Способ получения противоопухолевого комплекса платины

 

Использование: в медицине, в качестве противоопухолевого препарата. Сущность изобретения: продукт формулы I, где А и В каждый представляют амин или А и В вместе представляют соединение формулы NH₂-Y-NH₂, в которой Y представляет карбоциклическую группу, содержащую от пяти до восьми атомов в кольце, или А и В вместе представляют собой группу ф-лы II, где Z означает группу ф-лы III, где n = 0 или 1; Rʹ,R² - водород, C₁-C₄ - алкил или замещенный C₁-C₄-алкил/группами: C₁-C₄-алкокси- или алкоксиалкоксигруппой, содержащей от 2 до 5 атомов углерода и Z означает группу ф-лы IV, где X означает связь или CH₂-группу. Rʺ-C₁-C₄-алкил, замещенный группами ОН или алкоксиалкоксиалкоксигруппой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода или силоксигруппой, замещенный триалкил (C₁-C₄)-группой или группой OPO(OR³)₂, где R-C₁-C₄-алкил. Реагент 1: соединение ф-лы V, где значения А и В указаны выше; R^a-OH или ON₂O. Реагент 2: соединение ф-лы VI ил ф-лы VII, где D - водород или щелочной металл; Rʹ,R²,Rʺ указаны выше. соединения ф-л I, II, III, IV, V, VI и VII представленны в описании изобретения. 8 табл.

Изобретение относится к способу получения ряда новых четырехкоординационных комплексов двухвалентной платины с некоторыми аминосоединениями. Такие комплексы проявляют требуемую противоопухолевую активность при более высокой растворимости, по сравнению с известными противоопухолевыми платиновыми соединениями и комплексами.

Известны различные соединения платины, которые обладают противоопухолевой активностью. Однако большинство из известных платиновых комплексов характеризуется высокой ренальной токсичностью и слабой растворимостью в воде, что затрудняет составление их рецептур в требуемой дозировке.

Согласно изобретению, найдена новая группа комплексов платины, которые проявляют хорошую противоопухолевую активность при относительно немногочисленных побочных эффектах, таких, как токсичное действие на почки и подавление функций костного мозга, и имеют хорошую растворимость в воде.

Предлагается способ получения четырехкоординатных комплексов двухвалентной платины, представленных формулой PtZ (I) где A и В каждый представляет группу амина или A и В вместе представляет соединение формулы Н₂N-I-NH₂, где I представляет карбоциклическую группу, содержащую от 5 до 8 атомов в кольце, или A и В вместе представляют собой группу ^(II) Z означает группу формулы где n = 0 или 1; R¹, R² представляют водород, С₁-С₄-алкил, или С₁-С₄-алкил, замещенный С₁-С₄-алкокси- или алкоксиалкоксигруппой, содержащей от 2 до 5 атомов углерода; или Z означает группу формулы где Х означает связь или СН₂-группу; R'' означает С₁-С₄-алкил, замещенный ОН или алкоксиалкоксиалкоксигруппой, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, или силилоксигруппой, замещенной С₁-С₄, триалкильной группой или группой OPO(OR³)₂, где R³ - С₁-С₄-алкил.

Примеры конкретных соединений предлагаемого изобретения приведены в следующих формулах (1-1) - (1-5), заместители в которых имеют значения, которые указаны в соответствующих этим формулам табл. 1-5, (т. е. табл. 1 относится к формуле (1-1), табл. 2 - к формуле (1-2) и т. д. ). В указанных табл. 1-5 используют следующие сокращения: Ac - ацетил Bes - бензосульфонил tBu - трет-бутил
Bur - бутирил
Bz - бензил
Et - этил или этилен
HpO - гептаноил
сНх - циклогексил
НхO - гексаноил
Ме - метил или метилен
Меs - метансульфонил
cOс - циклооктил
OctO - октаноил
Ph - фенил
Pr - пропил
iPr - изопропил
Prn - пропионил
Pyrd - пирролидинил
Va - валерил.

В табл. 4 и 5, в колонке для Х, дефис (-) означает прямую связь.

Согласно изобретению, указанные соединения предлагается получать с помощью реакции соединения общей формулы
где A и В имеют указанные значения;
R^a представляет группу OH или ONO₂, с соединением общей формулы
или формулы
OOH
Исходные соединения, используемые в способе изобретения, иллюстрируются следующими более конкретными формулами:


COOH


В формулах, приведенных выше A, B, R¹, R², R'', X и n имеют вышеуказанные значения, а D означает атом водорода или щелочного металла.

Согласно одному из вариантов (Al) соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX). В предпочтительном варианте указанную реакцию осуществляют путем введения соли формулы (IX), предпочтительно в эквивалентном количестве или в небольшом избытке, в комплексное соединение формулы (VIII), находящееся предпочтительно в водном растворе или в водной суспензии. Согласно другому варианту (A2) соединение формулы (VIII) вводят во взаимодействие с соединением формулы (Х). Указанную реакцию предпочтительно проводят путем добавления к комплексу формулы (VIII), желательно в водном растворе или водной суспензии, кислоты формулы (IX), предпочтительно в эквивалентном количестве или небольшом избытке, и щелочи (например, гидроксида щелочного металла, например NaOH или КОН или щелочной смолы), предпочтительно в количестве примерно двух эквивалентов. В альтернативном варианте A1 процесс можно проводить с использованием кислоты, которая соответствует соли формулы (IX), в присутствии таких щелочей, или процесс по варианту A2 можно осуществлять с использованием соли, которая соответствует кислоте формулы (Х), с необязательным добавлением щелочи.

Обе реакции предпочтительно проводить при температуре от 0 до 50^оС, хотя реакционная температура не является слишком критической для настоящего изобретения. Время, необходимое для осуществления указанного взаимодействия может меняться в широком интервале, в зависимости от многих факторов, например от реакционной температуры и характера реагентов; однако, период от 20 мин до 5 дней обычно достаточен для осуществления взаимодействия по варианту схемы A1, и от 20 мин до 20 дней по варианту A2.

Когда реакция завершена, образующийся осадок можно обычно собрать путем фильтрования. Однако, если целевое соединение не выпадает в осадок в виде кристаллов, это соединение можно выделить с помощью следующей последовательности его извлечения: сначала реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении; остаток смешивают с растворителем, который не оказывает вредного влияния на целевое соединение; это может привести к выкристаллизовыванию целевого соединения, и если это происходит, указанное соединение можно собрать фильтрованием. В альтернативном варианте полученный раствор можно очистить любым из многочисленных хроматографических методов, например, как колоночная хроматография, например, на адсорбционной смоле, такой, как Диаион (торговое название) СНР-20Р или Сефадекс (торговое название), или на ионнообменной смоле, с получением целевого соединения.

Комплексное соединение формулы (XI), используемое в качестве исходного материала в вариантах В1 и В2, можно получать путем обработки комплексного соединения формулы (VIII) щелочью (например, гидроксидом щелочного металла, например NaOH или КОН, или щелочьсодержащей смолой). Затем обработанное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы (XII) или (XI), по аналогичной методике, как описано относительно вариантов A1 и A2.

Предлагаемые соединения, как установлено, проявляют превосходную противоопухолевую активность, которая сравнима с активностью или превосходит активность цис-платинового и карбоплатинового комплекса. Более того, совершенно неожиданно было установлено, что соединения предлагаемого изобретения эффективны даже против штамма лейкемии мыши L 1210, резистентного к цис-платиновому соединению. Кроме того, предлагаемые соединения, как оказывается, имеют удивительно ограниченные побочные эффекты, такие, как токсичность в отношении почек и подавление функции костного мозга, и характеризуются очень высокой растворимостью в воде, что очень облегчает их введение. Штаммы опухоли, относительно которых испытывали предлагаемые соединения признаны в качестве модели для оценки возможной ценности любого соединения при лечении опухолей, поражающих организм человека.

Предлагаемое изобретение дополнительно иллюстрируется с помощью следующих не ограничивающих его примеров.

П р и м е р 1. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

2 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 80 мл воды и полученную суспензию тщательно перемешивают при 28^оС в течение ночи. В конце этого времени реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении до объема примерно 45 мл, а затем к концентрату прибавляют 1 г 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия. Затем реакционную смесь доводят до рН 6,1 путем прибавления водного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение примерно 2 ч при охлаждении на льду. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством воды и диэтилового эфира с выходом 0,58 г названного соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. (ч/млн. ):
0,9-1,1 (4Н, мультиплет);
1,3-1,45 (2Н, дублетоподобный);
1.8-1,9 (2Н, дублетоподобный);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
3,74 (2Н, синглет).

Следуя в основном той же процедуре, что описана в примере 1, синтезировали соединения, перечисленные ниже, имеющие следующие данные ЯМР. Номер Даные ЯМР соединения (270 МГц, D₂O) 1-9 0,79 (3Н, д. , I = 6,6 Гц)
1,12 (3Н, д. , I = 7,3 Гц)
3,25-3,40 (1Н, м. )
3,64 (1Н, д. , I = 2,9 Гц) 1-11 0,82 (3Н, д. , I = 6,9 Гц)
1,17 (3Н, д. , I = 7,0 Гц)
3,25-3,35 (1Н, м. )
3,64 (1Н, д. , I = 3,3 Гц) 1-6 3,19 (3Н, с. )
3,43-3,47 (2Н, м. )
3,62-3,66 (2Н, м. )
3,78 (2Н, с)
4,67 (2Н, с. ) 2-20 0,9-1,2 (4Н, м. )
1,3-1,5 (2Н, м. )
1,55 (1,5Н, д. , I = 7,3 Гц)
1,59 (1,5Н, д. , I = 7,3 Гц)
1,8-1,9 (2Н, м. )
2,1-2,3 (2Н. м. )
3.63 (1Н, м. ) 2-64 0,79 (1,5Н, д. , I = 5,5 Гц)
0,81 (1,5Н, д. , I = 5,5 Гц)
1,16 (1,5Н, д. , I = 7,0 Гц)
1,18 (1,5Н, д. , I = 7,0 Гц)
1,5-2,1 (4Н, м. )
2,3-2,6 (2Н, м. )
2,76 (1,5Н, с. )
2,77 (1,5Н, с. )
2,65-2,95 (2Н, м. )
3,0-3,2 (2Н, м. )
3,46 (0,5Н, д. , I = 3,3 Гц)
3,52 (0,5Н, д. , I = 3,7 Гц) 2-28 0,80 (3Н, ф. , I = 7,0 Гц)
1,18 (3Н, д. , I = 7,0 Гц)
0,9-1,3 (4Н, м. )
1,3-1,5 (2Н, м. )
1,8-2,0 (2Н, м. )
2,1-2,4 (2Н, м. )
2,77 (3Н, с. ) 2-28 3,1-3,25 (1Н, м. )
3,48 (1Н, д. , I = 3,3 Гц)
4,1-4,25 (1Н, м. ) 2-100 0,79 (1,5Н, д. , I = 5,1 Гц)
0,81 (1,5Н, д, I = 5,1 Гц)
1,16 (1,5Н, д. , I = 4,8 Гц) 2-100 1,19 (1,5Н, д. , I = 4,8 Гц)
2,35-2,65 (2Н, м. )
2,76 (3Н, с. )
3,05-3,20 (1Н, м. )
3,48 (0,5Н, д. , I = 3,3 Гц)
3,52 (0,5Н, д. , I = 3,3 Гц)) 2-96 1,2-1,8 (12Н, м. )
2,4-2,6 (2Н, м. )
3,19 (3Н, с. )
3,43-3,46 (2Н, м. )
3,61-3,65 (2Н, м. )
3,75 (2Н, с. )
4,65 (2Н, с)
П р и м е р 2. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-диаминплатины (II).

Раствор, содержащий 200 мг 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия в 5 мл воды прибавляют к суспензии, состоящей из 347 мг динитрата цис-диаминплатины (II) в 5 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В конце ночи осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают небольшими количествами воды и диэтилового эфира с получением 219 г названного соединения, которое дополнительно очищают перекристаллизацией из воды.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ : ч/млн. : 3,76 (2Н, синглет).

П р и м е р 3. 1-Метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат)цис-транс-(l) -1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя методике, описанной в примере 1, 0,09 г названного соединения получают из 0,399 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 0,2 г 1-метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ ч/млн. :
0,9-1,2 (4Н, мультиплет);
1,4 (2Н, дублетоподобный);
1,85 (2Н, дублетоподобный);
2,2 (2Н, широкий синглетоподобный);
2,80 (3Н, синглет);
3,63 (2Н, синглет).

П р и м е р 4. (1,3-Диметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат) цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Раствор, содержащий 0,2 г 1,3-диметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоновой кислоты в 5 мл воды, прибавляют к раствору, содержащему 0,3 г цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] дигидроксиплатины (II) в 10 мл воды. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце этого времени воду удаляют из реакционной смеси путем упаривания при пониженном давлении и полученный остаток смешивают с ацетоном для индуцирования кристаллизации. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и промывают ацетоном с выходом 0,31 г неочищенного названного соединения. Полученный сырой материал растворяют в воде и очищают колоночной хроматографией через колонку, содержащую сефадекс LH-20 (разбавленного водой) с выходом 0,17 г названного соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ ч/млн. :
0,9-1,2 (4Н, мультиплет);
1,38 (2Н, дублетоподобный);
1,54 и 1,59 (вместе 3Н, каждый дублет, I = 7 Гц);
1,85 (2Н, дублетоподобный);
2,74 т 2,75 (вместе 3Н, каждый синглет);
3,61 и 3,64 (вместе 1Н, каждый квартет, I = 7 Гц).

П р и м е р 5. 2-Оксопирролидин-5,5-дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

440 мг 2-оксопирролидин-2,5-дикарбоксилата натрия прибавляют к раствору, содержащему 866 динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) в 70 мл воды, и затем реакционную смесь выдерживают при 26^оС в течение 7 ч. В конце этого времени осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой с выходом 219 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат затем сгущают до объема 40 мл путем упаривания при пониженном давлении и выдерживают при 26^оС. Полученные кристаллы затем обрабатывают аналогичным способом, который описан выше и получают еще 170 мг названного соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ ч/млн. :
0,87-1,23 (4Н, мультиплет);
1,32-1,48 (2Н, мультиплет);
1,81-1,95 (2Н, мультиплет);
2,15-2,30 (2Н, мультиплет);
2,31 (2Н, триплет, I = 7,9 Гц);
3,14-3,32 (2Н, мультиплет).

ИК-спектр (KBr) ν_max см^-1: 1709, 1671, 1630.

П р и м е р 6. (3-Изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат) цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя методике, которая описана в примере 1,260 мг названного соединения получают из 707 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 400 мг 3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ ч/млн. :
0,79 (3Н, дублет, I = 6,6 Гц);
0,9-1,05 (2Н, мультиплет);
1,0-1,2 (2Н, мультиплет);
1,16 (3Н, дублет, I = 7 Гц);
1,3-1,45 (2Н, мультиплет);
1,8-1,9 (2Н, мультиплет);
2,1-2,35 (2Н, мультиплет);
2,76 (синглет);
3,05-3,02 (1Н, мультиплет);
3,47 (1Н, дублет, I = 3,3 Гц).

П р и м е р 7. (1-Метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат) -цис-[транс- (l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 660 мг указанного в заголовке соединения получают из 1,3 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 780 мг 1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,81 (3Н, дублет, I = 7 Гц);
0,9-1,2 (4Н, мультиплет);
1,18 (3Н, булет, I = 7 Гц);
1,35-1,45 (2Н, мультиплет);
1,8-1,95 (2Н, мультиплет);
2,05-2,3 (2Н, мультиплет);
2,76 (3Н, синглет);
3,05-3,2 (1Н, мультиплет);
3,51 (1Н, дублет, I = 4 Гц).

П р и м е р 8. (1-Метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат) цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата цис-[транс-(l) -1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 280 мг 1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,85-1,2 (4Н, мультиплет);
1,3-1,45 (2Н, мультиплет);
1,8-1,9 (2Н, мультиплет);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
3,24 (3Н, синглет);
3,76 (2Н, синглет);
4,57 (2Н, синглет).

П р и м е р 9. 1-(2-Метоксиэтокси)метил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 135 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг динитрата цис-[транс-(l) -1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 200 мг 1-(2-метоксиэтокси)метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,9-1,2 (4Н, мультиплет);
1,35-1,45 (2Н, мультиплет);
1,8-1,9 (2Н, мультиплет);
2,15-2,3 (2Н, мультиплет);
3,19 (3Н, синглет);
3,4-3,47 (2Н, мультиплет);
3,6-3,65 (2Н, мультиплет);
3,76 (2Н, синглет);
4,66 (2Н, синглет).

П р и м е р 10. [1-Метоксиметил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилат] цис-транс-(l)-1,2-диаминоциклогек- сан/платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 630 мг указанного в заголовке соединения получают из 750 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 500 мг 1-метоксиметил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,81 (3Н, дублет, I = 5,5 Гц);
0,9-1,25 (4Н, мультиплет);
1,16 (3Н, дублет, I = 7 Гц);
1,3-1,45 (2Н, мультиплет);
1,8-1,9 (2Н, мультиплет);
2,1-2,35 (2Н, мультиплет);
3,23 (3Н, синглет);
3,1-3,3 (1Н, мультиплет);
3,58 (1Н, дублет, I = 3,3 Гц);
4,45 (1Н, дублет, I = 12 Гц);
4,62 (1Н, дублет, I = 12 Гц).

П р и м е р 11. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(l)- 1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 125 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 234 мг 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,9-1,1 (4Н, мультиплет);
1,3-1,45 (2Н, дублетоподобный);
1,8-1,9 (2Н, дублетоподобный);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
3,74 (2Н, синглет).

П р и м е р 12. [1-Метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4 -дикарбоксилат] цис -диаминплатины (II).

Следуя описанной в примере 2 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 400 мг динитрата цис-диаминплатины (II) и 300 мг 1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D_3/2SO) δ млн. дол. :
0,88 (3Н, дублет, I = 6,3 Гц);
1,22 (3Н, дублет, I = 6,8 Гц);
2,81 (3Н, синглет);
2,7-2,9 (1Н, мультиплет);
3,40 (1Н, дублет, I = 3 Гц);
4,2 (6Н, уширенный синглет).

П р и м е р 13. [1-Метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4 -дикарбоксилат] цис-диаминплатины (II).

Следуя описанной в примере 2 методике, 105 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг динитрата цис-диаминплатины (II) и 134 мг 1-метоксиметил-2-оксоазетидин- 4,4-дикарбоксилата натрия.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
3,31 (3Н, синглет);
6,67 (2Н, синглет);
4,24 (6Н, уширенный синглет);
4,60 (2Н, синглет).

П р и м е р 14. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

1,9 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 100 мл воды, и суспензию перемешивают при 28^оС в течение ночи. К концу этого времени раствор (3S, 4R)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил уксусной кислоты, растворенный в 2 экв. водного раствора гидроксида натрия, прибавляют в реакционную смесь, и сразу же происходит осаждение кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая 1,6 г указанного в заголовке соединения в виде порошка бледно-желтого цвета.

ЯМР-спектр (270 МГц, СD₃OD) δ млн. дол. :
0,09 (3Н, синглет);
0,10 (3Н, синглет);
0,90 (9Н, синглет);
1,1-1,4 (2Н, мультиплет);
1,29 (3Н, дублет, I = 6,5 Гц);
1,5-1,8 ((2Н, мультиплет);
1,9-2,2 (2Н, мультиплет);
2.2-2,4 (2Н, мультиплет);
2,45 (1Н, дублет дублетов, I = 14 и 10 Гц);
2,57 (1Н, дублет дублетов, I = 14 и 5,5 Гц);
2,86 (1Н, дублет дублетов);
4,09 (1Н, мультиплет);
4,29 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 15. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-/-транс-(d)-1,2-диаминоциклогек-сан/платины (II).

Следуя описанной в примере 14 методике, 1,56 г указанного в заголовке соединения получают из 1,9 г динитрата цис-/-[транс-(d)- 1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

ЯМР-спектр (270 МГц, СD₃OD) δ млн. дол. :
0,09 (3Н, синглет);
0,10 (3Н, синглет);
0,90 (9Н, синглет);
1,1-1,4 (2Н, мультиплет);
1,23 (3Н, дублет, I = 6,3 Гц);
1,5-1,8 (2Н, мультиплет);
1,9-2,2 (2Н, мультиплет);
2,2-2,4 (2Н, мультиплет);
2,4-2,7 (2Н, мультиплет);
2,84 (1Н, дублет дублетов);
4,01 (1Н, мультиплет);
4.21 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 16. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-Гидроксиэтил] -2 -оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

866 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 30 мл воды, после чего в суспензию прибавляют 350 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил уксусной кислоты и 2 экв. 1 н. раствора (водного) гидроксида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 дней. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией через колонку, содержащую смолу СНР-20Р, элюируют водой, получая при этом 100 мг указанного в заголовке соединения в виде порошка без цвета.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ мол. дол. :
0,8-1,3 (4Н, мультиплет);
1,12 (3Н, дублет, I = 7 , 2 Гц);
1,3-1,5 (2Н, мультиплет);
1,8-2,0 (2Н, мультиплет);
2,1-2,5 (5Н, мультиплет);
3,48 (1Н, мультиплет);
4,5 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 17. { (3S, 4R)-3-[(R)-1[метокси метокси] этил] -2- оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 64 мг указанного в заголовке соединения получают из 199 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 100 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-(метоксиметокси)этил] -2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,9-1,1 (4Н, мультиплет);
1,07 (3Н, дублет, I = 6 Гц);
1,3-1,5 (2Н, мультиплет);
1,8-1,9 (2Н, мультиплет);
2,1-2,2 (2Н, мультиплет);
2,35 (2Н, дублет дублетов, I = 15 и 8 Гц);
2,41 (1Н, дублет дублетов, I = 15 и 6 Гц);
2,91 (1Н, дублет дублетов, I = 5,2 Гц);
3,19 (3Н, синглет);
3,76 (1Н, двойной дублет дублетов, I = 8,6 и 2 Гц);
3,95 (1Н, квартет, дублет, I = 6 и 5 Гц).

П р и м е р 18. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-(2-Метоксиэтоксиметокси) этил] -2-оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 83 мг указанного в заголовке соединения получают из 16 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 100 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-(2-метоксиэтоксиметокси)этил] -2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ мол. дол. :
0,8-1,2 (4Н, мультиплет);
1,07 (3Н, дублет, I = 6,6 Гц);
1,3-1,5 (2Н, мультиплет);
1,7-1,9 (2Н, мультиплет);
2,1-2,2 (2Н, мультиплет);
2,35 (1Н, дублет дублетов, I = 15 и 8 Гц);
2,40 (1Н, дублет дублетов, I = 15 и 6 Гц);
2,91 (1Н, дублет дублетов, I = 4,4 и 1,9 Гц);
3,19 (3Н, синглет);
3,45 (2Н, мультиплет);
3,54 (2Н, мультиплет);
3,75 (1Н, дублет триплетов, I = 2,2 и 5,8 Гц);
3,98 (1Н, дублет квартетов).

П р и м е р 19. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-Диэтилфосфоноксиэтил] -2- оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 27 мг указанного в заголовке соединения получают из 185 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 150 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-диэтилфосфоноксиэтил] -2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,9-1,2 (4Н, мультиплет);
1,10 (4Н, триплет дублетов, I = 7,20 Гц);
1,24 (3Н, дублет, I = 7 Гц);
1,3-1,5 (2Н, мультиплет);
1,8-1,9 (2Н, мультиплет);
2,1-2,2 (2Н, мультиплет);
2,37 (1Н, дублет дублетов, I = 7 и 14 Гц);
2,42 (1Н, дублет дублетов, I = 6 и 14 Гц);
3,02 (1Н, дублет дублетов, I = 2 и 6 Гц);
3,73 (1Н, квинтет, I = 7 Гц);
3,86 (1Н, дублет триплетов, I = 2 и 6 Гц);
3,9-4,1 (4Н, мультиплет).

П р и м е р 20. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-Дифенилфосфоноксиэтил] -2- оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 101 мг указанного в заголовке соединения получают из 107 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 100 мг (3S, 4R)-3-[(R)-1-дифенилфосфоноксиэтил] -2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,8-1,2 (4Н, мультиплет);
1,27 (3Н, дублет, I = 6 Гц);
1,3-1,5 (2Н, мультиплет);
1,7-2,0 (2Н, мультиплет);
2,0-2,3 (2Н, мультиплет);
2,27 (2Н, мультиплет);
3,00 (1Н, дублет дублетов, I = 3 и 7 Гц);
3,73 (1Н, дублет триплетов, I = 2 и 8 Гц);
4,93 (1Н, мультиплет);
7,0-7,4 (10Н, мультиплет).

П р и м е р 21. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил} карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 14 методике, 0,16 г указанного в заголовке соединения получают из 0,19 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 0,13 г (3S, 4S)-3-[(R)-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4- карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, CD₃OD) δ млн. дол. :
0,05 (3Н, синглет);
0,09 (3Н, синглет);
0,90 (9Н, синглет);
1,1-1,4 (4Н, мультиплет);
1.29 (3Н, дублет, I = 7 Гц);
1,5-1,8 (2Н, мультиплет);
1,95-2,15 (2Н, мультиплет);
2,2-2,4 (2Н, мультиплет);
3,13 (1H, триплет, I = 2 Гц);
4,10 (1Н, дублет, I = 2 Гц);
4,30 (1Н, дублет квартетов, I = 7,2 Гц).

П р и м е р 22. { (3S, 4S)-3-[(R)-1-Окcтаноилоксиэтил] -2 -оксоазетидин-4-ил} -карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

228 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 10 мл воды и суспензию перемешивают при температуре 26^оС в течение 3 ч с образованием гомогенного раствора. К концу данного интервала времени к раствору прибавляют 1,05 мл 1 н. раствора (водного) гидроксида натрия и 150 мг (3S, 4S)-3-[(R)-1-окcтаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают водой, ацетоном и простым диэтиловым эфиром, получая 84 мг указанного в заголовке соединения. Образуются дополнительные кристаллы, осадившиеся из смеси фильтрата и водных промывок после того, как смеси дали отстояться в течение 2 дней при комнатной температуре. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают водой, ацетоном и простым диэтиловым эфиром, что позволяет получить еще 12 мг указанного в заголовке соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,65 (3Н, триплет, I = 6 Гц);
0,8-1,15 (12Н, мультиплет);
1,17 (3Н, дублет, I = 6 Гц);
1,3-1,5 (4Н, мультиплет);
1,7-1,85 (2Н, дублетоподобный);
1,95-2,1 (2Н, мультиплет);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
3,20 (1Н, триплет, I = 3 Гц);
3,95 (1Н, дублет, I = 3 Гц);
5,05-5,2 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 23. { (3S, 4S)-3-(R)[1-Гидроксиэтил] -2- оксоазетидин-4-ил} карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 186 мг указанного в заголовке соединения получают из 594 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 218 мг (3S, 4S)-3-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,9-1,2 (4Н, мультиплет);
1,10 (3Н, дублет, I = 7 Гц);
1,3-1,5 (2Н, мультиплет);
1,7-2,0 (2Н, мультиплет);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
3,02 (1Н, дублет дублетов, I = 3 и 4 Гц);
3,85 (1Н, дублет, I = 3 Гц);
4,04 (1Н, дублет квартетов, I = 4 и 7 Гц).

П р и м е р 24. (4S)-4-Оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

375 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) суспендируют в 50 мл воды и к суспензии прибавляют 230 мг (4S)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты и 1,8 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия, после чего суспензию перемешивают при температуре 28^оС в течение 4 дней. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении, а затем к остатку прибавляют ацетон с тем, чтобы осадить кристаллы. Эти кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и ацетоном и сушат при пониженном давлении, в результате чего получают 195 мг указанного в заголовке соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,9-1,2 (4Н, мультиплет);
1,3-1,5 (2Н, мультиплет);
1,8-2,0 (2Н, мультиплет);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
2,43 (1Н, дублет дублетов, I = 4,0 и 17,2 Гц);
2,52 (1Н, дублет дублетов, I = 6,6 и 17,2 Гц);
3,58 (1Н, дублет дублетов, I = 4,4 и 6,6 Гц).

П р и м е р 25. { (3S, 4R)-3-[(R)-1-Окcтаноилоксиэтил] -2- оксоазети- дин-4-ил} ацетат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 579 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 400 мг [(3S, 4R)-3-(R)-октаноилоксиэтил-2-оксоазетидин-4-ил] уксусной кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,68 (3Н, триплет, I = 7 Гц);
0,8-1,2 (10Н, мультиплет);
1,14 (3Н, дублет, I = 6 Гц);
1,25-1,5 (4Н, мультиплет);
1,7-2,0 (2Н, мультиплет);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
2,40 (2Н, дублет, I = 7,5 Гц);
3,03 (1Н, дублет дублетов, I = 4 и 2 Гц);
3,86 (1Н, дублет дублетов, I = 2 и 7,5 Гц);
5,08 (1Н, дублет квартетов, I = 4 Гц).

П р и м е р 26. (3S, 4S) [(R)-1-Гексаноилоксиэтил] -2- оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 274 мг цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 218 мг (3S, 4S)-3-[(R)-1-гексаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,68 (3Н, триплет, I = 7 Гц);
0,8-1,25 (8Н, мультиплет);
1,18 (3Н, дублет, I = 6,4 Гц);
1,3-1,5 (4Н, мультиплет);
1,75-1,95 (2Н, мультиплет);
1,95-2,05 (2Н, мультиплет);
2,1-2,35 (2Н, мультиплет);
3,21 (1Н, дублет дублетов, I = 3,7 и 2,5 Гц);
3,97 (1Н, дублет, I = 2,5 Гц);
5,13 (1Н, дублет квартетов, I = 3,7 и 6,4 Гц).

П р и м е р 27. (3S, 4S)-3-[(R)-1-Бутаноилоксиэтил] -2- оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 210 мг цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 150 мг (3S, 4S)-3-[(R)-1-бутаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,71 (3Н, триплет, I = 7,5 Гц);
0,85-1,15 (4Н, мультиплет);
1,18 (3Н, дублет, I = 6,6 Гц)
1,25-1,4 (2Н, мультиплет);
1,3-1,5 (2Н, мультиплет);
1,75-1,85 (2Н, мультиплет);
1,95-2,05 (2Н, мультиплет);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
3,21 (1Н, дублет дублетов, I = 3,6 и 2,3 Гц);
3,96 (1Н, дублет, I = 2,3 Гц);
5,14 (1Н, дублет квартетов, I = 3,6 и 6,6 Гц).

П р и м е р 28. (3S, 4S)-3-[(R)-1-Окстаноилоксиэтил] -2- оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[цис-1,2-диаминоциклогексан] платины (II).

Следуя описанной в примере 22 методике, 40 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг динитрата цис-[цис-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 197 мг (3S, 4S)-[(R)-1-октаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ млн. дол. :
0,90 (3Н, триплет, I = 7 Гц);
1,25-1,45 (10Н, мультиплет);
1,39, дублет, I = 6,6 Гц.

1,55-1,75 (4Н, мультиплет);
1,75-1,9 (4Н, мультиплет);
2,25-2,4 (2Н, мультиплет);
2,6-2,7 (2Н, мультиплет);
3,42 (1Н, дублет дублетов, I = 4,7 и 2,5 Гц);
3,99 (1Н, дублет, I = 2,5 Гц);
5,31 (1Н, дублет квартетов, I = 4,7 и 6,6 Гц).

Активность соединений, получаемых согласно изобретению, изучали при проведении ряда испытаний.

В следующем эксперименте используемыми для исследования животными являются самки мышей в возрасте от 8 до 9 недель линии CDF₁, каждая массой 20-25 г. Стандартные клетки лейкемии L1210 представлены в распоряжение Доктором Т. Ямамото из Института Медицины, Университет города Токио, Япония.

Мышей CDF₁ инокулируют внутрибрюшинно клетками L1210 (10⁵клеток/мышь). Испытуемое соединение идентифицировано в следующей табл. 6. В случае использования соединений настоящего изобретения и карбоплатина испытуемое соединение растворяют в 5% -ном (объемн. ) водном манните, тогда как цисплатин растворяют в 5% -ном (объемн. ) растворе маннита в физиологическом солевом растворе. Каждое лекарство инъецируют внутрибрюшинно на 1-й и 4-й дни, вслед за имплантацией опухоли. Число мышей в каждой испытуемой группе составляет 6.

Испытание на противоопухолевую активность в случае меланотической меланомы В 16 представлены в табл. 7. Методика испытания: описанная в Cancer Chemotherapy Reports, 1972, ч. 3, т. 3, 2, 11. Испытываемые соединения и результаты испытаний:
5 х 10⁵/мышь, подкожно - день 1, 5, 9 в/в.

А: Изменение массы тела с 1 дня по 12 день
Н: Ингибирование на 21 день (% ).

Данные по острой токсичности на самцах крыс F 344 (внутривенно) представлены в табл. 8. (56) Cancer Chemotherapy Reports, ч. 3, т. 3, N 2, 11, 1972.

Патент США N 4710577, кл. C 07 F 15/00, 1979.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО КОМПЛЕКСА ПЛАТИНЫ общей формулы I
PtZ
проявляющего противоопухолевую активность/ где A и B - каждый амин или вместе соединение общей формулы NH₂-J-NH₂, в которой J - карбоциклическая группа/ содержащая 5-8 атомов в кольце/ или A и B вместе представляют собой группу формулы II

Z означает

где n = 0 или 1;
R₁, R₂ - водород, C₁ - C₄-алкил или замещенный С₁ - C₄-алкил группами C₁ - C₄-алкокси или алкоксиалкоксигруппой, содержащей 2 - 5 атомов углерода или Z означает

где X - связь или CH₂-группа,
R'' - C₁ - C₄-алкил, замещенный группами ОН или алкоксиалкоксиалкоксигруппой, содержащей 3 - 7 атомов углерода или силилоксигруппой, замещенный триалкил (C₁ - C₄)-группой или группой ОРО (OR₃)₂, где R₃ - C₁ - C₄-алкил,
заключающийся в том, что соединение общей формулы V
Pt
где A и B имеют указанные значения
R_a - OH или ONO₂,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI

или формулы VII

где R₁, R₂, R^", n имеют указанные значения
D - водород или щелочной металл.

Приоритет по признакам:
08.05.87

13.05.87
CCH-R₁

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23