, удаляли выпариванием при пониженном давлении и полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (3:1, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 90 мг (выход 90%) соединения иэ заголовка примера в виде светло-желтого порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) vMa c см: 3400, 1735, 1720, 1665, 1590.

Элементный анализ:

Рассчитано для С67Н1овй01рРР;

С 68,98 Н 9,07 N 1,20 F 1,63 Р 2,66

Найдено: С 69,04 Н 9.16 N 1,12 F 1,60 Р

2,53 /

16(f) 2,6-Дидеокси-4-0-дифенилфосфоI рил-6-фтор-2-((S)-3-окситетрадеканоилами но)- 3-0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-D-глюкопираноза

0,20 r соединения. полученного как это описано в примере 16(е), растворяли в 2 мл тетрагидрофурана.и в полученный в результате раствор добавляли 0,2 г 10/ в/в палладия на углероде. В смесь добавляли 12 мл метанола и одну каплю муравьиной кислоты. после чего смесь перемешивали в течеiodb3 И

25

50

55 ние 5 часов в потоке водорода. одновременно нагревая смесь до 35 С. В конце этого времени реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и палладий на углероде удаляли фильтрацией, используя вспомогательное фильтрующее средство Целит.

Фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,15 г (выход

81%) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) умакс см; 3600 — 3100, 1730, 1660, 1590

Элементный анализ:

Рассчитано для CeoHggNO1gPF;

С 66,95 Н 9,27 N 1.30 F 1,76 P 2,88%

Найдено: С 67,030, Н 9,22 N 1,38 F 1,71

Р.2 70%

16(g) 2,6-Дидеокси-б-фтор-2-((S)-3-окситетрадеканоиламино)-3-0-((R)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)-D-глюкопиранозил-4-фосфат

72 мг соединения, полученного как зто описано в примере 16(}, растворяли в 4 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 15 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в потоке водорода. Затем реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и смесь нагревали до 45ОС, чтобы растворить материалы, напоминающие агар-агар. Далее платину удаляли фильтрацией, а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 62 мг соединения из заголовка примера (количественно), спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) д долей на миллион:

0.80 — 0,97 (9Н, мультиплет), 1.10-1,90 (62Н, мультиплет), 2,45 (2Н, триплет, J = 7,3

Гц), 2,84 (2Н, дублет. J = 5,9 Гц), 3,11 (1К, дублет дублетов, J = 6,4 и 16,3 Гц), 3,27 (2Н, дублет дублетов, J = 6,4 и 16,3 Гц), 3 62-3,70 (1Н, мультиплет), 4,38-5,50 (7Н, мультиплет), 6,25 (1Н, дублет дублетов, J - 9,3 и

10,9 Гц), Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) импекс см . 3600-3200, 1730, 1/00, 1650.

Пример 17. 2-Деокси-2-(ЗВ)-3-окситетрадеканоиламино)-3-0 ({3R)-3-(2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-0глюкопиранозил-4-фосфат

17(а) Аллил 2-деокси-2-f(3R)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-3-0-((34)-3 - (2,2дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-4,6-0-изропропилиден-/3-D-глюкопиранозид

4,1 г (7,12 ммоля) аллил 2-деокси-2-((3R)4

З-бензилокситетрадеканоиламино)-4,6-0-и зопропилиден P-D-глюкопиранозида (полученного как это описано в примере 1(е)) растворяли в 100 мл диэтилового простого эфира, В полученный в результате раствор затем добавляли 4,54 г (9.26 ммоль) (3R)-3-(2,2 -дифтортетрадеканоилэтокси/ тетрадекановой кислоты, а затем 1,9 г(9,26 ммоль) N,N-дициклогексилкарбодиимида и

0,087 r (0,712 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Полученную в результате смесь, далее, перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, à s смесь добавляли атил ацетат. Полученный в результате осадок отделяли фильтрацией и слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке: его затем сушили над безводным сульфатом магния. Этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, а получающийся остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,5 г (выход

74%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н. триплет, .) = 7,6 Гц), 1,16 — 1,72 (66Н, мультиплет включая 1,36 (ЗН, синглет), 1,45 (ЗН, синглет); 1,93-2,08 (2Н, мультиплет), 2,32 — 2,45 (2Н, мультиплет), 2.55 (1Н, дублет дублетов, J = 5,9 и 16,1 Гц), 2,69 (1Н, дублет дублетов, 7,3 и 16,1 Гц), 3,18 — 3,28 (1H, мультиплет), 3.64 — 3,82 (4Н, мультиплет), 3,85-3,99 (ЗН, мультиплет}, 4,18 — 4,17 (1Н, мультиплет), 4,34(1Н. дублет, 3 = 8,1 Гц), 4.47 (1H, дублет, J = 11.7 Гц), 4,59 (1Н, дублет, J

= 11,7 Гц), 5,05 — 5,36 (ЗН, мультиплет), 5,71—

5,83 (1Н. мультиплет), 6,33 (1Н, дублет, J =

9,5 Гц), 7,23-7,41 (5Н. мультиплет), Инфракрасный спектр поглощения (СНС!3) ту макс см, 1765, 1675, Масс-спектр (m/z):

1048 (М +1), 1032, 1006, 941, 822, 806.

780, 742, 715, 677, 657, 634, 596, 516, 502, 472, 388, 361, 334, 318, 276, 250, 209. 151, 101, 91, 55, 41.

Элементный анализ:

Рассчитано для CeiH103F2NDin (молекулярный вес, 1048,5):

С 69,88 Н 9.90 N 1,34 F 3,62%

Найдено: С 70.04 Н 9,74 N 1,45 F 3,56%

1836378

136

17(b) Аллил 2-деокси-2-((3 В);-3-бенз илокситетрадеканоиламино)-3-0-((3R)-З-(2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетраде ка ноил)-13О-глюкопиранозид

4,8 r (4,58 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 17(а) выше, суспендировали в 200 мл 90% водного раствора уксусной кислоты. Полученную а результате суспензию затем перемешивали

2 часа при температуре 50 С, В конце этого времени уксусную кислоту удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля, используя смесь (1:1, обьемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить

3,1.г (выход 67%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС13, 270 ЫГц) д долей на миллион:

0,82 — 0,95 (9Н, мультиплет), 1,15 — 1,77 (60Н, мультиплет), 1,91 — 2,12 (3H, мультиплет), 2,31 — 2,48 (2Н, мультиплет), 2,55 (1Н, дублет дублетов, J = 4,4 и 16,1 Гц), 2,68 (1Н, дублет дублетов, J - 8,3 и 16,1 Гц), 2.73 (1Н, дублет, J = 4,4 Гц), 3,29 — 3,38 (1Н, мультиплет), 3,66 (1Н, двойной дублет дублетов, J

4,4, 9,3 и 9,3 Гц); 3,70 — 4,00 (5Н, мультиплет), 4,18 — 4,28 (1Н, мультиплет), 4,35 (1Н, дублет, J =8,3 Гц), 4,47{1Н, дублет, J =-11,7

Гц), 4,60 (1Н, дублет, J =- 11,7 Гц), 4,97 — 5,33 (4Н, мультиплет), 5,71 — 5,88 (1Н, мультиплет), 6,34 (1Н, дублет, J = 8,8 Гц), 7,28-7,41 (5Н, мул ьти пл ет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНО3), 1/макс. см: 1760, 1673.

Элементный анализ:

Расс4MTOHO +RA С5в lggFiN010 (>O/IPK1лярный вес, 10008,4):

С 69,08 Н 9,90 N 1,39 F 3.71%

Найдено; С 69,17 Н 9,85 N 1,38 F 3,62%

17(с) Аллил 2-деокси-2-((ЗВ)-3-бенэилокситетраде ка но ил а ми н о)-3-0-((ЗЪ)-3- (2,2дифтортетрадеканоилокси)тетрадекано. ил)-6-0-бензилоксиметил-/3-О-глюкопиранозид

2,5 r (2,48 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 17(в), растворяли в 50 мл метиленхлорида, В этот раствор добавляли 500 мг (3,22 ммоль) бенэилхлорметилового простого эфира, а затем . 374 мг (3,22 ммоль) тетраметилмочевины, Эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении и образующийся остаток растворяли в атил ацетате. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным

55 раствором хлорида натрия в укаэанном порядке; его затем сушили над безводным сульфатом магния. Далее, атил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (3:1. обьемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 1.65 г (выход 59%) соединения иэ заголовка примера и 0.95 г исходного материала.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!3, 270 МГц) д долей на миллион:

0,84-0,94 (9Н, мультиплет), 1,16 — 1,75 (60Н, мультиплет), 1,91 — 2, l1 (2Н, мультиплет), 2,32-2,46 (2Н, мультиплет), 2,51-2,73 (3 Н, мул ьтиплет), 3,35 — 3,46 (1 Н, мул ьтиплет), 3,60 — 3,99 (6Н, мультиплет), 4,18-4,30 (1Н, мультиплат), 4,34 (1Н, дублет, J =- 8,3 Гц), 4,44 — 4,66 (4Н, мультиплет), 4,79 (2Н, синглет); 4,98-5,38 (4Н, мультиплет), 5,59-5,87 (1Н, мультиплет), 6,89 (1Н, дублет, J = 8,8 Гц), 7,23-7,43 {10Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (CHCl3), 1 макс см: 1760, 1675.

Элементный анализ;

Рассчитано для C66H1o7F2N011(мол.мас.

1128,6):

С 70,24 Н 9,56 N1,,24 Г 3,37%

Найдено: С 70,03 Н 9,49 N 1,29 F 3,38% .

17{б) Аллил 2-деокси-2-((ЗЯ)-3-бенэилокl/ л ситетрадеканоиламино)-3-0-((ЗВ)-3- (2,2дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил)

+О-дифенилфосфорил-6-0-бензилоксиметил- Р-О-гл юкопиранозид

610 мг (0,54 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 17(с), растворяли в 20 Мп метилен хлорида. В этот раствор затем добавляли 100 мг(0,59 ммоля) дифенил хлорфосфата, затем 33 мг (0,27 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Далее, смесь перемешивали в течение 3 часа при комнатной температуре, Одновременно, убеждаясь в развитии реакции. в реакционную смесь 4 отдельными порциями добавляли всего 640 мг (2,38 ммоль) дифенил хлорфосфата и 198 мг(1,62 ммоля) 4-диметиламинопиридина. Затем реакционную смесь промывали 1 N водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; далее, ее сушили над безводным сульфатом натрия. Метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонке из силикагеля, используя смесь(4:1. объемы) циклогексана и этил ацетата в каче!

1836378

138 стве элюента, чтобы получить 530 мг (выход

72 ) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270 МГц), д долей на миллион:

0,83-0,94 (9Н, мультиплет), 1.08 — 1,75 (60Н, мультиплет), 1,87 — 2,09 (2Н, мультиплет), 2.29 — 2,55 (4Н, мультиплет), 3,56 — 3,87 (4Н, мультиплет), 3.94 (1Н, дублет дублетов, J = 6,4 и 12,7 Гц), 4,24 (1H, дублет дублетов, J = 5,4 и 12,7 Гц), 4,43 — 4,81 (8Н, мультиплет), 5,03 — 5,29 (4Н, мультиплет), 5,50 (1Н. дублет дублетов, J = 9,3 и 9,8 Гц), 5,69 — 6,87 (1Н, мультиплет), 6,34 (1Н, дублет, J = 8,3 Гц), 7,18 — 7,39 (20Н, мул ьтиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНС!з) 1 макс cM, 1760, 1678, 1597, 1496, 960.

Элементный анализ:

Рассчитано для СтвН!!вМ0 4Е2Р (молекулярный вес, 1360,7):

С6885H8,58N1,03 F270Р228%

Найдено: С 68,15 Н 8,32 N0,,92 F 2,60 P

2,72%

17(е) 2-Деокси-.2-((3R)-3-бензилокситетрадеканоиламино)-3-0-((ЗЯ)-3-(2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-4-0-ди фенилфосфорил-0-глюкопираноза

530 мг (0,39 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 17(4), растворяли в 5 мл тетрагидрофурана. В этот раствор затем добавляли 33 мг (10 моли) гексафторфосфата 1,5-циклооктадиенбис(метилдифенилфосфин)иридия, а атмосферу в реакционном сосуде заменяли, сначала, на азот, а затем на водород. Убеждались, что катализатор активирован и что

его цвет изменился с красного на бесцветный, и затем атмосферу в сосуде снова заменяли на азот. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. после чего добавляли

2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре и. далее, растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. В остаток добавляли атил ацетат и смесь промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; его, далее, сушили над безводным сульфатом магния.

Этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке на хроматографической колонне иэ силикагеля, используя смесь (1:2, объемы) циклогексана и атил ацетата в качестве элюента. чтобы получить 258 мг (выход 55 ) соединения из заголовка примера. Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з, 270

МГц) д долей на миллион:

0,82 — 0,98 (9 Н, мульти пл ет), 1. О7 - 1.77 (60Н, мультиплет), 1.84-2,09 (2I-I. лультиплет), 2,2.1--2,50 (5Н, мультиплет). 3,26 (1Н, триплет, J = 7,3 Гц). 3,52-3.62 (2Н, мульти5 плет), 3,81-3,91 (2Н, мультиплет), 4,19-4,30 (1Н, мультиплет), 4,39 (1Н, дублет,,l =- 11,2

Гц), 4,61 (1I-I, дублет, J = 11,2 Гц), 4.67-4,78 (1Н, мультиплет), 4,98 (1Н, триплет.,l = 3,9

Гц), 5,19 — 5,29 (1 Н, мул ьтиплет), 5,4 {1 Н, дуб10 лет дублетов, J =- 9,3 и 10,7 Гц). 6.23 (1Н, дублет, J = 9,3 Гц), 7,13-7,38 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНС!3) 1 мзкс см: 1750, 1660.

15 Элементный анализ:

Рассчитано для С67Н104NO13FP (молекулярный вес, 1200,5):

С 67 03 Н 8 73 N 1,17 F 3,16 Р 2 58%

Найдено: С 66,91 Н 8,61 К 1,13 F 3,04 Р

20 2.46

17(f) 2-Деокси-2-((ЗВ)-3-окситетрадеканоиламино)-3-0-((34)-3-(2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-4-О-дифенилфофорил-0-гл юкопираноэа

25 250 мг (0,21 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 17(с), растворяли в 10 мл метанола, В полученный в результате раствор добавляли 100 мг 10% в/в палладия на углероде. Затем реакцион30 ную смесь подвергали каталитическому восстановлению в атмосфере водорода в течение 3 часов при комнатной температуре. В конце этого времени метанол удаляли выпариванием при пониженном давлении, 35 а остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 122 мг (выход 53 ) соединения из заголовка примера, 40 Инфракрасный спектр поглощения (СНС!3), тумаке см: 3425, 2925, 2855, 1760, 1660, 1590, 1490, 1180, 1157, 965.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СРС!з. 270 МГц) д долей на миллион:

45 0,82 — 0,95 (9Н, мультиплет), 1,07 — 1,63 (60Н, мультиплет), 1,80 — 2,11 (2Н, мультиплет), 2,17 — 2,53 (4Н, мультиплет), 3,20 — 3,39 (2Н. мультиплет), 3,55 — 3,66(2Н, мультиплет), 3,70 (1Н, дублет, J = 3,4 Гц), 3,38-4,04 (2Н, 50 мул ьтиплет), 4,21 — 4,33 (1Н, мультиплет), 4,76 (1Н, дублет дублетов, J = 9,3 и 9,8 Гц), 5,18-5,28 (1Н. мультиплет), 5,31 (1Н, дублет дублетов, = 3,4 и 3,9 Гц), 5,48 (1Н, дублет дублетов, J = 9,8 и 10,3 Гц), 6.25 (1Н, дублет, 55 J = 8,8 Гц), 7,13 — 7,42 (IÎH, мультиплет).

17(g) 2-Деокси-2-(ЗВ)-3-окситетрадеканоиламино)-3-0-((ЗР)-3-(2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил)-0-глюкопирано зил-4-фосфат

139

1836378

140

85 мг (0,08 ммоля) соединения, полученного как этоописано в примере 17(f), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. В этот раствор добавляли 15 мг окиси платины и реакционную смесь подвергали каталитическому восстановлению в атмосфере водорода в течение 5 часов при комнатной температуре. В конце этого времени тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 72 мг (выход 98%) соединения из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощения (KBr), vMwc см; 2956, 2932, 2853, 1761, 1644, 1549, 1467, 1188, 1128. 1058, 972, Пример 18. Соли триэтиламина фосфорилированных соединений

Если необходимо получить растворимую в воде соль триэтиламина фосфорилированного соединения, полученного по любому из вышеупомянутых примеров, можно осуществить следу>ощу>о обработку.

30 мг фосфорилированного соединения суспендировали в 8 мл 0,1 N водного раствора хлористоводородной кислоты и затем в суспензию добавляли 30 мл смеси (1:2, объемы) хлороформа и метанола, после чего суспендированный материал растворяли при помощи ультразвука, В раствор добавляли 10 мл хлороформа и 10 мл 0,1 N водного раствора хлористоводородной кислоты, что приводило к разделению смеси на два слоя, Слой хлороформа собирали, а хлороформ удаляли выпариванием при пони>кенном давлении. Остаток растворили в 0.1% водном триэтиламине, чтооы получить водный раствор, который можно было использовать в качестве пробы при определении активности.

Пример 19, (1) Аллил 2-дезокси-2(2,2-дифтортетрадеканоилами Io)-4,6-0-изо пропилиден />-О-глюкопиранозид

К раствору 7,5 г 2,2-дифтортетрадекановой кислоты в 50 мл дихлорметана прибавляют 5 мл оксалилхлорида и капл>о ДМФ, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и концентрируют. Раствор концентрата, растворенного в 150 мл дихлорметана, прибавляют по каплям к раствору 5.44 г аллил

2-амина-2-дезокси-4,6-0-изопропилиден-О-глюкопиранозида и 2,5 r тризтиламина в 50 мл дихлорметана, После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа реакционную смесь концентрируют, Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно водным раствором кислого углекислого натрия и водным раствором хлорида натрия, Органический слой сушат в присутствии сульфата магния, после чего осушитель удаляют фильтрацией и растворитель отгоняют, Остаток очищают колоночной хроматографией на

5 силикагеле с получением 8,1 г укаэанного в заголовке соединения, (2) Аллил 2-дезокси-2-(2,2-дифтортетрадека ноилами но)-4,6-0-изо и роп ил иден-3- 0(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил10 />-D-глюкопиранозид

К раствору 8.0 г соединения (1), описанного в вышеприведенном примере, в 150 мл дихлорметана последовательно прибавляют 6,0 г (R)-3-тетрадеканоилокситетрадека15 новой кислоты 1,6 r ДМАФ.и 3,2 r ДЦК, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, После

-удаления фильтрацией нерастворившихся веществ фильтрат концентрируют и остаток

20 очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 5:1 циклогексана и этилацетата в качестве элюента, с получением 9,0 г укаэанного в заголовке соединения (2).

25 (3) Аллил 2-дезокси-2-{2,2-дифтортетрадеканоиламино)-3-0-f(R)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)-/3-О-глюкопиранозид

Суспензию 9,0 г соединения (2), описанного в примере выше в 900 мл 85%-ной

30 водной уксусной кислоты нагревают при ° температуре 60 С в течение одного часа.

Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2:1

35 циклогексана и этилацетата в качестве элюента, получая 4,3 г указанного в заголовке соединения (3). (4) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-2-дезокси-2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)-340 0-((R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-/3D-глюкопиранозид

К раствору 4,2 соединения(3), описанного в Примере выше, и 350 мл бензилхлорформиата в 100 мл дихлорметана

45 прибавляют 300 мг ДМАФ при охлаждении на льду. После завершения прибавления температуру смеси постепенно >loBb>UJB>oT до комнатной. После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа ее

50 концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат в присутствии сульфата магния, После удаления фильтрацией осушителя фильтрат кон55 центрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси циклогексанэ и этилацетата в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (4).

1836378

142 фосфин))(1,5-октадиен)иридийгексэфторфо 30 (5) Аллил 6-0-бенэипоксикарбонил-2-дезокси-2-(2,2-дифтортет радекачоиламино)-40-(дифенил фосфорил)-3-0-((R)-3-тетрэдеканоилокситетрадекэноил)-P D-глюкопиранозид

К раствору 1,5 г соединения (4), описанного в Примере выше, в 150 мл ТГФ прибавляют 3,2 r дифенилхлорфосфата и 1,6 r

ДМАФ, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов.

Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Раствор последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водным раствором хлорида натрия и сушат в присутствии сульфата магния. После удаления фильтрацией сушителя фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 3:1 циклогексана и этилацетата в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (5). (6) 6-0-Бензилоксикарбонил-2-дезокси2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)- 4-0-дифенил фосфо рил-3-0-((R)-3-тетраде ка н силок ситетрадеканоил)-D-глюкопираноэа

К раствору 1,0 г соединения (5), описанного в Примере выше, в 40 мл ТГФ прибавляют 20 мг (бис(метилендифенилсфата. Сразу же поле того, как иридиевый комплек активирован газообразным водородом, атмосферу водорода замещают газообразным азотом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь прибавляют 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при температуре 50 С в течень е 3 часов. после чего разбавляют этилэцетатом. Полученную смесь промывают водным раствором кислого углекислого натрия и водным раствором хлорида натрия и сушат в присутствии сульфата магния. После традиционной обработки сырой продукт очищают колоночной хроматографией через силикагель с использованием смеси 3:1 циклогексана и этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (6). (7) 2-Дезокси-2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)-4-0-дифенилфосфорил-3- 0-((R}

3-тетрадеканоилокситетрэдеканоил)-0-глю копираноза

Соединение (6) (300 мг), описанное в

Примере выше, растворяют в 20 мл ТГФ и подвергают гидрогенолиэу в присутствии

100 мг 10 палладированного угля. Госле завершения реакции смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией через силика5

55 гель с получением укаэанного в заголовке соединения(7), (8) 2-Дезокси-2-(2,2-дифтортетрадеканоилэмино)-3-0-((R)-3- тетрэдеканоилокситетрадекэноил)-0-глюкопираноза-4-фосфат, Соединение (7) (60 мг), описанное в примере выше, растворяют в 6 мл ТГФ и подвергают гидрогенолизу при комнатной температуре в течение 3 часов в присутствии 6 мг оксида платины. После завершения реакции смесь фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (8).

Формула изобретения

Способ получения аналогов липида А общей Формулы i ..СН2 О Р1

Rg Г NHR2

OR 2 где R> — гидроксил, фтор или -ОР(0)(ОН)2:

Rg — группа формулы 6 — C — С вЂ” СН-(CH ) -СН

Ц 1, 210 З 7 (8 где Кв или Вт — каждый водород или фтор;

Яэ — водород, гидроксил или тетрадекаНОИЛОКСИ;

Яэ — неэамещенный тетрадеканоил или замещенный тетрадеканоил общей формулы

R 9

С н н-(СН2)10-СН

О Rm где Rg — водород или фтор;

R)o — водород, тетрадеканоил или 2,2дифтортетрадеканоил;

R4 Гидроксил или rpynny Формулы

ОР(О)(ОHg;

Й5 Гидроксил или фтор и, как минимум, одна иэ групп R> и R4 — группа -OP(O)(OH)2 при условии, что исключаются случаи. когда по меньшей мере один из Ri u Rs — атом фтора, либо по меньше мере один иэ Р2 и йз тетрадеканоил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора и по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы. состоящей иэ атомов фтора, гидрокси и тетрадеканоилоксигрупп, либо по меньшей мере один из Rz и Вз — тетрадеканоил, замещенный по меньшей мере одной

144

18;1637R лы H

10 где одна иэ групп или обе группы R > и R 4 представляют собой группу формулы—

15 OP(=0)(OR1o)2, где 81о имеет указанное значение, и, если только одна иэ них представляет собой укаэанную группу, то другая пред- ставляет собой, в случае H"z защищенную гидроксильную группу или атом фтора. или

20 в случае R "4 защищенную гидроксильную группу, имеют указанные значения, а затем, если требуется, удаляют защищающие группы и необязательно замещают любую одну из более из групп, обозначенных

25 R" 1, R 2, R з, R" 4 и R g, любой или любыми из групп, обозначенных R1, Rz, Вз. R4 u Rg в общей формуле I, или необязательно этерифицируют полученный продукт, или получают его соли.

30 Приоритет по признакам:

11.12,89 при всех значениях радикалов эа исключением R — F u Rg — F.

20,02.90 при всех указанных значени радикалов.

Табли

СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН2СН(ОН)С13Н27

-COCH CH(OH)C Н

СОСН СН(ОН)С Н

СОСН СН(ОН)С Н

COCH СН(ОН)С Н

-C0CH СН(ОН)С Н

-COCH СН(ОН)С H

COCH CH(OH)C Н

-COCH СН(OCOC H. )—

-С Н

1-2

1-5

1-10

1-11

1-12

-СССНГСН(ОН)С Н

Фторзамещенной тетрадеканоилоксигруп пой, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формугде одна из групп R1 и R4 представляет собой гидроксильную группу, а другая, в случае R >. представляет собой эамещенную гидроксильную группу или атом фтора, или, в случае R 1, группу формулы — ОР(=О)(ОН)г или замещенную гидроксильную группу;

R 1 и R z независимо друг от друга выбирают иэ группы, состоящей из групп, обозначенных R2 и Вз, и определенных выше групп, обозначенных Rg и Вз, в которых любая реакционноспособная группа является эамещенной. и из групп, защищающих гидроксильную группу или аминогруппу;

R 1g — защищенная гидроксильная группа или атом фтора, с соединением общей формулы 1Н

О

Н

Р-Х

10 1

10 где группы, обозначенные й1о, могут быть одинаковыми или разными, а каждая иэ них представляет собой группу. защищающую фогфорную кислоту;

Х вЂ” атом галогена, для получения соединения общей формулы

5 И

COCHFCH(OH)C Н

-COCHFCH(OH)Ñ Н

11 23

COCHFCH(OH)C Н

11 23

-COCHFCH(OH)C Н

-COCHFCH(OH)C Н

11 23

СОСНГСН(ОН)С Н

-СОСНРСН(ОН)С Н

СОСНСИСН(ОН)С Н

146

1836378

145

: Соед.|

1-13

l,-14

1-15

1-16

1-17

1-18

1-19

1-27

1-2&

1-29

1-30

-СОСН СН(ОСОС Н )—

11 .23

-COCH CH(OC0C Н )13 27

-СОСН СН(ОСОС H )11 23

-C0CH СН(ОСОС Н )—

11 23

-COCH CH(0COC Н )"

11 23

2 11 23

11 23

СОСН СН(ОН)С Н

1-20 -СОСН CH(OH)C Н

2 11 23

1-22 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

1-23 -COCH СН(ОН)С Н

1-24 -СОСН СН(ОН)С Н

1-25 -СОСН2СН(ОН)С13Н27

1-26 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

-СОСЯ СН(ОСОС Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )"

11 23

СОСН СН(ОСОС Н )

-С„Н23

Продолжение тдбл, l

-СОСНГСН(ОН)С1 Н, -COCHFCH(OH)C Н

СОСНРСН(ОН)С Н

-COCHFCH(OH)C Н

-COCHCRCH(OH)C Н

-COCH(OH)CHFC Н

11 23

11 23

-COCHFCH(0COC Н )

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

11 23

9 19

-COCHFCH(OC0C Н )—

13 27

11 23

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )

11 23

11 23

11 23

-СОСЙГСН(ОСОС Н )11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

COCHFCH(OCOC Н )

11 23

11 23

9 19

148

1836378

147

Продолжение табл.1

1-31

1-32

1-33

1-34

1-35

1-36

1-37

1-38 -СОСН СН(ОН)С Н

1-39 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

1-40 -СОСН CH(OH)C Н

1-41 -СОСН СН(ОН)С Н

1-42 -COCH2СН(ОН)С1 Н

1-43

1-44

1-45

1-46

1-47

1-48

1-49

1- 5()

1 — 51

1-52

-СОСН2СН(ОСОС11Н23)

11 23 †.СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

-COCH CH(OCOC Н )—

9 19

-СОСН CH(OCOC Н )—

13 27

-СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

-C0CH CH(OH)C „Н

СОСНГ. СН (ОН) С11Н23

11 23

-COCHF. CH(OH)C Н

COCHC R. СН (ОН ) С Н

СОСНВй. СН (ОН) С Н

-C0CHF. CH(OH)C Н

СОСНСИ. СН(ОН)С Н

-COCHF, CH(OH)C Н

COCHF. СН(ОН)С Н

-C0CHF. CH(OH)C Н

-COCHFCH(OCOC Н )13 27

-СОСНГСН(ОСОС Н )11 23

-COCHFCH(ОСОС Н )11 23

-COCHFCH(OCOC Н )11 23

-соснгсн(осос н )—

11 23

11 23

11 23

-C0CHF. (СН ) . СН(ОН)—

2 2

9 19

2 3

8 17

-соснся. (сн ) . сн(он)2 4

7 15

-COCHBr. (СН ) . СН(ОН)—

2 5

С6Н,3

-COCHF. (СН ) . СН(ОН)—

2 6

5 11

-COCHCR. (CH ) . СН (ОН)—

4 9

СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН CH(OH)C Н

-СОСН CH(ОН)С Н

-COCH СН(ОН)С Н

-СОСН CH(OH)C Н

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН CH(OH)C Н

COCH CH(OH)C Н

С0СН СН(OCOC Н )

11 23

150

1836378

149

3, Соед.

N. CH(OH)C11Н23

1-63

1-64

1-65

1-66

1-67

1-68

1-53 -СОСИР. СН (ОН) С11Н23, 1-54 -COCHF. СН(ОН)С11Н23

1-56 -СОСНВх . СН.(ОН)С11Н23

1-57 -COCHF. СН(ОН)С H

1-58 -СОСНСй. СН(ОН)С Н

1-59 -СОСНР, СН(ОН)С Н

1-60 -COCHF CH(ОН)С Н

1-61 -COCHF. СН(ОН)С Н

1-62 -СОСНСй. CH(OH)C Н

11 23

11 23

COCHF. СН (OCOC Н )

11 23

-COCHF. СН (OCOC Н )11 23

11 23

13 27

13 27

9 19

11 23

11 23

Продолжение табл.1

-СОСН CH(OCOC Н )—

ll 23

СОСИ СН(ОСОС Н )

11 23

2 11 23

9 19

2 11 23

13 27

2 11 23

11 23

-СОСИ СН(ОСОС Н )—

11 23

2 13 27

11 23

2 11 23

9 19

2 11 23

13 27

»СОСИ CH(OCOC Н )—

С11Н 3

-СОСН CH(OH)C Н

2 11 23

2 11 23

2 11 23

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН CH(OH)C Н

151

1836378

152

1-69

1-70

1-71

1-72

1-73

1-74

1-76

1-77

1-78

1-79

1-80

1-81

1-82

1-83

1 — 84

-COCHCR. CH(OCOC Н )

11 23

11 23

11 23

-COCHF. СН(ОСОС Н )—

11 23

COCHF. CH(OCOC Н )

11 23

-СОСНСИ. СН(ОСОС Н )—

13 27

-COCHF. СН(ОН)С Н

1-75 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

COCH CH(OCOC Н )—

11 23

2 1 23

11 23

СОСН CH(OH)C Н

-СОСН CH(OCOC Н )9 19

-СОСН CH(OCOC Н )

С9Н

СОСН CH(OH)C Н

-СОСН СН(ОСОС Н )11 23

-СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

СОСН СН(ОН)С Н

1-85 -COCH CH(OCOC Н )—

9 19

Продолжение табл.1

COCH CH(OH)C Н вЂ .COCH CH(OCOC Н )—

11 23

COCH CH(OCOC Н )

11 23

-COCH CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН2СН(ОСОС11Н23)

9 19

-COCH CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

COCH CH(OCOCF С Н )11 23

"СОСН CH(OCOCF С Н )"

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

COCH CH(OCOCF С Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

СОСН CH(OCOCF С Н )

С11Н23

154

1836378

153

Продолжение табл.1

1Соед.t N

1-86

1-87

1-88

1-89

1-90

1-91

1-92

1-93

1-94

1-95

1-96

1-97

1-98

1-99

1-100

1-101

1-102

1-103

1-104

-СОСН СН(ОСОС Н ) -С9Н19

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН СН(ОСОС Н )11 23

СОСН СН(ОСОС Н )

11 23

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН CH(OCOC Н )—

9 19

-СОСН СН(ОСОС Н )—

9 19

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН CH(OCOC Н )- °

ll 23

-СОСН СН(ОСОС Н )11 23

COCH СН(ОН)С Н

-COCH СН(ОСОС Н )—

9 19

2 11 23

С9Н19

2 () 11 23

-СОСН СН(ОСОС Н ) г

11 23

11 23

-С11Н23

-COCH СН(ОН)С Н

-СОСН2СН(ОСОС1 Н27)

9 19

СОСН2СН (ОСОС11Н23)

9 19

-СОСН CH(OCÎCF С Н )11 23

-COCF Сн(ОСОС Н )—

11 23

-COCF CH(0COC Н )—

11 23

-C0CF CH(OCOC Н )

11 23

-СССР СН(ОСОС Н )"

11 23

2 11 23

11 23

-COCF CH(0COC Н )—

11 23

-CÎCF Сн(ОСОС Н )

11 23

-C0CF2CH(OCOC13H )11 23

-C0CF CH(OCOC Н )—

11 23

-COCF CH(OCOC Н )

11 23

-СОСГ CH(OCOC Н )—

11 23

-COCF СН(ОСОС Н )—

С11Н223

-COCF СН(ОН)С Н

11 23

-COCF CH(OH)C Н

-COCF СН(ОН)С Н

СОСР СН(ОН)С Н

2 11 23

155

1836378

156

„,Соед, ЬЬ

1-105 -СОСУ СН(ОН)С11Н23

-COCF CH(OC0C Н )—

11 23

COCF CH(OCOC Н )

11 23

-COCH CH(OCOCF С Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOCF С, Н 1)11 23

2 11 ?3

1-106. 1-107

1-108

1-109

1-110

1-111

-сосг сн(осос н

11 23

СОСГ2СН(ОСОС13Н27)

11 23

СОСН СН(ОСОСГ С Н )

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

1-112

1-113

1-114

1-115

2 11 23

2 (11 23

11 23

-СОСР СН(ОСОС Н )11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

-СОСН СН(ОСОСР С Н )—

11 23

COCF CH(OH)C Н

1-116

i-117

1-118

1-119

1-120

1-121 -COCF CH(OCOC Н )11 23

Продолжение табл,1

СОСН CH(OCOC Н )

11 23

-COCH CH(OCOC Н )—

11 23

2 13 27

11 23

2 13 27

11 23

СОСН CH(OCOC Н )

11 23

2 11 23

11 23

-СОСИ CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

COCH CH(OCOC Н )

11 23

-COCH CH(OCOC Н )—

11 23

2 13 27

11 23

-COCF Сн(ОСОС Н )

11 23

2 13 27

11 23

-COCF CH(OCOC H2 )—

11 23

2 (13 27

11 23

-COCF CH(OCOC Н )—

11 23

-COCF CH(OCOC Н )— .11 23

158

1836378

157

Продолжение табл. t

3 Соед. .

Таблица 2

2-1

2-2

2-3

2-4

2-5

2-7

2-8

2-9

11 23

11 23

11 23

2» 1.0

2-11

2-12

2-13

1-122 -СССР СН(ОСОС1 Н )

11 23

1 123 COCH CH(OCOCF С К )

-С11Н23

1-124 -СОСН2СН(ОСОСР2С10Н21)

11 23

1-125 -СОСУ С Н

1-126 -СОСР2С12Н25

-СОСН CH(OH)C H

-СОСН СН(ОН)С H

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН CH(OH)C Н„

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСЯ CH(OH)C К

2 11 23

-СОСН СН(ОН)С Н

-СОСН2СН(ОСОС11Н 3)

9 19.

-СОСН CH(OCOC К )-C1iH23

-СОСЯ CH(OCOC Н )13 27

-СОСН CH(OCOC Н )11 23

-СОСК2СН(ОК) С11Н23

2-14 -СОСН СК(ОН)С1 Н23

2. -СОСГ Сн(ОСОС Н2 )23

11 23

COCF СН(ОСОС Н )

11 23

-COCF СН(ОСОС Н )11 23

-COCH CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )11 23

11 23

-СОСНРСН(ОН)С Н

-СОСНРСН(ОН)С11Н23

11 23

11 23

7 15

-СОСНРСН(ОН)С15Н31

Соснсйсн(ОН)с Н

11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )—

11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )—

11 23

159

1836378

3. Соед.<

Продолжение табл.2

2-15 -сосн сн(он)с1 н2

CH(Он)» 11Н23

2-17

2-18

2-19

2-20

2-22

2-23 -СОСЯ СН(ОН)С Н

2-24

2-25

2-ы -соснгсн(он)с нгз

2-33

2-34

2-35

2-36

2-37 -соснсысн(он)с н

2-27

2-28

2-29

2-30

2-31

2-32

11 23

11 23

-сосн сн(осос н )—

11 23

СОСН СН(ОСОС11Н23)

11 23

СОСН СН(ОСОС Н )

11 .23

-соси сн(осос11нгз)

11 23

2 11 23

СОСН CH(OH)C Н

-сосн сн(он)с н 2

-COCHFCH(OH)C Н соснгсн(он)с н соснгсн(он)с н

-соснсвсн(он)с н

9 19

13 27

COCHFCH(OH)C Н соснсвсн(он)с н †.соснгсн(он)с н

COCHFCH(OH)C Н соснгсн(он)с н

-соснгсн(осос н )—

9 19

-соснсюсн(осос н )

11 23

-соснгсн(осос н )—

11 23

-соснгсн(осос н )—

11 23

СОСНГСН(ОСОС13Н27)

11 23 соснгсн(осос н )—

9 19

-COCHFCH(OCOC Н )—

l3 27

-C0CHF. (CH ) . CH (OH)9 19

-COCHF. (CH ) . СН (ОН)-С8Н,7

СОСНСИ.(СН ) . CH(OH)

7 15

-COCHBz. (Сн ) . CH(OH)

С6Н13

-COCHF. (Сн ) . Сн(ОН)—

5 11

-сосн2сн(он)с11нгз

СОСН CH(OH)C Н

-СОСН CH(OH)C Н

11 23

-COCH СН(ОН)С Н

-сося сн(он)с н

-СОСЯ СН(ОН)С Н

-СОСН CH(OH)C Н

-СОСН СН(ОН)С Н

-C0CH CH(OCOC Н )—

11 23

-COCH CH(OCOC Н )—

11 23

1836378

162

2, Соед,-. . 1Ф

Продолжение табл.2 г-38 -соснРсн(он)с, н

2-39 . -COCHFCH(OH)C Н

2-40 -COCHFCH(OH)C9H1

9 19

2 41 СОСНС СН(ОН)С13Н27

2-42

11 23

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )»

9 19 ,11 23

СОСНРСН(ОСОС13Н27)

11 23

-СОСНСйсн(ОСОС11H23) —

13 27

-COCH2CH(OCOC13H27)11 23

2 13 27

11 23

13 27)

11 23. сосНРсн(он)с11нгз

2-43

2-44

2-46

2-47

2-48

2-49

2-50

2-51 »COCH CH(OH)C Н

2-52 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

2-53 -СОСНгСН(ОН)С11Н23

2-54 -COCHFCH(OH)C9H19 г-55 -соснРсн(осос Н23)11 23

2-56 .-СОСНРСН(ОН)с Н19

СОСИ СН (ОСОС 1 3 27 )

11 23

-СОСН CH(OCOC Н )—

9 19

-СОСИ CH(OCOC Н )—

13 27

2 11 23

11 23

-СОСН CH(OH)C Н

2 11 23

11 23

СОСИ CH(OCOC Н ) 11 23

-СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

2 (11 23

9 19

-СОСНРСН(ОК)С Н

СОСНРСН(ОСОС13 27)

11 23

2 11 23

-COCH СН(ОСОС К )11 23

-COCHFCH(OH)C Н

13 27

-СОСНРСН(ОСОС Н )—

С11нгз

-СОСН СН(ОН)С Н

-сосн сн(осос13Н27)—

11 23

-СОСИ СН(ОСОС Н )11 23

164

1836378

163 2

Соед.

„N

ПРодолжение табл.2

2-59 -СОСНРСН(ОН)С Н

-COCHFCH(OCOC Н )

11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-COCHFCH(OCOC, Н ),—

11 23

"COCHFCH(OCOC Н ).—

11 23

-COCHFCH(OCOC H )-С11Н

СОСН СН(ОН)С Н

2-60

2-61

2-62

2-63

2-6А

2-65

2-66

-СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )—

-С11Н

-СОСН СН(ОН)С Н

2-67

2-68

2-69

-СОСН СН(ОСОС Н )

-с9Н

СОСН2СН(ОСОС11Н23)

9 19

11 23

2-70

2-71

2-72

-СОСН CH(OCOC H )11 23

-COCH CH(OCOC Н )—

11 23

2-73

2-74

2-57 -COCHFCH(OH)C Н

2-58 -СОСНРСН(ОН)С11Н23

11 23 — COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

13 27

11 23

-,ÑOÑÍFÑÍ(OH)Ñ Н

COCHFCH(OCOC Н )

11 23

13 27

11 23

COCHFCH(OH)C Н

-СОСНРСН(ОСОС Н )—

11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

-COCH CH(OCOCF С Н )11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

-COCH CH(OCOCF С Н )—

-С11Н

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н ) 11 23

-СОСН СН(ОСОСР. С H2))—

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

-COCH CH(OCOCF С Н )11 23

165

1836378

166 Саед. ) г

Продолжение табл.2

2-75 -СОСН СН(ОН)С Н19

2-79

-СОСН СН(ОСОС . Н )С11Н23

2 11 23

Сл 1нл3

-СОСН СН(ОН, h

2-80

2-81

2-82

-СОСН СН(ОГОС Н ).—

9 19

СОСИ С (ОСОС, Н )

-С К

2 ""1 . 23

2-83

2-84

"СОСЯ СН(ОС 13- 27

11 23 2 11 23

-С, Н2, -СОСЯ СН(ОЬ)С H

2-85

2-87

СО© Н

-С Н19

COCH2СН(OCOC11Н23).

9 19

2 11 23

-СОСН CH(OCOC Н )11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )«

11 23

2-88

2-89

2-90

2-91

2-92

2-76 -СОСН2СН(ОСОС1ЗН27)—

9 19

2-77 -СОСН2СН(ОСОС11Н23)

9 19

2-78 -СОСН СН(ОЕ)с . Н„

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

СОСН CH(OCOCF С Н )

11 23

COCH CH(OCOCF С Н )

1,1 23

- OCF СН (ОСОС H )—

11 23CO F CH(OCOC Н )—

11 23

2 11 23

11 23

-COCF CH(OCOC Н )11 23

-C0CF СН(ОСОС Н )—

11. 23

2 11 23

11 23

COCF СН(ОСОС Н )

11 23

-СОСР СН(ОСОС Н27)

11 23

-СОСГ СН(ОСОС Н )11 23

2 (13 27

11 23

-COCF ÑH(OÑOÑ Н )

11 23

13 27

11 23

-COCF2CH(OH)C11H23

-COCF2CH(OH)C1ZH23

2 11 23

167

1836378

Продолжение табл.2

;Саед. N

2-93

2-94

2-95

2-96

2-97

2-.98

2-99

2-100

2-102

2-103

2-104

2-105

2-106

"COCH CH(OH)C Н

-СОСН СН(OCOC Н )—

9 19

-COCH CH(OCQC H )—

9 19

-СОСР СН(ОН)С Н

-COCF CH(OCOC Н )

11 23

-COCF CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н ).11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

2-101 -СОСР2СН(ОН)С1 Н

-COCF CH(OC0C Н )—

11 23

-C0CF CH(OCOC Н )"

11 23

-СОСН CH(OCOCF С Н )

11 23

-СОСН СН(ОСОСР С10Н21)11 23

-C0CF2CH(OH)C11H

2"107 -COCF СН(ОСОС Н )"

11 23

2-108 -СОСР СН(ОСОС Н )11 23

2-109 . -СОСН CH(OCOCF С Н )—

11 23

2-110 .-СОСЯ CH(OCOCF С Н )—

11 23

СОСР СН(ОН)С Н

СОСР СН(ОН)С Н

СОСР СН(ОН)С Н

-СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

-COCH CH(0COC Н )—

11 23

-СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

-C0CH CH(OCOC Н )—

11 23

СОСН СН(OCOC Н )

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23.

-СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

-COCH CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

2 11 23

11 23

2 13 27

11 23

-COCF CH(OCOC Н )—

11 23

-COCF CH(OCOC Н )—

11 23

COCF CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСР СН(ОСОС Н )—

11 23

170

1836378

ПРОАолжение табл.2

3 г

Соед. . ф с

2-112

2-113

2-114

-СОС13Н27

13 27

ТаблицаЗ

2 111 COCF CH(OH)C Н сосггсн(осос11нгз)

11 23

-C0CF СН(ОСОС Н )—

11 23

-СЭСН CH(OCOCF С Н )11 23

2-115 -СОСЯ CH(OCOCF С Н )11 23

2-116 -COCF С Н

2-117 -COCF С Н

2-118 -COCHFCH(OH)C11H23

2-119 -COCHFCH(OCOC1 Н

11 23 з-1 F ОН -соснгсн(ОН)С11Н 3

3-2 ОН F -Соснгсн(он)С11Н23

3-3 F OH -COCHFCH(OH)C 1нг.3-4 ОН F -СОСН СН(ОН)С11Н23

3-5 F он -сосг сн(он)с Н23

3-6 ОН Р -СОСРгсн(ОН)С11Н23

-COCF CH(OCOC Н )—

11 23

-COCF CH(OCOC Н ).

11 23

-COCF CH(0COC Н )—

11 23

-COCF СН(ОСОС Н ) 11 23

COCF CH(OCOC Н ) 11 23

-СОСН CH(OCOC Н )—

-С11Н

COCH СН(ОСОС Н )—

-С11H23

-COCH СН(ОСОС Н )—

11 23

-СОСН2СН(ОСОС13Н27)

11 23

2 13 27

11 23

-C0CH CH(0C0C Н )-Сj1H23

2 13 27

11 23

-COCH СН(ОСОС Н )—

11 23

1836378

172

Продолжение табл.3

3. Соед.

1Ф

3-7 F

3-8 OH

3-9 F

3-10 OH

3-11 F

3-17 F .

3-18 OH

3-19 F

3-20 OH

3-21 F

3-22 OH

3-23 Р

3-24 ОН

3-25 F

3-26 ОН

2 11 23

11 23

F -СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

OH -COCH CH(OC0C Н )—

11 23

Р -СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

ОН -СОСН СН(ОН)С Н

3-12 OH Р -СОСН Сн(ОН)С Н

3-13 F ОН -СОСНРСН(ОН)С11Н23

3-14 ОН F -СОСНРСН(ОН)С Н

3 15 F OH СОСР Сн(ОН)С Н

3-16 OH F COCF СН(ОН)С Н

OH -СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

2 11 23

11 23

ОН -СОСН СН(ОСОС Н )11 23

F -COCH CH(OCOC Н )—

11 23

ОН -СОСН СН(ОН)С Н

F СОСН СН(ОН)С Н

ОН -COCHFCH(OH)C Н

F -СОСНРСН(ОН)С Н

ОН -COCF СН(ОН)С М

F -COCF СН(ОН)С Н

-СОСН CH(OCOC Н )"

11 23

СОСН СН(ОСОС Н )

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )

11 23

-СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )—

1l 23

COCH СН(ОСОС H )—

ll 23

-СОСН СН(ОСОС Н )11 23

2 11 23

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )11 23

2 11 23

11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )11 23

-COCH CH(OCOC Н )—

11 23

-СОСН CH(OH)C Н

COCH CH(OH)C Н

-COCH СН(OH)С Н

-СОСН CH(OH)C Н

-COCH CH(OH)C Н

COCH СН(ОН)С Н

iv VViV

Продолжение табл,З

1 5

R2 Саед, N 3-27 F

3-28 OH.3-29 Г

2 11 23

3-30 OH

3-31 F

3-32 OH

3-33 F 3-34 OH

3-35 F

3-36 ОН

3-37 F

COCHFCH(OH)C Н

3-38 OH

11 23

3-39 F

11 23

3-40 OH

3-41 F

2 11 23

11. 23

Р -COCH CH(OCOC Н )—

11 23

OH.-COCH Сн(OCOC Н }11 .23.

F -СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

ОН COCH СН(ОН)С Н

F -СОСН СН(ОН)С Н

11 23

F -COCHFCH(OH)C H

ОН -COCF CH(OH)C Н

F -COCF СН(ОН}С Н

ОИ -СОСН CH(OCOC К )11 23

F -COCH CH(OCOC Н

11 23

OH -СОСН СН(ОСОС H )—

-С11Н23 г сося сн(осос н )

11 23

ОН -СОСН СН(OH)С Н

3-42 OH F -COCH СН(ОН)С Н

3-4 3 Г ОН -СОСНГСН (ОН ) С Н23

3-44 ОН F -СОСНГСН(ОН)С11Н23

3-45 F ОН -СОСГ СН(ОН)С Н23

3-46 OH F -СОСГ2СН(ОН)С11Н23

СОСН2СН(ОСОС11 23

11 23

-СОСН СН(ОН)С Н

-COCH CH(OH)C Н

-СОСЯ СН(ОН)С Н

COCHFCH(0H)C Н

-COCHFCH(OH)C Н

11 23

11 23

-COCHFCH(OH)C Н

-C0CHFCH(OH)C Н

-СОСНГСН(ОН)С11Н

11 23

11 23

11 23

11 23

11 23

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

"COCHFCH(OCOC Н )"

11 23

-СОСНГСН(ОСОС Н 3)С111 223

175

376

1836378

3 Соед.

ПРодолжение табл.3

3-48 ОН

F -СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

ОН -COCH СН(ОСОС Н )—

11 23 .

F -СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

ОН -СОСН СН(ОН)С Н

3-49 Р

3-50 OH

3-54 OH F -СОСНРСН(ОН)С 1Н2

3-55 F OH -COCF СН(ОН)С Н

3-56 OH F -COCF2CH(OH)C11H23

OH -СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

2 11 23

11 23

OH -СОСН СН(ОСОС Н )—

11 23

F -СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

OH -COCH Сн(ОН)С Н

F -СОСН СН(ОН)С Н

OH -COCHFCH(OH)C Н

F -СОСНРСН(ОН)С Н

ОН СОСР СН(ОН)С Н

2 11 23

GH -COCH CH(OCOC Н )—

11 23

F -СОСН CH(OCOC Н )—

11 23

3-57 Р

3-58 OH

Э-59 F

3-.60 OH

3-61 F

3-62 OH

3-63 F

3-64 OH

3-65 F

3-66 ОН

3-67 F

3-68 OH

3-52 ОН F -COCH2CH(OH)C11H23

3-53 F OH -COCHFCH (OH) С11Н2

-COCHFCH(OCOC Н )

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )2

СОСНРСН(ОСО1С1 h )11 23.

-СОСНРСН(ОСОС Н )—

11 23

-СОСНРСН(ОСОС 3Нг )

11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )—

11 23

13 27

11 23

СОСНРСН(ОСОС Н )

11 23

COCHFCH(OCOC H )

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )11 23

2 11 23

-СОСР СН(ОН)С Н

-СОСР СН(ОН)С К

-COCF СН(ОН)С Н

-СОСР СН(ОН)С Н

-СОСР СН(ОН)С Н

-COCF2CH(OH)C Н

COCF CH(OH)C Н

177

1о3 6378

Продолжение табл 3

3 г

5 Соед.

C0CF CH(OH)C Н

-СОСР СН(ОН)С Н

-COCF СН(ОЦ)С Н

3-76 OH F

3-77 F OH

3-78. ОН F

3 79 F ОН

3-80 ОН F

3-81 ОН F

3-82 OH F

3-83 ОН F

3-84 ОН F

-СОСН2СН(ОН)С 1Н2

3-85 - ОН F

3-86 OH F

3-87 ОИ F

3-69 F ОН -СОСН2СН(ОСОС Н )—

11 23

3-70 ОН F -СОСН СН(ОСОС Н )11 23

3-71 F ОН -СОСН2СН(ОН)С1 Н

3-72 OH F -СОСН CH(OH)C Я

3-73 F OH -СОСНРСН(ОН)С Н

3-74 OH F -СОСНРСН(ОН)С11Н23

3 75 F ОН СОСР2CH(OH)C11Н23

-СОСН CH(OCOC H )11 23

-СОСН CH(OCOC Н )11 23

-COCH СН(ОСОС Н )11 23

2 13 27

11 23

СОСН2СН(ОН)С11Н23

СОСНРСН(ОН)С11Н23

2 11 23

-СОСЙ CH(OCOC Н )—

13 27

2 11 23

13 27

13 27

11 23

-СОСНРСН(ОСОС11И23).вЂ

11 23

2 13 27

11 23

-COCF CH(OCOC Н )—

11 23

2 13 27

11 23

2 13 27

11 23

-COCF СН(ОСОС Н )—

11 23

-COCF СН(ОСОС Н )11 23

СОСР2СН (ОСОС13Н27)

11 23

-СОСР СН(ОСОС Н ) †.

11 23

-COCF CH(OCOC H )11 23

2 13 27

11 23

2 11 23

2 11 23

2 11 23

-COCH СН(ОН)С И

-СОСН СН(ОН)С Н2

-COCH ÑH(OÍ)Ñ11Н23

1836378

179

180 г

1соед., М

3-88 OH F

3-89 OH F

13 27

F -СОСН CHFC Н

Р СОСН2СН(ОН)С11Н23

11 23

2 11 23

F -СОСН CH(OCOC Н ) вЂ, С13Н27

F -СОСН СН(ОСОС Н )—

13 27

13 2

11 23

11 23)

11 23

F -COCF2CH(OCOC13Н27)

11 23

F COCF CH(0C0C Н )

11 23

3-90 OH

3-91 ОН

3-92 OH

3-93 OH

3-94 OH

3-95 ОН

11 23

3-96 ОН

3-97 OH

3-98 OH

3-99 ОН

11 23

3-100 OH

3-101. OH F

3-102 OH F

3-103 OH F

3-104 OH F

3-105 OH Р

3-106 OH F

3-107 ОН F

3-109 OH F

3-110 OH F 3-108 OH Р

-COCF CH(OCOC Н )—

11 23

СОСР2СН(ОСОС11Н23)

11 23

-СОС13Н27

-COCH CHFC Н

-СОСН СН(ОН)с Н

11 23

-COCF CH(0H)C Н

-СОСН CH(OCOC Н )—

13 27

-СОСН CH(OCOC Н )—

С13Н27

"СООНРСН(ОСОС13Н27)"

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

С11Н23

-COCF CH(OCOC Н )—

11 23

ПРодолжение табл,3.

-СОСН СН(ОН)С Н

-COCH CH(OH)C Н

2 ) 11 23

-СОСН CH(OH)C Н

11 23

11 23

-СОСНРСН(ОН) С11Н23

11 23

COCHFCH(OH)C Н

-COCHFCH(OH)C 1H23

-COCHFCH(0H2C11H23

-COCHFCH(OH)C Н

-COCHFCH(OH)C Н

2 11 23

-СОСР СН(ОН)С Н

-СОСР СН{ОН)С Н

-COCF СН(ОН)С Н

2 11 23

-СОСР СН(ОН)С Н

-СОСР СН(ОН)С Н

СОСР СН(ОН)С Н

1836378

Продолжение табл,З

>Соед,,N.

3-111 OH F

2 11 23

11 23

13 27

-COCH CHFC H

-СОСН СН(ОН)С Н

3-112 ОН Р

3-113 Он F . 3-114 ОН Г

3-115 Он Р -СОСНГСН(ОН)С11Н23

3-116 ОН Р -СОСР2СН(ОН)С11Н

3-117 ОН

2 13

13 27

F СОСН CH(OCÎC Н )

13 27

Р -СОСНРСН(ОСОС Ь )—

11 23

11 23

11 23

F -COCF CH(OCOC Н )2 . 11 23

СОСР СН(ОСОС11Н23)

11 23

3-118 ОН

3-119 ОН

3-120 ОН

3-121 ОН

3-122 ОН

3-123 ОН Р -СОС13Н27

3-124 ОН F -СОСН2СНРС11Н23

3-125 ОН F -СОСР СН(ОН)С Н

3 126 ОН Р СОСНРСН(ОН)С11Н23

3-127 ОН F -COCF2CH(OH)C11H23

3-128 Он F -СОСН2СН(ОСОС13Н27)

13 27

3-129 ОН Р -СОСН2СН(ОСОС11Н23) СОСГ СН(ОН)С Н

2 11 23

-COCF CH(OH)C Н

СОСН CH(OCOC Н ) 13 27

-COCH Сн(ОСОС Н -)—

13 27

2 13 27

13 27

СОСН2СН(ОСОС13Н27) 13 27

СОСН CH(OCOC Н ) 13 27

СОСН .СН(ОСОС Н ) 13 27

-СОСН Сн(ОСОС Н )..13 27

2 13 27

13 27

-COCH СН(ОСОС Н )—

13 27

-COCH CH(OCOC Н )13 27

-СОСН СН(ОСОС Н )13 27

2 13 27

11 23

2 11 23

13 27

-COCH Сн(ОСОС Н )13 27

11 23

13 27

2 11 23

МЗ 6378

Продолжение табл,3

Соед,:

R1

3-130 ОН

3-131 ОН

3-132 OH

3-133 ÎH

3-139 ОИ

3-140 OH F

3-141 OH F

3-142 OH Р

3-143 ОН F

3-144 ОН Р

13 27

13 27

11 23

11 23

11 23

Р -СОСР СН(ОСОС Н )

11 23

F -СОСР СН(ОСОС Н )

11 23

3 134 ОН F СОС13Н

:3-135 ОН Р -СОСН2СНГС11Н23 ,3-136 ОН F -СОСН2СН(ОН)С11Н23

3-137 OH F -СОСНРСН(ОН)С11Н2

3-138 Он F -СОСР СН(ОН)С Н

-COCH СН(ОСОС Н )13 27

-COCH CH(OCOC Н )—

13 27

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

11 23

11 23

СОСР СН(ОСОС Н )

11 23

-COCF CH(OCOC Н )11 23

3-145 ОН Р -СОС13Н27

3 146 ОН F -СОСН2СНРС1 Н

13 27

СОСНгсН(ОСОС11НИ) 13 27

СОСИ СН(ОСОС Н )13 27

СОСН Сн(ОСОС Н ) 13 27

-СОСН CH(OCOC Н )13 27

-СОСН CH(OCOC H ) С13"27

-СОСН СН(ОСОС Н )13 27

COCHFCH(OCOC Н ) 11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-COCHFCH(OC0C Н )11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н2 ).11 23

13 27

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )11 23

C0CHFCH(0C0C Н ) 11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )—

11 23

-СОСНРСН(ОСОС Н )—

11 23

185

1836378

Продолжение табл,З

3-148 ОН Р .-СОСНРСН(ОН)С11Н

3-149 OH Р -COCF CH(OH)C Н

-СОСН СН{ОСОС Н )13 27

11 23

13 27

СОСНРСН(ОСОС13Н27)

11 23

11 23

11 23

-COCF СН(ОСОС Н )11 23.

-COCF СН(ОСОС Н ) †.

11 23

3-150 OH F

3-151 ОН Р 3-152 ОН Р

3-153 ÎH

3-154 ОН F 3-155 ОН Р

3-156 ОН Р -СОС13Н27

3-157 OH F -СОСН CHFC Нг

3-158 ОН

3-159 ОН

F -СОСН СН(ОН)С Н

-СОСНРСН(ОН)С 1Н23

11 23

F "C0CF СН(ОН)С Н

2 13 27)

13 27

2 11 23

13 27

F -СОСНРСН(ОСОС Н )-11 23

F «COCHFCH(OCOC Н )С11Н

F -COCF СН(ОСОС Н )11 23

3-160 ОН

3-161 OH

3-162 ОН.г

3-163 OH

3-164 ОН

3-165 OH

3-147 OH F -СОСН2СН (ОН) С11Н

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

11 23

11 23

-COCHFCH(0COC Н )"

11 23

11 23

11 23

-COCHFCH(OC0C Н )11 23

11 23

11 23

11 23

11 23

11 23

11 23

СОСНРСН(ОСОС Н )

11 .23

11 23

11 23

-COCHFCH(OCOC. Н 3)11 23

11 23

13 27

СОС13Н27

13 27

-СОС13Н27

13 27

13 27

13 27

13 27 t ST

1836378

188

Продолжение табл.3

Соедин

5

13 273-167 ОН

3-168 OH

3-169 OH

3-170 OH

3-171 OH

3-172 OH

13 27

13 27.

COCH CHFC Н

-СОСН CHFC lн

2 11 23

-СОСН2СНРС11Н23

2 .11 23

3-173 ОН

-COCH2CHFC11H23

3-174 -Он

3- 175 Он

-СОСН2СНРС11Н23

-COCH2CHFC1 i H23

3-176 OH

2 11 23

3-177 OH

3-178 OH F.

3- 179 ОН . F

3-180 F ОН

3-181 F OH

3-182 F

3-183 F

OH

3-184 Р

-СОСН CH(OH)C Н

СОСН CH(OHjC Н

3-185 F OH

3-186 F OH

-COCH CH(0H)C Н

3-166 0H F -COCF2CH(OCOC11H23)—

11 23

13. 27

F -СОСН CHFC Н

F -СОСН СН(ОН)С Н

11 23

2 11 23

Р COCH CH(OCOC Н )С13Н27

Р -СОСН CH(OCOC Н )-С13Н27

F -СОСНРСН(ОСОС Н )11 23

Р -COCHFCH(OCÎC Н )11 23

F -СОСР СН(ОСОС Н )11 23

F COCF CH(OCO Н )

11 23

13. 27

2 11 23

-СОСН CH(ÎH)C Н

-СОСНРСН(ОН)С Н23

СОСР2СН(ОН)С11Н23

-COCH CH(OCOC Н )—

13 27

COCH CH(OCOC Н )

13 27

-C0CHFCH(0COC Н )—

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )11 23

-COCH CHFC Н

-C0CH2CHFC11H23

-C0CH CH(OH)C Н

- ОСН CH(OH)C Н

2 11 23

СОСН2СН(ОН)С11Н23

1836378

189

Соед.

N он сосг сн(осос н

11"гз он cocF сн(осос н )

С11Н23

ОИ -СОС13Н27

ОН -СОСН2СНРС11Н23

Он -COCH CH(OH)C Н он -соснгсн(он)с н он cocF сн(он)с н

ОН -COCH CH(OCOC Н )—

13 27 он -сосн сн(осос н ).13 27 он -соснРсн(осос н )С11"гз

ОН "СОСНРСН(ОСОС11Н23)

11 23

2 13 27

11 23.

Он СОСР2СН(ОСОС11Н23)

11 23

3-187 F

3-188 F

3-189 F

3-190 F

3-191 F

3-192 F

З-19З Р

3-194 F

3-195 F

3-196 F

3-197 F, .3-198 Р

3-199 F

3-200 Р OH

3-201 F OH

3-202 F OH

3-203 F OH

3-204 F OH

3-205 F OH

3-206 F OH

3-207 F OH

З-208 Р ОН

-СОС13Н27

2 11 23

-COCH CH(OH)C Н

СОСНРСН(ОН)С11Н23

СОСР2СН(ОН)С11Н23

-сося сн(осос н )13 27 сосн2С"(осос11нгз)

13 27

-соснРсн(осос н )С11нгз соснРсн(0 Ос11н23) 11"гз

Продолжение табл,3

-COCH CH(OH)C Н

-COCH CH(OH)C Н

-сосн сн(он)с н сосн2сн(ОН)с11н23

-соснРсн(он)с н

- .ОСНРСН(QH)с н соснгсн(он)с н

СОСНРСН(он)C11"ãç

СОСНРСН(он)С11нгз

СОСНРСН(ОН)С Н

-COCHFCH(OH)C Н

11 23

11 23

COCHFCH(OH)C Н

COCHFCH(OH)C11Í

СОСРгСН(ОН С11нгз

СОСР2СН(ОН)С11Н23 сосР сн(он)с н

СОСР2СН(ОН)С1 1Н23

2 11 23

2 11 23

COCFãC"(O")C11"гз

1836378

191

Продолжение табл.3

Со,ед, М

3-211 Г

3-212 F

3-213 F

3-216 F . OH

3-217 F OH

3-218 F

3-219 F

3-220 F

3-221 F ОН

СоснгснГс11нгз

СО Ггсн(ОН) 11Н23

3-209 F OH -COCF2CH(OCOC13H27)—

11 23

ОН СОСГ СН(ОСОС Н )

11 23

ОН -СОС13Н27

ОН -СОСН CHFC Н

ОН -СОСН CH(OH)C Н

3-214 F ОН -COCHFCH(OH)C11H23

3-215 F ОН -СОСГ2СН(ОН)С11Н23

-COCH СН(ОСОС Н )—

13 27

2 11 23

13 27

-СОСНГСН(ОСОС Н )—

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )11 23

-СОСГ2СН(ОСОС1 Н )11 23

-COCF CH(OCOC Н )—

11 23

3-222 F OH -СОС Н

3-224 F ОН -СОСН2СН(ОН)С11Н23

3-225 F OH -СОСНГСН(он)С11Н23

2 11 23

-COCF CH(OH)C Н

2 11 23

2 11 23

-СОСН СН(ОСОС Н )13 27

-СОСН CH(OCOC Н )—

13 27 (С 13 27) .13 27

-СОСН CH(OCOC Н )

13 27

-СОСН CH(OCOC Н )-,13 27

-СОСН СН(ОСОС Н )13 27

-СОСН CH(OCOC Н )—

13 27

-COCH CH(OCOC Н )—

13 27

-СОСН CH(OCOC Н )

13 27

-СОСН CH(OCOC Н )—

13 27

-СОСН CH(OCOC Н )—

13 27

2 11 23

13 27

СОСН СН(ОСОС Н )

13 27

2 11 23

13 27

1836378

ПРодолжение табл.3

5,Соед.

3-227 F

3-228 F

3-22 9 F

3-230 F

3-231 F

3-232 F .

3-238 Р

3-23 F

3-240 F

3-241 F

3-242 Г

3-243 F

OH -СОСН CH(OCÎC Н )13 27

ОН -СОСН СН(ОСОС Н 3)13 27

Он -COCHFCH(OCOC Н )"

11 23

ОН СОСНГСН(ОСОС11Н23)

11 23

2 13 27

С11Н23

2 11 23

11 23

3-233 F ОН -СОС Н

3-234 Р ОН -СОСН2СНРС11Н23

СОСН2СН(ОН С11 23

ОСНГСН(ОН) 11Н23

QH -CQCH CH(0CQC Н )—

13 27

11 23

2:

13 27

OH -СОСНРСЯ(ОСОС1 Нг )11 23

11 23

1i 23

ОН -СОСГ СН(ОСОС Н )—

11 23

ОН -СОСР СН(11 23)

2 11 23

11 23

COCH CH(0COC Н ) 13 27

-COCH CH(OCOC Н )13 27

COCH СН{ОСОС Н ) 13 27

2 11 23

13 27

-СОСН СН(ОСОС Н ) 13 27

2 (11 23

13 27

2 11 23

13 27

2 11 23

13 27

13 27

11 23

COCHFCH(OCOC Н ) -С11Н23

-COCHFCH(OC0C Н )—

11 23

13 27

11 23

-CQCHFCH(OCOC13Н27)i1 23

13 27

11 23

13 27

11 23

13 27

11 23

-COCHFCH(OCOCi3H27)—

11 23

1836378

Продолжение табл,3 г

1 5, Соед, ¹

3-249 F

3-250 F

3-251 Р

3-252 Р

3-253 F

3-254 F

3-257 F

3-258 F

3-259 F

3-260 F

3-261 F

13 27

3-262 Р

13 27

3 244 F ОН -СОС13Н27

3-245 F ОН ."СОСН2СНРС11Н23

3-246 F ОН -СОСН2СН(ОН)С11Н23

3-247 Р - Он -СОСНРСН(ОН)С11Н23

3-248 F ОН -СОСР2СН (ОН) С11Н23

ОН -СОСН СН(ОСОС Н )"

13 27

ОН -СОСЯ CH(OCOC Н )13. 27

ОН -COCHFCH(OCOC Н )11 23

ОН -COCHFCH(OCOC Н )11 23

ОН СОСР СН(ОСОС Н )11 23

ОН -COCF СН(ОСОС Н )—

11 23

255 F OH -СОС13Н27

3-256 F ОН -СОСН2СНРС11Н23

ОН -СОСН СН(ОН)С Н

11 23

ОН -СОСР СН(ОН)С Н

ОН -СОСН СН(ОСОС Н )—

13 27

ОН -СОСЯ СН(ОСОС Н )—

13 27

ОН -СОСНРСН(ОСОС13Н27)

11 23

СОСНРСН(ОСОС Н ) 11 23

13 27

11 23

11 23

11 23

11 23

11 23

COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-СОСНРСН(ОСОС11Н23)-С1,Н23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

-C0CHFCH(OC0C Н )"

11 23

11 23

11 23

11 23

11 23

-COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

13 27

13 27

13 27

СОС13Н27

1836378

Продолжение табл.3 Соей.

3-263 F

ОН -COCHFCH(OCOC Н )

11 23

0H -COCF СН(ОСОС Н )—

11 23

-СОС 2СН(ОСОС11Н23)

11 23

13 27

13 27

3-264 F

3-265 F

13 27

-СОС13Н

13 27

-СОСН CHFC Н

2 11 23

-СОСН CHFC Н

2 11 23

3-266 F

3-267 F

3-268 F

3-269 Р

3-270 F

3-271 F

13 27

0Н -СОСН CHFC Н

ОН -СОСН СН(ОН)С Н

ОН -СОСНРСН(ОН)С Н

ОН -СОСР СН(ОН)С Н

OH -COCH2СН(ОСОС13Н27)

13 27

0Н -СОСН СН{ОСОС Н )"

13 27

ОН -COCHFCH(OCOC Н )—

11 23

11 23

11 23

ОН COCF CH(OCOC Н )

11 23

ОН -COCF CH(OCOC Н )—

11 23

2 11 23

3-272 F

-COCH2CHFC1 1H23

3-273. F

-СОСН2СНРС11Н23

-COCH2CHFC11H23

3-274 F

3-275 F

2 11 23

3-276 F

-COCH2CHFC11H23

2 11 23

13 27

ОН COCH CHFC Н

3-277 F

3-278 F

Составитель Н. Нарышкова

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор H. Ревская

Редактор T. Шагова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3005 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., 4/5