Амиды антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных,обладающие противогрибковой активностью

Авторы патента:

C07C103/30 - Ациклические и карбоциклические соединения

Амиды антибиотиков группы полиеновьгх макролидов и их производных общей формулы о RI-C ш-н. где R - остаток полиенового макролида , такого как амфотерицин В, пимарицин, N,N-диме тиламинометинопимаридин , ауреофацин , полифунгин, N-глюкозилополифунгин , кандицидин, леворип; Rj - алкильньй: радикал, содержащий 3, 4, 6, 10, 12, 18 атомов углерода, или алкил с 1-3 атомами углерода, зас: мещеннын метилом, гидроксиль-ной групппой, фенилом, фос (Л фодиэтильной группой, аминодиметиламиногруппой , карбометоксилом , или R остаток В-глицина, пиперидила, морфо-с лина, обладающие противогрибковой активностью . СП со ел 4

COf03 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2902549/23-04 (22) 02.04.80 (31) Р-214802 (32) 09.04.79 (33) ПНР (46) 30.04.85. Бюл. Ф 16 (72) Леонард Станислав Фальковски, Анджэй Богуслав Яжэбски, Барбара

Янина Стэфаньска, Эльжбиэта Трока и Эдвард Боровски (ПНР) (71) Политехника Гданьска (ПНР) (53) 547.466(008.8) (56) 1. Патент СНА Р 4035568, кл. 536-17, опублик. 19?7.

2. Патент США У 3780173, кл. 424-122, опублик. 1973. (54) АМЩЫ АНТИБИОТИКОВ ГРУППЫ ПОЛИЕНОВЫХ МАКФОЛИДОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, ОБЛАДИОЩИЕ ПРОТИВОГРИБКОЗОЙ АКТИВНОСТЬЮ. (57) Амиды антибиотиков группы полиеновых макролидов и их проиэводных общей формулы

ÄÄSUÄÄ 1152 54

4(5!) С 07 Н .5/06 С 07 С 103/30 где Р вЂ” остаток полиенового макроли 1 да, такого как амфотерицин

В, пимарицин, N,N-диметиламинометинопимарицин, ауреофацин, полифунгин, N-глюкозилополифунгин, кандицидин, леворин;

R вЂ” алкильный радикал, содержащий 3, 4, б, 10, 12, 18 атомов углерода, или алкил с 1-3 атомами углерода, замещенный метилом, гидроксиль-ной групппой, фенилом, фосфодиэтильной группой, аминодиметиламиногруппой, карбо- („ метоксилом, или К остаток

В-глицина, пиперидила, морфсглина, обладающие противогрибковой активностью.

1 11529

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно амидам ,е4 I антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных общей формулы О 5 ф 1 кн-в

2 где .R, вЂ” остаток полиеноного макролида, такого как амфотерицин Ip

В, пимарицин, N,N-диметиламинометинопимарицин, ауреофацин, полифунгин, N-глюкозилополифунгин, кандицидин, леворин; 15

И, вЂ” алкильный радикал, содержащий 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 атомов углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, замещенный метилом, гидро- 20 ксильной группой, фенилом, фосфодиэтильной группой, аминодиметиламиногрунпой, карбометоксилом или остаток

В-глицина, пиперидила, мор- 25 фолина, обладающим противогрибковой активностью, Известны производные антибиотиков группы полиеновых макролидов, например метиловый эфир патрицина или гидрохлорид метилового эфира амфотерицина В, проявляющие противогрибковую активность, 1 ) и (2 .

Цель изобретения вЂ” получение но35 вых амидов антибиотиков группы полиеновых макролидон и их производных.

Поставленная цель достигается применением амидов антибиотиков группы полиеновых макролидов и их произ- <> водных общей формулы 1 11, обладающих противогрибковой активностью.

Синтез указанных амидов антибиотиков из группы полиеновых макроли- . дав и их производных (амидовые замес- 5 тители отличаются друг от друга липофильностью и наличием дополнительных функциональных групп, таких как гидроксиловая, карбометоксилоная, замещенная аминовая) основывается на реакции содержащейся в амидной цепи диметиламиновой группы с кислотой, что дает соли, хорошо растворимые в воде.

Реакция синтеза амидной связи в 55 случае N-замещенных производных поли- еновых макролидов происходит в более благоприятных условиях, чем в случае антибиотиков, содержащих свободную аминовую группу. Амиды полиеноных макролидов, в которых амиыовый сахарный остаток замещен N,N-диметиламинметином, (1-карбоалкокси)-пропен-1иленом-2 или пентен-2-он-4-иленом-2, можно известным способом перевести . в соединения со свободной алифатической аминовой группой.

Противогрибконая активность была определена по отношению к БассЬагошусез cerevxsx.ае н жидкой питательной среде Sabouroud а методом серийных разбавлений. В качестве меры активности была принята концентрация, на 507. тормозящая рост микробов, определяемый спектрофотометрическим методом при 660 нм после 24 ч инкубации при 32 С (IC

В качестве меры токсичности in

vrtro была принята концентрация исследуемых производных, вызывающая в стандартных условиях 50Х.-ный гемолиз человеческих эритроцитон (EH z< )., Отношение этих двух величин, т.е.

ЕН о и ХС о было принято в качестве меры селективной токсичности in vitro полученных производных полиеноных макролидон (ST).

Полученные производные сохраняют высокую противогрибконую активность, а также имеют лучшие свойства н отношении селективной токсичности in

vitro по сравнению .с исходными антибиотиками, Кроме того, амидоные соли полиеновых макролидов растноримы в воде, П р и и е р 1. 462 г амфотерицина В с E «„ = 1420 при 382.нм взнеши f /о вают н 10 мл N N-диметилацетамида, а затем последовательно добанляют

0,67 м н-гексиламина, 1,02 мл азида фенилоного диэфира о-фосфорной кислоты и 0,69 мл триэтиламина, после чего, перемешивая, оставляют при комнатной температуре на 4 ч. Затем в полученную смесь вводят смесь этилового и петролейного эфиров при соотношении 1;1. Полученный осадок растворяют в и-бутаноле и дважды полоскают водой. После азеотропной сушки сырой н-гексиламид амфотерицина В осаждают из н-бутанола при по;лощи этилового эфира промывают растворителем и сушат в вакууме. атем сырой и-гексиламид очищают по методу колоночной хроматографии на силикагеле, насыщенном водой, н системе хлороформ вЂ” метанол вЂ” вода (50: 10; 1), 1152954

Получают 265 мг н-гексиламида амфотерицина В с Е " = 1670 при

382 нм, что составляет 537 от теоретического выхода.

IC gy О, 1 О MKI /мл, 5

Пример 2. 66,5 мг пимарици1 !в на с Е, = 980 при 304 нм растворяют в 2 мп диметилсульфоксида, затем по- следовательно добавляют 0,09 мл морфолина, 0,21 мл азида фенилового ди- 10 эфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл триэтиламина, после чего смесь вы- . держивают в течение 4 ч в термостате при 36 С. Далее аналогично примеру 1е 15

Получают 29 мг морфолина пимари1 О/е цина с E 1, „= 88000 0 п рри Н 33004 4 нНм, что составляет 407 оттеоретического выхода.

IC вЂ” 3,1 мкг/мл, Пример 3. 66,5 мг пимарицина 2д с Е"„,"„= 980 при 304 нм растворяют в

2 мл N,N-диметилформамида, затем последовательно добавляют 0,11 мл бензиламина, 0,21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл25 триметиламина, после чего оставляют на 4 ч при комнатной температуре, Далее аналогично примеру 1.

Получают 35 мг бензиламида пимарицина с E1 „„,, „ = =840 при 304 нм, что составляет 477. от теоретического выхода.

ICge = 0,8 мкг/мл.

Пример 4. 300 мг пимарици1 (е на с Е «„ =. 980 при 304 нм растворяют в 15 мн N,N-диметилацетамида; а затем последовательно добавляют

О, 15 мл н-бутиламина, 0,40 мл азида фенилового дизфира о-фосфорной кислоты и 0,30 мл триэтиламина, после чего оставляют на 15 ч при комнатной температуре. Затем в полученную в результате реакции смесь добавляют смесь этилового и петролейного эфиров в соотношении 2: 1. Полученный осадок растворяют в н-бутаноле и дважды прополаскивают водой. После азеотропной сушки сырой продукт в виде н-бутиламида пимарицина осаждают из н-бутанола при помощи этилового эфира, промывают в этом растворителе и сушат в вакууме.

Получают 250 мг н-бутиламида

1е . пимарицина с E„ = 700 нри 304 нм, И что составляет 777 от теоретического выхода.

?С5, = l 5 мкг/мл °

Пример 5. 500 мг N-глюкозилполифунгицина с Е„, = 480 при 304 нм растворяют в 2 мл N,N-gsn

N-глюкозилполифунгицина с Е, „=

= .400 при 304 нм, что составляет

507 от теоретического выхода.

ХС,, = 0,85 мкг/мл.

П р и и е р 6. 200 мг ауреофа19> цина с Е „„= 600 при 382 нм взвешивают в 4,0 мл N,N- диметилацетамида, -а затем последовательно добавляют

0,32 мл.н-бутиламина, 0,52 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,38 мл триэтиламина, после чего при перемешивании оставляют «а 4 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеру 1.

Получают 120 мг н-бутиламида ауреофацина с Е „ = 730 при 382 нм, что составляет 567 от теоретического выхода, IC вЂ” 0,003 мкг/мн.

Пример 7. 150 мг полифунгина с E"„,"„ = 700 при 304 нм растворяют в 5 мл N,N-диметилформамида, а затем последовательно добавляют

0,i5 мл этаноламина, 0,15 азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,085 мл триэтиламина, после чего оставляют на 12 ч при комнатHDH TeM e T e. ee BHBJIo гично примеру 4.

Получают 130 мг 2-гидроксиэтиламида полифунгина с Е „,"„ = 500 при

304 нм, что составляет 797 от теоретического выхода.

ХС, = 0,5 мкг/мл, Пример 8. 450 мг полифунги.1 4 на с .Е„,„ =, 600 при 304 ни растворяют в 10 мл N,N-диметилацетамида, а за= тем добавляют 0,75 мл-3-(11,N-диметиламин)-пропилам ша, 1 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,7 мл триэтиламина, после чего оставляют на 3 ч при комнатной температуре. Затеи в полученную в результате реакции смесь вводят .смесь этилового и петролейного эфиров при соотношении 1:2. Полученный осадок растворяют в н-бутаноле и дважды промывают водой. После азеотроп1152954 ной сушки сырой продукт в виде

3-((Н,М-диметиламин)-пропиламида полифунгина осаждают из н-бутанола при помощи этилового эфира, промывают в этом растворителе и сушат 5 в вакууме. Сырое производное очищают по методу колоночной хроматографии на слое Sephadex LH-20, насыщенной водой в системе хлороформвЂ” метанол - вода 20:10:1. 10

Получают 250 мг 3-(N,N-диметиламин)-припиламида полифунгина с

Е 1, „, = 560 при 304 нм, что составляет.

51% от теоретического выхода, IC5 = 0,13 мкг/мл. f5

Пример 9. 450 мг полифунгина с Е „,» = 600 при 304 нм растворяют в 10 мл смеси N,N-диметилацетамида и диметилсульфоксида при соотношении

1:1, а затем добавляют 80 мг дихлор- 20 гидрата 3-(N-изопропиламин)-пропиламина, 1 мл фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,7 мл триэтиламина, после чего оставляют, перемешивая, на 4 ч при комнатной температуре. 25

Полученный осадок хлоргидрата триэтилаиииа центрифугируют. Далее аналогично примеру 4 ° .

Получают 350 мг 3-(И-изопропиламин)1 Ofe пропиламида полифунгина с е 1ем 440 30 при 304 нм, что составляет 71% от теоретического выхода.

IC = 0,6 мкг/мл.

Пример 10. 450 мл полифунгина с Е „, „-- 600 при 304 нм растворяют, в 10 мл смеси метанола и N,Nдиметилацетамида при соотношении 1:4, а затем прибавляют 1 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты, 0,7 мл триэтиламина и 0,75 мл 1-(N,N-40 диметиламина)-2-пропиламина, после™ чего оставляют на 6 ч при 15 С.

Далее аналогично примеру 4.

Получают 370 мг l-(N,N-диметиламин)-изопропиламина полифунгина с

Е „ = 480 при 304 нм, что составляет 77% от теоретического выхода.

IC> = О, 12 мкг/мл, 1

Пример 11. 923 мг амфотерицина В с Е „, = 1420 при 382 нм взвешивают в 30 мл И,N-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют

1,57 мл н-дециламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, пос- 55 ле чего оставляют на 5 ч при комнатной температуре, перемешивая. В полученную в результате реакции смесь вводят смесь этилового и петролейного эфиров при соотношении 1:1 °

Полученный осадок разделяют методом противотока в системе хлороформ метанол - вода 2:2:1.

Получено 280 мг и-дециламида амфотерицина В с Е = 1160 при

1см

382 нм, что составляет 26% от теоретического выхода.

IC = 1,1 мкг/мл.

Пример 12, 923 мг амфотерицина В с Е "» = 1420 при 382 нм взве10м шивают в смеси 20 мл И,N-диметилформамида и 10 мл метанола, а затем добавляют 1 мл изобутиламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют на

4 ч при .комнатной температуре, перемешивая. Далее аналогично примеру 11.

Получают 300 мг изобутиламида амфотерицина В с Е,, „= 1420 при

308 нм, что соответствует 31% от теоретического выхода.

ХС вЂ” 0,059 мкг/мл.

Пример 13. 923 мг амфотерицина В с Е"„ „,= 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл И„Ы-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют 1,21 мл циклогексиламина, 2,04 азида фенилового диэфира о-фосфорIIoA KH| II 1II B 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют на 5 ч при

20 С, перемешивая. Далее аналогично примеру 11., Получают 270 мг циклогексиламида амфотерицина В с Е „, „ = 1350 при

382 нм, что составляет 27% от теоре тического выхода.

1C„= 0,085 мкг/мл,.

Пример 14. 923 мг амфотерицина P. с Е „ „ = 1420 при 382 нм взвешивают в 20 мл N,N-диметилформамида, а затем добавляют.0,86 мл.изопропиламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при комнатной температуре на 5 ч, перемешивая. Далее аналогично примеpу 1 1 °

Получают 370 мг изопропиламида амфотерицина В c Е," = 1300 при 382 нм, что составляет 38% от теоретического выхода ..

ХС,, = 0,097 мкг/мл.

H p и м е р 15. 923 мг амфотерицина в В с Е „,"„= 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл И,N-диметилформамида, а затем. последовательно добав954 8 что составляет 21% от теоретического

7 1152 ляют 2690 мг н-октадециламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют на 5 ч при комнатной температуре, перемешивая. Затем нерастворенный избыток и-октадециламина отделяют на центрифуге. Далее аналогично примеру 11.

Получают 220 мг н-октадециламнда амфотерицина В с Е " = 780 при 382 нм, 10 что составляет 19% от теоретического выхода.

1С вЂ” 0,21 мкг/мл.

Пример 16. 923 мг амфотерицина В с Е"„, = 1420 при 382 нм взве- 15 шивают в 20 мл N N-диметилацетамида, а затем добавляют 0,77 мл 3-аминпропанола-1, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,5 мл

N-метилморфолина, после чего остав- yg ляют на 4 ч при 25 C перемешивая.

Далее аналогично примеру 11, Получают 340 мг 3-гидроксипропиламида амфотерицина В с Е "., ;„= 1400 при 382 нм, что составляет 35% от 25 теоретического выхода.

ТС вЂ” 0,04I мкг/мл.

Пример 17. 923 амфотерици г olo на В с Е,„= 1420 при 382 нм взвешивают в 35 мл N,N-диметилацетамида, а затем пбследовательно добавляют

2 г хлоргидрата этилового диэфира

3-аминопропанфосфорной-1 кислоты, 2,04 мл азида фенилового дйэфира

o вЂ” фосфорной KHcJIoTBI:и 3,45 три этиламина, после чего на 4 ч остав».

35 ляют при комнатной температуре, перемешивая. Затем осадок хлоргидрата триэтиламина отделяют на центрифуге.

Далее аналогично примеру 11.

4Î

Получают 340 мг 3-.фосфондиэтилпропиламида амфотерицина В с Е"„" =

= 1350 при 382 нм, что составляет

32% от теоретического выхода.

ХС, = 0,19 мкг/мл.

-45

Пример 18. 923 мг амфотери е| цина В с Е „,с „= 1420 при 382 нм взве-. шивают в 25 мл смеси N,N-диметилформамида и диметилсульфоксида при соотношении 4:1, а затем последоваИ тельно добавляют 1850 мг додециламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и. 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при

20 С

С на 5 ч, перемешивая. Далее ачалогично нр, еру 1.1 55

Получают 230 мг н-додециламида амфотерицина В с Е "„= 1040 при 382 нм, выхода.

ХС 4 Э мкг/мл

П р и и е р 19. 923 мг амфотерицина В с E "„, „= 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл М,N äèìåòèëÿöåòàìèöà, а затем последовательно добавляют

1,?6 мл 1,3 вЂ” диамиипропапа, 2,04 мл азкда Фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют на 4 ч, Далее аналогично примеру 11.

Получают 190 мг 3-аминпропиламида е|о амфатерицина В с Е,", = 980 при

382 нм, что составляет 20% от теоре тического выхода.

IC. = 0,093 мкг/мл.

Пример 20, 923 мг амфотерицина В с Е"„, „= 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл И,И-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют

1535 мг хлоргидрата метилового эфира г-аминомасляной кислоты, 2,04 мл азида фенилового диэ@ира о-фосфорной кислоты и 3,45 мл триэтиламина, после чего оставляют на 5 ч при комнатной температуре, перемешивая.

Осадок хлоргидрата триэтиламина отделяют на центрифуге. Далее аналогично примеру 11.

Получают 210 мг 3-карбометокси1 oro пропиламида амфотерицина Я с E „, =

1100 при 382 нм, что составляет

21%. от теоретического выхода. . С, = 0,071 мкг/мл °

Пример 21. 921 мг амфотерицина В с Е ",, = 1420 при 382 нм взвешивают в 20 мл И,N-диметилформамида, а затем добавляют 1,65 мл н-октиламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при комнатной температуре на 4 ч, перемешивая, Далее аналогично примеру 11.

Получают 240 мг н-октиламида амфотерицина В с Е"„ = 1400 при

382 нм, что составляет 23% от теоретического выхода.

?С = 0,24 мкг/ил.

П р и и е р 22. 923 мг амфотерицина В с Е"„, „= 1420 при 382 нм взвешивают в 20 мл N,N-диметилацетамида, а затем добавляют f мл пиперидина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют на 4 ч при комнатной температуре, 1152954

10 перемешивая. Далее аналогично примеру 11.

Получают 250 мг пиперидиламида амфотерицина В с Е „ = 1130 при

382 нм что составпяет 25% от теоре тического выхода IC« = 0,14 мкг/мл, H р и м е р 23. 923 мг амфотерицина В с Е"„ = 1420 при 382 нм взвешивают в 20 мл N,N-диметилацетамида, а затем добавляют 740 мг амида глицина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют на 5 ч при комнатной температуре, перемешивая. Далее аналогично пр меру

Получают 300 мг амида N-амфотернцинил В-глицина сЕ „, „,= 900 при 382 нм, что составляет 31% от .теоретического выхода.

IC, = 0,06 мкг/мл.

Пример 24. 66,5 мг пимари1% цина с Е „, = 980 при 304 нм растворяют в 2 мл N N-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют

0 09 мл анилина, 0,21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и О, 14 мл триэтиламина, после чего оставляют на 4 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеру 1, 30

Получают 30 мг анипида пимарицина с Е „, „ = 800 при 304 нм, что составляет 41% от теоретического выхода.

ТС О = 1 мкг/мл.

Пример 25. 200 мг кандицина 5 с К"„" =. 800 при 378 нм взвешивают в

4 мл N,N-диметилформамида, а затем последовательно добавляют 0,3 мл н-бутиламина, 0,6 мл азида фениловогс диэфира о-фосфорной кислоты и 0,3 мл"О триэтиламина,.после чего оставляют при комнатной температуре на 6 ч, перемешивая, Далее аналогично примеру 4.

Получают 160 мл н-бутиламида кон- " дицидина с Е„ „ = 600 при 378 нм, что составляет 75% от теоретического выхода.

ХС„= О, 01 мкг/мл Ф

Пример ?6. 200 мг леворина с Е "„ „= 800 при 378 нм взвешивают в

5 мл N,N-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют 0,3 мл н-бутиламина, 0,6 мл фенилового диэфира о-фосфорной кислоты .и 0,3 мл триэтиламина, после чего оставляют на 5 ч при комнатной температуре, перемешивая. Далее аналогично примеру 4.

Получают 150 мг н-бутилаида. лево1 /о рина с Е „, = 550 при 378 нм, что составляет 70% от теоретического выхода.

ТС = 0,015 мкг/мл.

II p и м е р 27. 6400 мг полифунгина с Е „, = 600 при 304 нм растворя1% ют в 120 мл N,Ùèìåòøòàöåòàìèäà, а затем, добавляют 8,75 мл 3-(N,Nдиметиламин)-пропиламина, 14 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 908 мл триэтиламина, после чего оставляют на 3 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеру 11.

Получают 1770 мг 3-(И,N-диметил.вЂ” амин)-пропиламида полифунгина с

Е"„, „=- 580 при 304 нм, который взверивают в 160 мл воды, а затем добавляют 467 мг Ь-аспарагиновой кислоты, (.после чего оставляют на 10 мин при комнатной температуре. По истечении этого времени к раствору добавляют

250 мл н-бутанола и азеотропным методом удаляют воду. После этого из и-бутанола при помощи этилового эфира осаждают осадок, который затем промывают этим растворителем и сушат в вакууме.

Получают 2100 мг L-аспарагината

3-(N,N-диметиламин)-пропиламида йолифунгина с Е"„, -- 480 при 304 нм, что составляет 25% от теоретического вь|хода.

IC„ = 0,21 мкг/мл.

Пример 28. 150 мг ауреофаpe цика с Е 1„,- 600 при 382 нм взвешивают в 2 мл И,И-диметилацетамида и, перемешивая, добавляют 0,4 мл ацетил. ацетона. Полученную смесь оставляют на 16 ч при комнатной температуре, непрерывно перемешивая. Сырой продукт в -.,иде Б-(пентен-2-он-4-ил-2)ауреофацина осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют и промывают этиловым эфиром и гексаном.

Получают 130 мг N-(пентен-2-он-4ип-2)-ауреофацина с Е"„ „ = 800 при

382 нм, который растворяют в 2 мл

N,N-диметилацетамида и последовательно добавляют к нему 0,15 мл этаноламина, О, 15 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и

0,085 мл триэтиламипа. Полученную смесь оставляют на 16 ч при комнатной температуре, а затем полученный продукт осаждают при помощи этилового эфира. Осадок отделяют на цент12

11 52954 рифуге и растворяют в н-бутаноле и дважды промывают водой. После удаления воды азеотропным методом образовавшийся 2-гидроксиэтиламид М-(пентен-2-он-4-ил-2-)-ауреофацина осаж- 5 дают при помощи этилового эфира, центрифугируют и опять промывают этиловым эфиром и гексаном, а затем сушат.

Получают 110 мг амида с Е",, „ = 700 при 383 нм, что составляет 70Х от теоретического выхода.IC, = 0,01 мкг/мл.

Пример 29. 150 мг полифунгина с Е „, „ = 600 при 304 нм взвешивают 15 в 2 мл N,N-диметилацетамида и к полученной смеси добавляют 0,2 мл ацетилацетата этила, после чего оставляют на 16 ч при комнатной температуре, перемешивая. После этого прибавляют М

2 мл бутанола, а избыток ацетилацетата этила испаряют при пониженном давлении, а затем последовательно добавляют О, 1 мл этаноламина, О, 15 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,085 мл триэтиламина.

Смесь оставляют на 16 ч при комнатной температуре, а затем осаждают продукт при помощи этилового эфира и отделяют на центрифуге, после чего опять про- 3р мывают этиловым эфиром и сушат.

Получают 110 мг 2-гидроксиэтиламида N-(1-карбоэтоксипропен-1-ил-2)полифунгина с E = 600 при 304 нм, что составляет 70Х от теоретического З выхода.

IC, = 0 5 мкг/мл.

Пример .30. 70 мг N,N-диме/тиламинметинпимарицина с Е „ „ = 1100 при 304 нм растворяют в 2 мл N,N-ди- 40 метилацетамида, а затем последовательно добавляют. 0,1 мл н-бутиламина, 0,21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл три- . этиламина. Полученную в результате 4 реакции смесь оставляют на 4 ч при комнатной температуре, а затем полученный продукт осаждают при помощи этилового эфира, центрифугирют и промывают этиловым эфиром и гексаном, после чего сушат.

Получают 50 мг н-бутиламида

N (È,N-диметиламинметин)-пимарицина с Е .,",„ = t000 при 303 пм, что состав- ляет 75Х от теоретического выхода.

IC, = 4,0 мкг/мл .

II р и м е р 31. 200 амфотерицина

В с Е "„, „ = 1400 при 382 нм растворяют в 5 мл N,N-диметилацетамида, а затем добавляют 200 мг N,N-дициклогексилкарбодинмида и 150 мг 1-гидроксибензотриазола. Полученную смесь оставляют на 30 мин при комнатной температуре, непрерывно перемешивая. Полученный продукт осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют, промывают этиловым эфиром и сушат. Затем осадок растворяют в 4 мл iV N-диметилацетамида и в раствор добавляют

О, 1 мл н-гексиламина и оставляют на

24 ч при комнатной температуре. Сырой продукт осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют, опять промывают этиловым эфиром, сушат и подвергают очистке по методу распре делительной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ вЂ” метаполвЂ” вода 50:10:0,8.

Получают 120 мг н-гексиламида амфотерицина В с Е „„,= 1460 при

382 нм, что составляет 60Х от теоретического выхода.

ХС = 0,08 мкг/мл.

Пример 32-37. Аналогично вышеуказанным примерам получают амиды, представленные в табл. 1. таким образом, соединения общей формулы (Х) обладают противогрибковой активностью, не уступающей.известным соединениям этого класса.

Сравнительные данные противогрибковой активности полиеновых макролидов, их М-замещенных производных, а также амидов приведены в табл. 2.

1152954

Таблица

Пример, согласно

Е при, нм тс мкг/мл

Антибиотик

Пример

304 382 которому получают продукт н-Бутиламид 640

О, 18 1-10

О,?5 24-28

0,068

Полифунгин