Аминозамещенные азетидины или их соли в качестве промежуточных соединений в синтезе производных азетидина, обладающих антимикробной активностью
Использование: в качестве лромежуточных продуктов в синтезе производных азетидина, обладающих антимикробной активностью. Сущность «обретения продукт: аминозамещенные азетидиR ны общей формулы R 2 А X л Де R R и RZ - означают водород или низишй алкид при условии, что по крайней мере один из них является низшим алюотом; R - аминогруппа С -С ; С -С ; аминометилгруппа. С -С , ациламинометилгруппа, в которых каждый ацильный оааток может быть замещен 1-3 атомами фтора, или их соли. Реагент 1 : 1-дифенипметил- -метил-З-метилсупьфонилоксиазетидин. Реагент 2: гидроксид аммония Условия реакции: в среде органического растворителя нагревании.
(19) ЯЦ (ц) (51) 67926 04
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ
К ПАТКНТУ
Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам
3 (21) 4830ЯЭ/М (22) 28.06.90 (31) 89 8908696 (32) 29.0639 (33) fR (46) 35.И.93 Бк)п. Ne 4f-42
p3) Лабораторьос Дель Др. Эстев СА (KS) (72) Аугусто Коломба.ПинольЩ Хорди Фригопа
Констанса{Щ Хуан Парес Короминас(ЕЗ)
P3) Лабораторьос Дель gp. Эстев СА (ЕЗ) (54) АМИНОЗАМВЦЕННЫЕ АЗЕТИДИНЫ ИЛИ
ИХ СОНИ В КАЧЕСТВЕТИ ОМЕЖУТОЧЦЫХCOEQNHEHON В СИН1%3Е;ПРОИЗВОДЯЩИХ . АЗЕТИДИЙА, ФЩАДАЮЩЙХ АНТЮ4ИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Использование: р качестве проме1(уточных продуктов в синтезе производных.азетидина, облавЫ с изобретения: продукт: аминозамещенные азетидиR ны общей формуы Я Где
Н-СН .з и и Я - означа)от водород или низший алкил, при
1 2 условии, что по крайней мере один из них является низшим алкилом, и — аминогруппа, С -С; С -C;
1 4 1 4 аминометилгруппа, С.-С, ареаминометйлгруппц1 4
С - : . в которых каждый ацильный остаток может бйть замецен 1 - 3 атомами фтора, или их соли.
Реагент 1: 3-дифеиилметил-З-метил-З-.метилсульфонилоксиазетидин. Реагент 2: гидроксид аммония. Условия реакции: а среде органического растворителя при нагревании, 2002739
Изобретение относится к новым соединениям азетидинаваго ряда, а именно к аминазамещенным азетидинам общей формулы где R j u Rz — означают водород или низший анкил, при условии, что па крайней мере адин из них является низшим алкилам;
Вз — аминогруппа. С>-С4-алкиламиногруппа, ди-С>-С4-алкиламиногруппа, аминаметилгруппа, С1-С -алкиламинометилгруппа, ациламинометилгруппа, С1-С -влкилациламинометилгруппа, в которых каждый ацильный остаток может быть замещен 1-3 атомами фтора, и их солям, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных азетидина, обладающих антимикрабнай активностью, Соединения 1 являются стабильными и легко превращаются в производные азетидина, которые затем участвуют в синтезе известныхх антимикробн ых соединений.
Эта стабильность соединений объясняется тем, чта они имеют в положении 1 бензгидрильную защитную группу, которая придает стабильность азетидиновому циклу, предотвращая его раскрытие, и позволяет избегать образование побочных стереоизомерав.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1, Получение 3-амина-1-дифенилметил- З-метилазетидина, а) 1-Хлор-2,3-зпокси-2-метилпрапан.
К суспензии 294 мл (3,0 моль) метиллилхлорида в 1,5 л воды добавляют при сильном помешивании и температуре окружающей среды 534 г (3,0 моль) N-бромсукцинимида.
Смесь взбалтывают(помешивают) в течение
16 ч, охлаждают до 10 С, и добавляют 507 (3 моль) водный гидраксид натрия при такой скорости, что температура поддерживается около 25ОС. Взбалтывание осуществляют в течение2 ч, отделяют низшую органическую стадию, сушат с сульфатом магния (20 r), выпаривают и получают 266 r (847,) исходного материала. Экстракция водной стадии хлороформом (250 мл) дает дополнительно 5О
r (1207). Продукт может быть использован непосредственно для следующей стадии, на предпочтительно его дистиллиравать, чтобы удалить все последние следы сукцинимида (т. кип. 65 С 40 тарр.).
30 кислоты и выпаривают. Твердый остаток промывают ацетоном, фильтруют и получают 3,12 г (84 ) хлоргидрата N-дифенилме50
Ь, с) 1-Дифенилметил-3-гидракси- 3-метилазетидин, К раствору 21,5 г(117,3-ммаль) дифенилметиламина, растворенного в 50 мл метанола, добавляют 12,5 г (117,3 ммоль)
1-хлор-2,3-эпокси-2- метилпропана, оставляют на 3 дня при температуре окружающей среды и затем на 3 дня с рефлюксом. При пониженном давлении выпаривают метанол, промывают твердый остаток ацетоном, фильтруют и получают 28,8 r (85Я хларгидрата 1-дифенилметил-3-гидрокси- 3-метилаэетидина с т.пл. 187-197 С.
Основание выделяют путем экстракции с хлороформом в 10 -ном растворе гидроксида натрия и получают 1-дифенил метил-3гидрокси-3-метилазетидин с 987-ным выходам.
)) 1-Дифенилметил-3-гидракси-3-метилазетидин. К раствору 3,05 г (12.8 ммоль) 1-дифенилметил-3-азетидина в 61 мл безводного .эфира, охлажденного до 0 С, по капле добавляют 1,41 г метиллития (64 ммоль) в 140 мл безводного эфира и поддерживают реакцию в течение 2 ч при 0 С. Затем по капле добавляют воду. Промывают органическую фазу водой, высушивают с сульфатам безводного натрия и выпаривают. Твердый осадок растворяют в метаноле, добавляют насыщенный метанол соляной тил-3-гидрокси-3-метилазетидина с т,пл
187197о h) 1-Дифенилметил-3-метил-3- метилсульфанилоксиазетидин. К раствору 7,9 г (31,2 ммоль) 1-дифенилметил-3-гидракси-3метилазетидина в 70 мл пиридина, охлажденного да -20 С, добавляют по капле 5,3 г (46,8 ммоль) метансульфонилхларида. В течение одного часа поддерживают температуру, равную -20 С, и оставляют на 12 ч при температуре 4 С. Затем выливают на смесь вода/лед, фильтруют образовавшийся осадак и промывают его водой. Твердое вещество растворяют в дихларметане, сцеживают оставшуюся воду, сушат с сульфатом безводного натрия и выпаривают растваритель при пониженном давлении, перекристаллизуют полученное твердое вещество со смссью дихлорметана — гептана и получают 7,2 r (707) 1-дифенилметил-3-метил-3- метилсульфанилоксиаэетидина с т.п. j 13-115ос.
i) З-.Амина-1-дифенилметил-З-метилазетидин, Растворяют 14,4 г(43,4 ммоль) 1-дифенилметил-3-метил-3- метилсульфанилоксиазетидина в
100 мл раствора насыщенного аммиаком диоксана и взбалтывают при 75-80 С s течение 20 ч.
Выпаривают, добавляют воду, падкисляют
2002739 уксусной кислотой, экстрагируют дихлорметаном, сушат сульфатом безводного натрия, выпаривают растворитель и получают 8,0 г (73 ) З-.амино-1- дифенилметил-3-метилазетидина с т.пл. 84 — 86ОС.
7,75 r (31 ммоль) 3-амино-1-дифенилметил-3 -метилазетидина растворяют в 80 мл метанола и обрабатывают диэтиловым эфиром, насыщенным хлористым водородом до получения рН, равного 5-6.
Выпаривают полностью, чтобы удалить избыток кислоты, и получают 10,0 г(100 ) дихлоргидрата 3-амино-1-дифенилметил-3метилазетидина с т.пл. 128-130 С.
Пример 2. Получение транс-3-амино1-дифенилметил-2- метилазетидина. д, е) трео-3-Бром-1,2-эпоксибутан, Добавляют В по каплям до тех пор, пока раствор не примет легкую окраску (Вгр теоретический: 45,4 г, 0,284 моль), к раствору 20,4 r (0,284 моль) транс-2-бутен-1-ола в
60 мл хлороформа. Затем добавляют несколько капель кротилового спирта,. пока раствор вновь не станет прозрачным. Оставляют на 15 мин при температуре окружающей среды; выпаривают.растворитель и получают темный жидкий осадок. Растворяют этот 2,3-дибром-1-бутанол в 140 мл этилового эфира. и к полученному раствору добавляют 16 г (0,284 моль) гидроксида ка-. лия в 17О мл воды. Взбалтывают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, разделяют два слоя и промывают органический слой водой. Выпаривают растворитель, дистиллируют в вакууме и получают 24 r (56ф,) трео-Ç-бром-1,2-эпоксибутана с т.кип. 5560ОС при 25 мм рт.ст.
f, g) Транс-1-дифенилметил-3- гидрокси2-метилазетидин. Раствор трео-3-бром-1,2эпоксибутана (9,8 г, 64,90 ммоль) и аминодифенилметана (11,8 г, 64,5 ммоль) в
70 мл метанола взбалтывают о течение 80 ч при температуре окружающей среды и 72 ч в спокойном состоянии, Выпаривают и обрабатывают вязкий осадок эфиром и водой.
Подщелачивают водный слой карбонатом калия, зкстрагируют этиловым эфиром и получают 9,4 г (61 ) транс-1-дифенилметил3-гидрокси -2-метилазетидина.
Пробу транс-1-дифенилметил-3-гидрокси-2-метилазетидина, растворенного в метаноле, обрабатывают до получения рН 5 — 6 диэтиловым эфиром, насыщенным хлористым водородом. Выпаривают полностью для удаления избытка кислоты и получают хлоргидрат транс-1-дифенилметил-3- гидрокси-2-метилазетидина с температурой плавления 100 — 103 С.
h) Транс-1-дифенилметил-2-метил -3метилсульфонилоксиазетидин.
50 г(0 495 моль) триэтиламина добавляют к раствору 77,33 r (0,329 моль) транс-1-дифенилметил-3 -гидрокси-2-метилазетидина в
600 мл дихлорметана и охлаждают до 0 С.
5 Поддерживают температуру, добавляют по . капле раствор 50 г(0,437 моль) мезилхлорида и оставляют на 24 ч при температуре окружающей среды. Промывают 2 раза водой (300 мл) полученный раствор, сушат безводным
10 сульфатом натрия, выпаривают и получают масло, которое кристаллизованное с петролейным эфиром, дает 104,6 г(96;(,) транс-1-метил3-метилсульфонилоксиазетидина с температурой пЯавленив 68-71 С.
15: 1) Транс.-3-амино-1-дифенилметил-2- метилазетидин. 31 г (93,65 ммоль) транс-1-дифенилметил-2-метил-.3-жиилсульфонилоксиаэетидина растворяют в смеси 150 мл изойропэнола и 100 мл 30%-ного водного гидроксида аммония. На20 гревают до 70ОС в течение 2 — 3 ч полученный раствор и контролируют реакцию хроматографией на тонком слое.
Выпаривают до полного удаления изоп ропанола.(около f/3 объема) и экстрагируют эти25 ловым эфиром и водой. Подщелачивают водный слой, экстрагируют дихлорметаном и получают 10 r требуемого диамина. Подкисля-. ют разбавленной (5ф,-ной) уксусной кислотой .эфирнйй слой первой экстракции, затем под30 щелачивают кислотный слой гидроксидом натрия, экстрагируютдихаорметаном и получают 6,3 r диамина, что дает общее полученное количество, равное 16,3 г (70 ) транс-3-амино-1- дифенилметил-2-метила35 зетидина с т.пл. 68-69ОС.
10,40 г (41,27. ммоль) транс-3-амина-1дифенилметил-2-метилазетидина растворяют в 100 мл метанола и обрабатывают зтиловым эфиром насыщенным соляной
40 кислотой до рН 5-6. Затем выпаривают полностью для удаления. избытка кислоты и получают 13,3 r (1007,) дихлоргидрата транс-3-амино-1-дифенилметил-2 -метилазетидина с т.пл. 150-153 С.
45 Пример 3. Получение 1-дифенилметил-3-этиламинометил- З-метилазетидина, h) 3-Циано-1-дифенилметал-3-метилазетидин.
33 1 г(100 ммоль) 1-дифенилметил-3-ме50 тил -3-метилсульфонилоксиазетидина добавляют к суспензии цианида натрия (11 г, 225 ммоль) в диметилформамиде (90 мл) и .взбалтывают при 65 — 70ОС в течение 6 ч, Охлаждают, выливают на смесь вода/лед, 55 фильтруют, промывают водой, сушат при
50 С и получают 21,75 r (8 ) 3-циано-1-дифенилметил -3-метилазетидина с т,пл. 8688î
i2) 3-Аминометил-1-дифен илметил- . 3метилазетидин.
2002739 8
Помещают суспензию 6,1 r (161 ммоль) тетраалюмогидрида лития в 250 мл тетрагидрофурана и по капле добавляют в течение 1 ч раствор 21,1 (80,5 ммоль)
3-циано-1-дифенилметил-3-. метилазетиди- 5 на в 150 мл,тетрагидрофурана. Во время добавления поддерживают температуру между 30 и 35 С и затем взбалтывают в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Ликвидируют избыток влюмогидри- 10 да лития этанолом, фильтруют нерастворимую минеральную фракцию. удаляю тетрагидрофуран, растворяют с хлороформом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают 1,5
16,1 г (75$) 3-аминометил-1-дифенилметил
-3-метилазетидина с т.пл. 46-48 С. !
3) 1-Дифенилметил-3-метил-3 -трифторацетиламинометилазетидин.
Добавляют по капле раствор 14,8 r (69 20 ммоль) трифторуксусного ангидрида в 50 мл хлороформа к раствору 14,72 r (55,25 ммоль)
3-аминометил-1- дифенилметил-3-метилазетидина в 100 мл хлороформа., Во время добавления поддерживают температуру 2R
20 С и затем помешивают в течение 2 ч при
25 С. Промывают водой, 10ф>-ным раствором бикарбоната натрия, затем снова водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают 16,0 г.(80 ) 1-дифе- 30 нилметил-3- метил-3-трифторацетиламинометилазетидина с т.пл. 127-128 С, l4) 1-Дифенилметил-3-,метил-З-((й-атил)
-трифтороацетиламинометил -азетидин.:
Добавляют 0,16 г (3,6 ммоль) гидрида. 35 натрия 55,-ного к. раствору. 16,3 г (3,6 ммоль) 1-дифенилметил-3-метил-3- трифтороацетиламинометилэзетидина в 40 мл диоксана и 10 мл диметилформамида, помешивают в течение 2 ч при 60-70 С. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют 0,73 г (4,6 ммоль) зтилйодида, помешивают в течение 4 ч при
70 С, выпаривают, растворяют осадок хлороформом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают 1,1 r (79 (} 1-дифенилметил-3-метил-3-KN-этил)-трифтороацитилэминометил)азетидин. Это соединение растворяют в этаноле и добавляют этиловый эфир, насыщенный соляной кислотой. Оставляют кристаллизоваться, фильтруют и получают хлоргидрат 1-дифенилметил-3-метил-3-. ((Nэтил}-трифтороацетиламинометил)-азетидин с т.пл, 191-194 С.
6) 1-Дифенилметил-3-этиламинометилЗ-метилазетидин.
Помешивают в течении одного часа при
70ОС 3,9 г(10 ммолей) 1-дифенилметил-3-метил-3- ф-этил)-трифтороацетиламинометил) -азетидин в 20 мл 5 -ного гидроксида натрия и 20. мл зтанола. Раствор охлаждают, достигают рН 8 с ломощью соляной кислоты,.подкисляют уксусной кислотой, выпаривают, экстрагируют хлороформом, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают растворитесь и получают 2,5 r (85 ) 1-дифенилметйл-."- зтиламинометил-3-метилазетидина.
Синтез в примерах 4-17 осуществляют соглаСчо методике предыдущих примеров.
Данные по температуре плавления представлены в таблице.. (56) EP 0106489, кл. С 07 0 401/04, 1984.
ЕР 0153163, кл, С 07 D 401/04, 1985.
2002739
A Q
Формула изобретения
Аминозамещенные азетидины общей формулы где R> и Rz - водород или низший алкил, при условии, что по крайней мере один Мэ них является низшим алкилом;
Продолжение таблицы
Продолжение таблицы йз - аминогруппа, С1 - C<-алкиламиногруппа, ди-С1 - C4-алкиламиногруппа, аминометилгруппа, C> - С1-алкиламинометилгруппа, ациламинометилгруппа, С>
Сд-алкилациламинометилгруппа, в которых каждый ацильный остаток может быть эамещен 1 — 3 атомами фтора. или их соли в качестве промежуточных соединений в синтезе производных аэетидина, обладающих антимикробной активностью.
