Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения

 

Использование в качестве высокоэффективных антагонистов рецепторов ангиотензина-2. Сущность изобретения: имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения алкилированием соответствующего имидазопроизводного подходящим алкилирующим агетом. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к имидазо- аннелированному изо- и гетероциклам, способу их получения и к средствам на их основе.

Из ЕР-А 399 731, ЕР-А 399 732, ЕР-А 400 835 и ЕР-А 434 038 известны имидазо- аннелированные, ароматические соединения такие как антагонисты рецепторов ангиотензина II. Однако ни в одной из этих публикаций не описаны соединения, которые одновременно имеют циклически замещенное фенильное кольцо, в качестве заместителя у азота имидазольного кольца и гетероцикл, аннелированный с имидазольным кольцом, точно так же мало известны соединения, несущие аннелированные с имидазолом гомоароматические углеводороды и одновременно бифенильную группу на атоме азота имидазола; так же неизвестны никакие соединения, которые на бифенильной группе несут остаток сульфонилмочевины или сульфонилуретановый остаток.

В настоящее время найдены производные имидазола, которые неожиданным образом являются высокоэффективными антагонистами рецепторов ангиотензина-II, как ин виво, так и также ин витро.

Изобретение касается соединений формулы символы имеют следующее значение: Х означает моноциклический остаток с 3, 4 или 5 атомами в кольце или бициклический остаток с 8-10 атомами в кольце, который частично или полностью может быть гидрирован и в котором одна или несколько СН- или СН₂-групп могут быть замещены N, NH или О; R(1) 1. (С₁-C₁₀)-алкил, 2. (С₃-C₁₀)-алкенил, 3. (С₃-C₁₀)-алкинил, 4. OR (6) 5. (С₃-C₈)-циклоалкил,
6. (С₄-C₁₀)-циклоалкилалкил,
7. (С₅-C₁₀)-циклоалкилалкенил,
8. (С₅-C₁₀)-циклоалкилалкинил,
9. (CH₂/_m-B-(CH₂)_n-R(7)
10. бензил,
11. остаток, определяемый под номерами 1. 2. 3 или 9, который монозамещен с помощью СО₂R(6)
12. Остаток, определяемый под номером 1. 2. 3, или 9, где от 1 вплоть до всех Н-атомов замещены фтором, или
13. Остаток, определяемый под номером 10, который у фенила замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда включающего галоген, (С₁-C₄)-алкоксил и нитро; R(2), R(3), R(4) и R(5) одинаковые или различные и означают:
1. водород, галоген, гидроксил, циано, сульфо, формил, бензоил, (С₁-C₈)-ацил, (С₁-C₈)-ацилокси, меркапто, карбоксил, (С₁-C₄)-алкоксикарбонил;
2. линейный или разветвленный, в случае необходимости замещенный, содержащий вплоть до 6 С-атомов алкильный, алкенильный, алкоксильный или аллилтио- остаток;
3. арильный, арилалкильный или арилалкенильный остаток, в котором алкильный или алкенильный заместитель, неразветвленный или разветвленный, имеет вплоть до 6 С-атомов, а арильный заместитель означает моноциклический остаток с 5 или 6 атомами в кольце или конденсированные кольца с 8 до 14 атомами в кольце, в которых содержатся один или несколько гетероатомов, как 0, N или S, и которые могут быть в случае необходимости замещены,

R(6)
1. водород,
2. (С₁-C₈)-алкил,
3. (С₃-C₈-циклоалкил,
4. фенил,
5. бензил или
6. определяемый в п.2 остаток, в котором от 1 вплоть до всех Н-атомов замещены фтором;
1(7)
1. водород,
2. (С₁-C₈)-алкил,
3. (С₃-C(₈)-циклоалкил,
4. (С₂-C₄)-алкенил или
5. (С₂-C₄)-алкинил;
R(8) и R(9) или R(10) и R(11) или одинаковые или разные, и означают:
1. водород,
2. (С₁-C₆)-алкил или (С₁-C₆)-алкенил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом или (С₁-C₆)-алкоксилом;
3. арил или (С₁-C₆)-алкиларил, где алкильный остаток- моноциклический с 5 или 6 атомами в кольце или бициклический с 8-10 атомами в кольце, в случае необходимости содержит один или несколько гетероатомов, как О, N и S, и замещен 1-им или 2-мя одинаковыми или разными остатками из ряда: галоген, гидрокси, гидроксил, нитро, (C₁-C₆)-алкил, (С₁-C₆)-алкенил, (С₁-C₄)-алканоил, (С₁-C₄)-алканоилокси и СО₂/R (6);
или
R(8) и R(9) или R(10) и R(11) вместе с несущим их N-атомом образуют 2- до 8-членное кольцо, которое насыщено или ненасыщенно, может содержать другой гетероатом, выбираемый из группы: N, O и S, и незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, (С₁-C₄)-алкилом, (С₁-C₄)алкенилом, (C₁-C₄)-алкилокси и СО₂R(6),
или
R(10) и R(11), или одинаковые или разные, означают ацильный остаток, содержащий до 6 C-атомов, или (С₁-C₆)-алкильный или (С₆-C₁₂)-арильный остаток, которые могут быть в случае необходимости замещены галогеном или (C₁-C₆)-алкильными остатками; L (C₁-C₃) алкандиил;
R(12)- и R(13)-одинаковые или различные, и означают:
1. водород,
2. галоген,
3. нитро,
4. (C₁-C₄)-алкил или
5. (С₁-C₂ алкоксил;
q 0 или 1;
А означает или:
1. остаток гетероцикла с 5-10 атомами в кольце; который может быть моноциклическим или бициклическим, и где вплоть до 9 атомов кольца являются С-атомами; который замещен или замещен вплоть до 6 преимущественно до 3-х, одинаковыми или различными остатками R(14) и R(15),
или
2. бифенильный остаток, который не замещен или замещен вплоть до 4-х, преимущественно до 2-х, одинаковыми или разными остатками R(14) и R(15), причем "А" однако обязательно замещен, по меньшей мере, одним остатком, определяемом для R(15) в п.п. 18. 19. 28. 40 или 42, а q нулю, R(14)-1. галоген,
2. оксо,
3. нитрозо,
4. нитро,
5. амино,
6. циано,
7. гидроксил,
8. (C₁-C₆)-алкил,
9. (C₁-C₄)-алканоил,
10. (С₁-C₄)-алкакноилоксил,
11. СО₂R(6),
12. метансульфониламино,
13. трифторметансульфониламино,
14. -СО-NH-OR (16)
15. -CO₂-NR (17)R (18),
16. -СН₂-OR (18),
17. (С₁-C₄)-гетероарил-(СН₂)_q-, преимущественно 1-тетразолил,
18. (C₇-C₁₃)-ароил,

21. (С₆C₁₂)-арил;
R₁₅ означает:
1. водород,
2. (С₁-C₆)-алкил,
3. (С₃-C₈)-циклоалкил
4. (С₆-C₁₂)-арил,
5. (С₇-C₁₃)-ароил,
6. (С₁-C₄)-алкокси,
7. (С₁-C₄)-алканоилокси,
8. (C₁-C₉)-гетероарил,
9. СО₂R (6)-
10. галоген,
11. циано,
12. нитро,
13. NR (17) R (18),
14. гидроксил,
15. -СО-NH-chr (19) -СO₂R (6),
16. сульфо,
17. -SO₃R (6),
18. -SO₂-NR (18)-CO-NR (17) R (16), -SO₂0-NR (18) -CO-O-R (17), -SO₂N(CO-O-R) (17))₂ или -SO₂-NR (18) -CS -R (17) R (16)
19. -NR (18) -CO-NR (17) -SO₂-CH₂-R (18),
20. -С(CF₃)₂ОН,
21. фосфоноокси,
22. -РО₃H₂,
23. -NH-PO(OH)₂,
24. -S(O)_L R (17),
25. -CO-R (20),


31. 5-тетразолил-NH-СО-,
32. -СО-NH-NH-SO₂CF₃,


39. -CO-NH-SO₂-R (6),
40. -SO₂-NH-CO-R (17),
41. определяемый в п.4 остаток, замещенный 1-м или 2-мя одинаковыми или разными, остатками из ряда: галоген, циано, нитро, R (17) R (18) и гидроксил;
42. R вместе с R (14) означает -СО-NH-SO₂-; R (16), R (17) - одинаковые или различные
1. водород,
2. (C₁-C₆)-алкил,
3. (C₃)-С₈)-циклоалкил,
4. (C₆)-C₁₂)-арил, преимущественно фенил,
5. (С₆-С₁₀)-арил-(С₁-C₄)-алкил,
6. (С₁-C₉)-гетероарил, который частично или полностью может быть гидрирован, преимущественно 2-пиримидинил, 1-пиперидинил или хинуклидинил;
7. (С₃-C₆)-алкеноил;
8. определяемый под номерами в п.п. 4. 5. 6. 9. 14. 15. 16. 18. 19. или 20, остаток, замещенный 1-м или 2-мя одинаковыми или различными остатками из ряда: гидроксил, метокси, нитро, циано, СО₂R (6), трифторметил, -NR (25) R (26)

9. (С₁-С₉-гетероарил- (С₁-C₃)-алкил, причем гетероарильная часть частично или полностью может быть гидрирована,
10. определяемый под номером 2 остаток, в котором от 1 вплоть до всех Н-атомов могут быть замещены фтором,
11. (С₂-C₆)-алкенил,
12. (С₃-C₈)-циклоалкенил,
13. (С₃-С₈)-циклоалкенил-(С₁-C₃)-алкил,
14. (С₃-C₈)-циклоалкил-(С₁-C₄)-алкил,
15. (C₆-C₁₀)-арил-(С₃-C₆)-алкенил,
16. (С₁-C₉)-гетарил-(С₃-C₆)-алкенил,
17. (С_3--C₆)-алкинил,
18. (С₆-C₁₀)-арил(С₃-C₆)-алкинил,
19. (C₁-C₉)-гетероарил-(С₃-C₆)-алкинил,
20. Остаток формулы , причем R (16) не может иметь значение, указанное в п.20.

Стереоцентры могут быть как в R-, так и в S-конфигурациии
21. R (16) R (17) вместе с несущим их N-атомом образуют гетероарил, который также частично или полностью может быть гидрирован.

R (18)
1. Водород,
2. (С₁-C₆)-алкил,
3. (С₃-C₈)-циклоалкил,
4. (С₆-С₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкил, преимущественно бензил,
5. фенил или
6. (C₁-C₉)-гетероарил;
R (19)
1. водород,
2. (C₁-C₆)-алкил,
3. (С₃-C₈)-циклоалкил,
4. фенил или
5. бензил;
R (20)
1. водород;
2. (С₁-C₆) алкил,
3. (С₃-C₈)-циклоалкил
4. фенил-(СН₂)_q-,
5. OR (19)
6. P (25) P (26) или

R (21) означает циано, нитро или СО₂R (18);
R (22) означает СО₂R (6) или CH₂CO₂R (6);
R (23) означает водород, галоген, (С₁-C₄) алкил или (С₁-C₄)-алкоксил;
R (24) означает водород, (С₁-C₄) алкил или фенил;
R (25) и R (26) одинаковые или разные и означают:
1. водород,
2. (С₁-C₄)-алкил,
3. фенил,
4. бензил или
5. α метилбензил;
I означает NR (23), О или СН₂;
В означает О, NR (18) или S;
Т означает:
1. простую связь,
2. -СО-
3. -СН₂-
4. -О-,
5. -S-,
6. -NR (28)-,
7. -СО-NR (28)-,
8. -NR (28) -CO-,
9. -О-CH₂-,
10. -CH₂-О-,
11. -S-CH₂-,
12. -CH₂-S-,
13. -NH-CR (27) R (29)-,
14. -NR (28) -SO₂-,
15. -SO₂-NR (28)-,
16. -CR (27) R (29) -NH-,
17. -СН=CH-,
18. -CF=CF-,
19. -CH=CF,
20. -CF=CH-,
21. -CH₂-CH₂-,
22. -CF₂-CF₂,
23. -CH(OR) (6)-,
24. -CH(OCOR) (19))-,

R (27) и R (29) одинаковые или разные и означают:
водород, (С₁-C₅)-алкил, фенил, аллил или бензил;
R (28) означает: водород, (С₁-C₆)-алкил, бензил или аллил;
R (30) означает: 1. R (27) R (28),
2. уреидо,
3. тиоуреидо,
4. толуол-4-сульфонил или
5. бензолсульфониламино;
R (31) и R (32) одинаковые или разные и означают (С₁-C₄)-алкил,
или вместе (СН₂)_q;
Q означает: СН₂, NH, O или S;
n означает: целое число от 1 до 5;
m означает: целое число от 0 до 3;
о означает: целое число от 1 до 10;
r означает нуль, 1 или 2;
а также их физиологически совместимых солей.

Алкил, алкенил и алкинил могут быть линейными или разветвленными. Соответствующее относится и к производным от них остаткам, как алканоил или алкоксил.

Под циклоалкилом понимают также замещенные алкилом кольца. (C₆-C₁₂)-Арил это, например, фенил, нафтил, или бифенил, преимущественно фенил. Соответствующее имеет значение для производимых от них остатков, как ароил или аралкил.

Под (С₁-C₉) гетероарилом понимают, в особенности, остатки, которые производятся от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены N и/или в которых по меньшей мере две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены S, NH или О. Далее также один или оба атома конденсационного участка бициклических остатков (как в индолизиниле) может быть N-атомом.

Это например, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирадиазинил, индолил, индазолил, хинолил, ихозинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

Под анеллированным гетеробициклом АН, от которого произведен остаток А, понимают, в частности, бициклическую систему с 8-10 атомами в кольце, из которых вплоть до 9 атомов кольца это С-атомы, причем два расположенных рядом друг с другом атома представляют собой общие составные части обоих колец. Одно или оба этих кольца формально производятся от бензола, в котором одна или несколько СН-групп заменены на N, O⁺ и S⁺ и/или в котором две соседние СН-группы [при образовании пятичленного ароматического кольца] заменены на S, NH или О.

"А" это, например, остаток бензотиофена, бензофурана, индола, изоиндола, индазола, бензимидазола, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, бензтиазола, бензтиазол-1,1-диоксида, кумарина, хромана, бензоксазола, бензизотиазола, бензодиазина бензтриазола, бензтриазина, бензоксазина имидазо-пиридина, имидазопиримидина, имидазопиразина, имидазо-пиридазина, имидазо-тиазола, пиразолопиридина, тиенопиридина и пирролипиримидина. Названный гетеробицикл АН может быть также частично или полностью гидрирован. Преимущественно однако кольцо АН остается ароматическим, причем бензанеллированный гетеробицикл АН является особенно предпочтительным.

В случае S-содержащих и/или частично насыщенных остатков бицикла, например, также может быть оксо-замещен, как это имеет место в остатке бенз-1,2,3-триазинона.

Связывание "А" осуществляет от изоциклической или гетероциклической части при о нулю через алкандиил-мостик L, а при q 1 через одинарную связь, к группе

Под изо- или гетероциклом ХН₂, от которого производится моно- или бициклический остаток Х, понимают, например, остаток циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклопентена, циклогексена, циклогептена, бензола, нафталина, фурана, тиофена, пиррола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, индола, индазола, оксазола, изоаксазола, хинолина, изохинолина, бензтиофена, бензофурана, бензтиазола, бензоксазола, имидазопиридина, имидазопиримидина и фурапиридина. Галоген это фтор, хлор, бром и йод.

Под физиологически совместимыми солями соединений формулы 1 понимают как их органические, так и неорганические соли, как они описаны в Remington's Pharmaceuti cal Sciences, I. Auflage Seite 1418 (1985).

На основании физической и химической стабильности и растворимости для кислотных групп предпочтительными являются соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп соли с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами, такими как уксусная, лимонная, бензойная, малеиновая, фумаровая, винная, п-толуолсульфоновая кислоты.

Предпочтительными соединениями формулы II являются:

в которой символы имеют следующее значение:
L(1), L(2), L(3), и L(4):
1. -СН₂-,
2. -СН=
3. остаток, определяемый под номером 2, причем 1 или 2 метиновые группы замены азотом; предпочтительно L(4) N,
R(1)
1. (С₁-C₁₀)-алкил,
2. (С₃-C₁₀)-алкенил
3. (С₃-C₁₀)-алкинил,
4. (С₃-C₈)-циклоалкил,
5. бензил или
6. бензил, который замещен, как описано выше;
R (2) и R (3) одинаковые или разные и обозначают:
1. водород,
2. гидроксил,
3. галоген,
4. линейный или разветвленный (С₁-C₆)-алкильный остаток, незамещенный или замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда: галоген, гидроксил, (С₁-C₄)-алкоксил, (С₁-C₄)-алкилтио, меркапто;
5. -СО₂R (6);
Т означает простую связь, -0-, -CO-, NHCO- или -ОСН₂-, а остальные остатки и заместители определены, как указано выше.

особенно предпочтительными являются соединения формулы II, в которой R (1) означает (С₁-C₇)-алкил, (С₃-C₇)-алкенил или (С₃-C₇)-алкинил;
R (12) и R (13) одинаковые или различные и означают
водород и (С₁-C₄) алкил;
R (14) означает: 1. (С₁-C₄) алкил,
2. (С₁-C₄)-алкоксил,
3. циано,
4. амино,
5. нитро,
6. фтор, хлор или бром,
7. (С₁-C₄)-гетероарил СН₂;
8. (С₁-C₄)-алканоилокси,
9. (С₁-С₄)-алканоил,
10. бензоил или
11. тетразолил;
R (15) означает:
1. (С₁-C₄)-алкил,
2. (С₆-C₁₂)-арил,
3. (С₁-С₃)-алканоилоксил,
4. (C₁-C₄)-алкоксил,
5. (С₁-C₉)-гетероарил, преимущественно 5-тетразолил,
6. циано,
7. нитро,
8. гидрокси,
9. SO₃R (6),
10. хлор, бром,
11. СО₂R (6),
12. CO-NH-R (19),
13. СО-R (20),
14. SO₂-NR (18) -CO-NR (17) R (16),
15. SO₂-NR (18)-CO-O-R (17) или SO₂N (CO-OR) 17))₂
16. СО-СНR (19) -CH₂H
17. (С₁-C₄) алкил СО₂Н,
18. Н-CO-NH-SO₂-CH₂-R (19),

23. R (14) c R (15) вместе -СО-NH-SO₂;
L -CH₂-;
R (18) водород;
R (25) и R (26), независимо друг от друга, означают водород или (C₁-C₄)-алкил, а также их физиологически совместимые соли.

Изобретение касается также способа получения соединений формулы 1, который отличается тем, что соединения формулы III

в которой R (1),
R (2), R (3), R (4), R (5) и Х имеют вышеуказанные значения, алкилируют с помощью соединений формулы IV

в которой L, q, R (12), R (13) и А имеют вышеуказанные значения, а U означает летучую группу, при необходимости временно введенные защитные группы снова отщепляют, а полученные соединения формулы 1 при необходимости переводят в их физиологически совместимые соли.

Пригодными летучими группами U являются предпочтительно нуклеофугные группы (см. Angew Chem. 7 (1960)), как галоген, о-толууолсульфонат, мезилат или трифлат.

Способы получения предстадий формулы III известны из патента США 4 880 8044, патента ФРГ 3 911 603, Европейских патентов: ЕР-А-399 731, ЕР-А-399 732, ЕР-А-400 835, ЕР-А-400 974, ЕР-А-415 886, ЕР-А-420 237, ЕР-А-425 921 и ЕР-А-434 038.

Для алкилирования соединений формулы III пригодны, например, соответствующие бензилгалогениды, бензилтозилаты, бензил-мезилаты или бензил-трифлаты или соответствующие алкилгалогениды, -тозилаты, -мелзиллаты или -трифлаты. Получение этих соединений осуществляется, само по себе, известным образом, например, путем галогенирования соответствующих метильных промежуточных соединений. Для этого используется преимущественно N-бромсукцинимид, см. например, J. Org, Chemk. 44, 4733 (1979) и Helv. Chim. Acta 62, 2661 (1979).

Синтез производных бензимидазола, бензитиофена, имидазо-пиридина и имидазо-пиримидина с СН₃-группой у ядра осуществляется согласно R.P.Dickson et al in y. Med. Chem. 29, 1937 (1986), E. Abinente en al, in y. Heterocuclic Chem. 26, 1875, (1989), A. Koubsock et al in y Org. Chem. 41, 3399 (1976) и согласно F. Santer et al in Mh Chem. 99, 715 (1968).

Бифенильные производные могут быть синтезированы, например, исходя из производных арилбороновой кислоты путем связывания с замещенными арилгалогенидами с помощью катализаторов переходных металлов, в частности, палладия. Соответствующие реакции описываются -R. B. Milleret al (Organometallics 1984, 3, 1261) или A. Zuzuki et al (Synthetic Commun 11 (7)- 513 (1981)).

Сульфонилуретановые производные формулы (I) могут быть получены из соответствующих сульфонамидов формулы (I) путем взаимодействия со сложными эфирами хлоругольной кислоты или путем взаимодействия с диметилдикарбонатом и основаниями, как, например, карбонат калия, в инертных растворителях при температурах вплоть до температуры кипения соответствующего растворителя.

Производные сульфонилмочевины (I) можно получать по выбору или из соответствующих сульфонамидов формулы (I) путем взаимодействия с изоцианатами или с 2,2,2-трихлорацетамидными производными пригодного амина, в инертных, высококипящих растворителях, как, например, диметилсульфоксид или из сульфонилуретанов формулы (I) путем воздействия соответствующего амина в инертном, высококипящем растворителе, как, например, толуол, при температурах вплоть до температуры кипения соответствующего растворителя.

Остаток сульфонамида можно получить, в случае необходимости, исходя из амино-группы, посредством перегруппировки Меервайна. Для этого гидрохлорид амина сначала диазотируют, а потом, в присутствии медного катализатора, вводят во взаимодействие с диоксидом серы в ледяной уксусной кислоте. Последующее воздействие аммиака приводит к сульфонамид-группе.

Алкилирование осуществляется в принципе известными способами аналогичным образом.

Имидазо-анналированные производные формулы III металлуруют, например, в присутствии основания. Предпочтительные основания это гидриды металлов формулы МН, как гидрид лития, натрия, или гидрид калия, например, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде как растворителе, или алкоголяты металлов формулы МОR, причем R означает метил, этил, трет-бутил, и реакция осуществляется в соответствующем спирте, диметилформамиде или диметилсульфоксиде. Образованные таким образом соли имидазопроизводных растворяют в апротонном растворителе, как ДМФ или ДМСО, и разбавляют подходящим количеством алкилирующего реагента.

Альтернативную возможность для депротонирования имидазольных производных представляет собой, например, реакцию взаимодействия с карбонатом калия в ДМФ или DMCO.

Реакцию взаимодействия осуществляют при температурах ниже комнатной вплоть до температуры кипения реакционной смеси, преимущественно в пределах между +20^oС и температурой кипения реакционной смеси, в течение примерно от 1 до 10 ч.

Предложенные согласно изобретению соединения формулы 1 оказывают антагонистическое действие на рецепторы ангиотензина II и поэтому их можно применять для лечения гипертензии, зависимой от ангиотензина-II.

Возможности применения заключаются при лечении таких заболеваний, как сердечная недостаточность, кардио-протекция, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, артериосклероз, нефропатия, почечная недостаточность, а также сердечно-сосудистые заболевания мозга, как транзисторные ишемические приступы и кровоизлияние в мозг.

Ренин это протеолитический фермент из класса аспартилпротез, который как следствие различных стимулов (уменьшение объема, дефицит натрия, стимуляция В-рецепторов) окологломерулярными клетками почек выделяется в круг кровообращения. Там он отщепляет выделившийся из печени ангиотензлиногена дексапептил ангиолллтензина-1. Последний благодаря "превращающим ангиотензин ферментам" (АСЕ) переводится в агиотензин-II. Антиотензин II играет существенную роль при регуляции кровяного давления, так как он непосредственно повышает кровяное давление вследствие ангиоспазма. Дополнительно он стимулирует секрецию альдостерона из надпочечника и повышает таким образом через подавление выделения натрия внеклеточный объем жидкости, что в свою очередь, способствует повышению кровяного давления.

Пострецепторные действия это стимуляция фосфоинозитолового обмена (выделение Са²⁺), активация протеинкиназы С и способствование гормональным рецепторам, зависимым от АМР.

Сродство соединений формулы I к рецептору ангиотензина II можно определять путем измерения вытеснения ¹²⁵I-ангиотензина-II или ³H-ангиотензина-II рецепторов в зону гломерулозных мембран надпочечников крупного рогатого скота. Для этого препарированные мембраны суспендируют в буфере при рН 7,4. Для того, чтобы предотвратить деградацию радиолиганды во время инкубации добавляют апротинин, ингибитор цептидазы. Дополнительно применяют приблизительно 1400 срm изотопного индикатора с удельной активностью 74 ТБq (ммоль) продается фирмой "Amershan Buchler" и такое количество рецепторного протеина, который связывает 50% изотопного индикатора. Реакция начинается в результате добавления 50 мкл мембранной суспезии к смеси 100 мкл буфера + апротинин; 50 мкл буфера с ангиотензином-II или без него или рецепторного антагониста и 50 мкл изотопного индикатора. После инкубационного периода в 60 мин, при температуре 25^oС связанный и свободный радиолиганд отделяют путем фильтрационного анализа с помощью фильтров whatmann (R) GFIC на Скатрон^R (Skatron) накопителе клеток.

Неспецифические связывания предотвращаются путем обработки фильтров с помощью 0,3% полиэтиленимина, рН 10 (Sigma, N 3143). На основе измерения радиоактивности в гамма сцинтилляционном счетчике определяют интенсивность вытеснения радиолиганда рецептором. IC₅₀ величины, которые обозначают концентрацию ингибитора, с тем, чтобы вытеснить 50% лиганда, определяют согласно Сhem. et al. Theor. Biol, 59, 253 (1970). Для соединений формулы (I) они находятся в диапазоне 1х10^-4 1х10_-9М.

Альтернативно можно определить сродство соединений формулы I к рецептору ангистензина-II в результате измерения вытеснения ¹²⁵1-ангиотензина-II или ³Н-ангиотензина-II препарираций рецепторов из различных органов (печень, легкие, надпочечники, мозг, и т.д.).

Для этого препарированные мембраны суспендируют в инкубационном буфере (20 мМ Трис), содержащем 135 мМ NaCl, 10 мM KCl, 10 мМ Mg Сl₂, 5 мM глюкозы, 0,2% альбумина сыворотки крупного рогатого скота, а также ингибиторы протеазы РМSF 0,3 мM и бацитрацина 0,1 мM) и вместе с радиоактивно маркированным ангиотензином-II и различными концентрациями испытуемых соединений инкубируют 90 мин при температуре 25^oС. После этого связанный и свободный радио-лиганд разделяют в результате фильтрации через микростекловолокнистый фильтр (JF 51, Schleicher Schiill) на накопителе клеток (SKATRON).

Измерением связанной с рецептором радиоактивности на фильтрах посредством бета или гамма спектрометра определяют степень вытеснения радиолиганда рецептоа испытуемыми соединениями. Интенсивность вытеснения радиолиганда рецептора испытуемыми соединениями указывается через IC₅₀, т.е. концентрацию ингибитора, которая вытесняет 50% связанного радиолиганда рецептору. Расчет IC₅₀-величин осуществляется посредством РС-математического обеспечения (LIGAND, G. A.Mcpherson 1985, Elsinier-BiosoFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2ILA, UK). Измеренный для соединений формулы (I) IC₅₀ величины находятся в диапазоне 1х10^-5 до 1х10^-11 М.

Для определения антагонистического действия соединений формулы (I) ин виво их ингибирующий эффект на индуцированное ангиотензином-II повышение кровяного давления можно измерять на демиелинизированных Spragne Dawley - крысах (Mollegard, Danemark). Повышение кровяного давления измеряется на Аоvta саrotis. Внутривенное введение осуществляется в вену пениса. После препарирования животного и 20-минутного времени выдержки для стабилизации гемодинамических параметров осуществляют 3 следующие друг за другом инъекции 10, 30 и 100 нг ангиотензина-II в 0,1 мл водного раствора через интервалы в 5 мин. Соединения формулы (I) растворяют в дистиллированной воде, возможно при добавлении 10%-го этанола и/или оснований -(рН<10) или кислот (рН>3), и вводят в дозах 1-300 мкг/rq/ кг внутривенно или 5-100 мкг/кг интрадуоденально.

При интрадуоденальном введении инъекции ангиотензина-II осуществляют через 20, 40 и 60 мин, в то время как при внутривенном введении - осуществляется последовательно с интервалом через 10 мин. Соединения формулы (I) являются особенно эффективными в диапазоне 1-300 мкг/кг внутривенно или 5-300 мкг/кг интрадуоденально.

Изобретение относится также к фармацевтическому составу, состоящему из соединения формулы I и других биологически активных веществ, как, например, мочегонных средств или нестероидальных противовоспалительных биологически активных веществ. Соединения формулы (I) можно применять также и в качестве диагностики для ренин-ангиотензин-системы.

Фармацевтические препараты содержат эффективное количество активного вещества формулы (I) и возможные другие активные вещества вместе с неорганическим или органическим носителем, используемым в фармацевтических целях. Применение может осуществляться через нос, внутривенно, подкожно или перорально. Дозировка активного вещества зависит от вида теплокровного веса тела, возраста и от рода введения.

Фармацевтические препараты данного изобретения получают известными способами растворения, смешения, гранулирования или дражирования.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с обычными для этого добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители и посредством обычных методов перерабатывают в природные формы введения, такие как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные спиртовые или масляные суспензии или водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, лактозу, глюкозу, стеарилфумарат магния или крахмалы, особенно кукурузный крахмал. При этом можно осуществлять приготовление в виде сухого или влажного гранулята. В качестве масляных носителей или растворителей можно рассматривать, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного и внутривенного применения активные соединения или их физиологически совместимые соли, желательно, вместе с обычными для этого веществами, такими как агенты растворения, эмульгаторы, или другие вспомогательные вещества, переводят в растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей принимают во внимание, например, воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например, этанол, пропандиол или глицерин; наряду с этим также растворы сахара, такие как глюкоза или растворы маннита, или также смесь из различных названных растворителей.

Согласно вышеуказанному способу были определены, например, для соединений примеров 1, 2, 3, 15, 19, 27, 31 и 51, следующие IC₅₀ величины:
П р и м е р IC₅₀/nM/
1 78
2 65
3 149
15 0,8
19 0,74
27 1,1
31 0,48
51 1,8
Перечень сокращений:
DCl десорбционно-химическая ионизация
ДМФ N,N-диметилформамид
ЕЕ атилацетат
FAB Fast Atom Bombardment-бомбардировка быстрыми атомами
h час (часы)
Нер n-гептан
Min минута (минуты)
NBS N-бромсукцинимид
RT комнатная температура
Пример 1
2-н-Бутил-1-/2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил/ метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а) Амид 2-карбокси-6-нитро-бензойной кислоты
30 г (0,155 моль) ангидрида 3-нитрофталовой кислоты вносят порциями в 180 мл концентрированного раствора аммиака и полученный раствор нагревают при перемешивании в течение 45 мин. при температуре 100^oС. Выпаривают на ротационном испарителе, дважды перегоняют вместе с толуолом, а остаток высушивают в глубоком вакууме. Перемешивают его с этилацетатом, осадок бежевого цвета отсасывают и высушивают в вакууме над P₂O₅. Получают 31,8 г целевого соединения.

Температура плавления: 180^oС
Rf /SiO₂, CH₂Cl₂/CH₃OH 1:1/ 0,3
MS/DCI/ 211 /M + J/
b) 2-Амино-3-нитро-бензойная кислота
31 г /0,147 моль/ соединения из примера 1а растворяют в 50 4 н натрового щелока и 100 мл воды, добавляют 150 мл раствора гипохлорида натрия /избыток по отношению к КI крахмальной бумаге/ и полученный раствор нагревают в течение 60 мин при температуре 100^oС. После окончания реакции охлаждают, разбавляют с помощью 250 мл насыщенного раствора Na₂CO₃- и 400 мл насыщенного раствора КH₂PO₄-, устанавливают рН-значение раствора 3 с помощью 4н НСl /концентрированной НСl и продукт экстрагируют трижды по 500 мл этилацетатом. После высушивания над MgSO₄, концентрирования и перемешивания с диизопропиловым эфиром получают 18 г целевого соединения.

Температура плавления:188 194^oС
Rf /SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH 1:1/ 0,7
MS /DCI/ 183 /M+H/
c). Метиловый эфир 2-амино-3-нитро-1-бензойной кислоты
18 г /99 ммоль/ Соединения из примера 1b/ в 200 мл метанола вместе с 20 мл тионилхлорида перемешивают в течение 48 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционный раствор выпаривают в ротационном испарителе, остаток обрабатывают 400 мл насыщенного раствора Na₂CO₃, трижды экстрагируют этилацетатом, соединенные органические фазы промывают разбавленным раствором Na₂CO₄ и насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Хроматографический анализ над SiO₂ с помощью ЕЕ/Heр 9:1 и 7:33 дает 11,5 г целевого соединения. Температура плавления: 86-88^oС
Rf /SiO₂, EE/Hep 1:1/ 0,5
Ms /DCI/ 197 /M + H/
d Метиловый эфир 2-/M-/н-пентаноил/амино/-3-нитро бензойной кислоты
7 г /35,5 ммоль/ соединения из примера 1 с/ в 50 мл хлорангидрида валериановой кислоты в течение 1 ч при 110^oС. Концентрируют досуха, остаток в эфире обрабатывают в течение 30 мин активированным углем, фильтруют, концентрируют и подвергают хроматографической очистке на SiO₂ посредством ЕЕ/Hep 2:8. Получают 5,8 г целевого соединения.

Температура плавления: 66-69^oС
Rf/SiO₂, EE/Hep 1:1 0,4
Ms /DCI/ 281 /M + H/
e) 6-Бром-метил-3-хлор-2-метоксикарбонил-бензо/b/- тиофен
2,5 г /10,4 ммоль/ Х-хлор-2-метоксикарбонил-6-метилбензо/b/тиофена/ полученного согласно J, Org.Chem. 41, 3399 /1976/ кипятят с обратных холодильником в 150 мл хлорбензола с 1,87 NBS и 420 мг дибензоилпероксида в течение 5 ч. После отгонки хлорбензола в ротационном испарителе полученный остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-раствор промывают насыщенным раствором NаРСО_3-, 10%-ным раствором Na₂SO₃ и насыщенным раствором высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂ с помощью ЕЕ/Нер 1:2 дает 2,28 г целевого соединения.

Температура плавления: 143 145^oС
Rf /SiO₂/, EE/Неp 1:20/ 0,3 -
MS /DCI/ 319, 321 /M+H/.

f) Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-//3-хлор-2- метоксикарбонилбензо/b/-тиофен-6-ил/метил/ /амино-3-нитробензойной кислоты/
800 мг /2,86 ммоль/ соединения из примера 1d/растворяют в 5 мл абс. ДМФ, смешивают с К₂СО₃ в количестве 395 мг и смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Прикапывают раствор 913 мг соединения из примера 1е в 20 мл абс. ДМФ, и реакционный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. ДМФ удаляют затем в вакууме, остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-фазу промывают водой, разбавленным, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором NaCl высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂ с помощью ЕЕ/Нер 1:2 дает 860 мг титульного соединения.

Rf /SiO₂, EE/Hep 1:2 0,3
MS /FAB/ 519 /M + H/.

g) /Метиловый эфир 2-Н-бутил-1-//3-хлор-2-метоксикарбонилбензо/b /тиофен-6-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
450 мг /0,85 ммоль/ соединения из примера 1f/ гидрируют в 50 мл этанола в течение 1 ч в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха, полученный остаток в 10 мл ЕЕ/изопропанол /1:1/ и 10 мл насыщенного НСl ЕЕ-раствора перемешивают в течение 30 мин при температуре 50^oС. После концентрирования и кристаллизации из метанола получают 190 мг целевого соединения.

Температура плавления: 167-170^oС (разложение)
Rf /SiO₂, CH₂CI₂/ СН₃OH /NH₄OH 49/ 1 /0,1/ 0,3
MS /DCI/ 471 /M + H/
h) 2-H-Бутил-1-//2-карбокси-3-хлор-бензо/ b /тиофен-6-ил/ метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
185 мг /0,39 ммоль/ соединения из примера 1g/ растворяют в 10 мл этанола, добавляют 1 мл Н₂O и 1 мл конц. NaOH, и полученный раствор перемешивают в течение 3ч при комнатной температуре. Этанол удаляют в вакууме, устанавливают рН водного раствора на 3 посредством ледяной уксусной кислоты, и выпавший осадок отсасывают. После сушки в высоком вакууме получают 100 мг целевого соединения в виде белых кристаллов. Температура плавления: > 260^oС.

Rf /SiO₂, EE/CH₃OH 2/1 0,18
Ms /FAB/ 443 /M + H/
Пример 2
2-Н-Бутил-1-//3-карбокси-2-фенил-имидазол/1,2-а/пиридин-7-ил/-метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Этиловый эфир
а) 2-Бензоил-2-бром-уксусной кислоты
25 мл (0,144 моль). Этилового эфира бензоилуксусной кислоты растворяют в 50 мл СCl₄, при температуре 5^oС прикапывают 8,5 мл брома, и раствор коричневого цвета перемешивают в течение 1 ч при 5^oС, в течение 3 ч при комнатной температуре и в течение 2 ч при температуре 60^oС. Осуществляют концентрирование досуха, остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-раствор промывают 10%-ным раствором Na₂SO₃ насыщенным раствором NaCI высушивают над MgSO₄, концентрируют и высушивают в высоком вакууме. Получают 38 г титульного соединения в виде масла красного цвета.

Rf /SiO₂, EE/Hep 1/6/ 0,28.

MS /DCI/ 271, 273 /M + H/.

b) Этиловый эфир 7-метил-2-фенил-имидазо /1,2-а/ пиридин-3-карбоновой кислоты
38 г /0,14 моль/ соединения из примера 2а/ и 15,2 г 2-амино-4-метил-пиридина перемешивают в этаноле в течение 8 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Концентрируют досуха, остаток разбавляют насыщенным раствором Na₂CO₃, многократно экстрагируют с помощью ЕЕ, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂ с ЕЕ/Hep 2:1 дает 12,2 г целевого соединения.

Rf /SiO₂, EE/Hep 2:1/ 0,3
MS /DCI) 281 /M + H/
c) Этиловый эфир 7-бромометил-2-фенил-имидазо/1,2-а/ пиридин-3-карбоновой кислоты
3 г /10,7 ммоль/ соединения из примера 2b бромируют с помощью 1,27 г NBS и 150 мг бензоил-пероксида в соответствии со способом, указанным в примере 1е. Получают 1,2 г целевого соединения.

Rf /SIO₂, EE/Hep 1/2 0,2
Ms /DCI/ 359, 361 /M + H/.

d) Метиловый эфир 2-/N-/n-пентаноил/-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо/1,2-а/-пиридин-7-ил /метил/амино-3-нитро-бензойной кислоты
300 мг /2,85 ммоль /соединения из примера 1d/, 1,03 г соединения из примера 2с) и 400 мг К₂CO₃ подвергают взаимодействию согласно способу, указанному в примере 1f). Получают 520 мг целевого соединения.

Rf /SiO₂; EE /Hep 1:1/ 0,2
MS/FAB/ 559 /M + H/
e) Mетиловый эфир 2-н-бутил-1-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидоазо/1,2-а/пиридин- 7-ил/-метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
400 мг /0,71 ммоль/ Соединения из примера 2d подвергают взаимодействию по способу, указанному в примере 1g/. После осаждения из метанола посредством диэтилового эфира получают 250 мг целевого соединения.

Температура плавления: 217 220^oС (разложение)
Rf /SiO₂, EE-Hep 9/1/ 0,5
MS /DCI/ 511 /M + H/
h) 2-н-Бутил-1-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиридин-7-ил/метил/ 1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
230 мг /0,45 ммоль/ Соединения из примера 1е/ омыляют согласно способу, указанному в примере 1h. Получают 117 г целевого соединения в виде кристаллов белого цвета.

Температура плавления: 202-204^oС.

Rf/SiO₂, EE/СH₃OH 2/1 0,1
MS /FAB/ 469 /M + H/.

Пример 3
2-H-бутил-1-//3-карбокси-2-фенил-имидазол/1,2-а/пиримидин-7-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а) Этиловый эфир 7-метил-2-фенил-имидазо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают в соответствии со способом, описанным в примере 2b, из соединения которое указано в примере 2а, и 2-амино-4-метилпиримидина.

Rf /SiO₂, EE/ Hep 2:1 0,2
/DCl/ 282 /M + H/.

в) /Этиловый эфир 7-бромометил-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиримидин-3-карбоновой кислоты.

Получение этого соединения осуществляется по способу, указанному в примере 2 с/; при этом из 2 г /7,11 ммоль/ соединения из примера 3а получают 510 мг целевого соединения.

Rf /SiO₂, EE/Hep 1:2/ 0,2
MS /FAB/ 360, 362 /M + H/.

с) Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо /1,2-а)-пиримидин-7-ил/метил/амино-3-нитробензойной кислоты
Получение этого соединения осуществляется согласно способу примера 1f/. Из 435 мг /1,55 моль/ соединения из примера 1d/ и 558 г соединения из примера 3b получают 550 мг целевого соединения.

Rf /SiO₂, EE/Hep 2:1/ 0,2
Ms /DCl/ 560 /M + H/.

b) Метиловый эфир /2-н-бутил-1-//3-этоксикарбонил-2-фенилимидазо/1,2-а/пиримидин-7-ил/-метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты.

Это соединение получают согласно указанному в примере 1g) способу; при этом из 380 мг (0,68 ммоль) соединения из примера 3с получают 102 мг целевого соединения в виде кристаллического остатка светло-бежевого цвета.

Температура плавления: 185-187^oС
Rf /SiO₂, EE/Hep 1:1/ 0,2
MS /FAB/ 512 /M + H/
е) 2-н-Бутил-1-/3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиримидин-7-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Получение этого соединения производится согласно способу, указанному в примере Ih). Из 45 мг (0,99 ммоль) соединения из примера 3d) получают 31 мг целевого соединения.

Температура плавления: > 260^oС
Rf/SiO₂, ЕЕ/СH₃OH/ 0,1
MS/FAB/470 /M + H/
Пример 4
2-н-Бутил-3-/2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил/метил/-3Н- имидазо/4,5-b/пиридин
а) 2-н-Бутил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
10 г /91,6 ммоль/ 2,3-Диаминопиридина и 27,4 г валериановой кислоты перемешивают в течение 18 ч при температуре 170^oС. После окончания реакции разбавляют с помощью 100 мл СH₂CI₂, промывают насыщенным раствором NaHCO₃, водой и насыщенным NaCl раствором, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Хроматография на SiО₂ с помощью ЕЕ/Hep 20:1 дает 9,7 г целевого соединения.

Температура плавления: 103^oC
Rf/SiO₂, EE/CH₃OH 20:1/ 0,3
MS/DCl/ 176/ M + H/.

b) 2-н-Бутил-3-//3-хлор-2-метоксикарбонил-бензо/b/ тиофен-6-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
300 мг 0,94 /ммоль/ Соединения из примера 1е/ и 175 мг соединения из примера 4а/ перемешивают с 552 мг К₂СО₃ в 10 мл ДМФ в течение 8 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха остаток, обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-раствор промывают водой, разбавленным раствором КНSO₄, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором NaCI, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂ посредством ЕЕ/Нер 1:1 дает 130 мг целевого соединения в виде порошка слабо-желтого цвета.

Температура плавления: 127 129^oС.

Rf/SiO₂, ЕЕ/Нер 1:1/ 0,2
MS /DCI/ 414 /M + H/
c) 2-н-Бутил-3-//2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил/метил/-3Н-имидазо/ 4,5-b/пиридин
117 мг /0,28 ммоль/ Соединения из примера 4b/ вводят во взаимодействие по способу, указанному в примере 1h. Получают 107 мг целевого соединения в виде порошка белого цвета.

Температура плавления: > 260^oС
Rf/SiO₂, EE/CH₃OH 2:1/ 0,3
MS /FAB/ 400 /M + H/
Пример 5
2-н-Бутил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиридин-7 ил/-метил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а) 2-n-Бутил-3-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо/1,2/-а/ пиридин-7-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу, указанному в примере 4b, /из соединений примеров 2С и 4а/.

MS /DCl/ 454 /M + H/
b/ 2-н-Бутил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиридин-7-ил/ метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу, указанному в примере 1h, /из соединения примера 5а/.

MS /FAB/ 426 /M + H/
Пример 6
2-н-Бутил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиримидин-7-ил/-метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
a) 2-н-Бутил-3-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо/1,2-пиирмидин-7-ил/метил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Это соединение получают из соединений примеров 3b /и 4а/ по способу примера 4b/.

MS /DCl/ 455 /M + H/
b) 2-н-Бутил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/пиримидин-7- ил/-метил/-3Н-имидазо/4,5-пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 6а согласно реакции взаимодействия, описанной в примере 1h.

MS /FAB/ 427 /M + H/
Пример 7.

2-н-Бутил-3-/2-/4-метилфенил/-3-/1Н-тетразол-5-ил/-имидазо/4,5-b/ пиридинил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а) 2-4-Метил-фенил/-имидазо/4,5-а/пиридин
8,6 г (91,4 ммоль) 2-Аминопиридина и 7,7 г (45,7 моль) хлорметил-п-толилкетона /полученного согласно Сhem.Iett. 1990, 1125-1128/ перемешивают в течение 45 мин при температуре 130^oС. После этого реакционный раствор разбавляют с помощью СН₂CI₂, промывают водой и насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂ посредством ЕЕ/Hep 4:1 1:1 дает 6,8 г целевого соединения.

Температура плавления: 142 144^oС
Rf /SiO₂/, EE/Hep 1:1/ 0,2
MS (DCI) 209 /M + H/
b/ 3-Формил-2-/4-метил-фенил/имидазо/4,5-а/пиридин.

21 мл /0,27 моль/ ДМФ в 60 мл СН₂CI₂ при 0^oС смешивают с 3,6 мл РОСI₃, реакционный раствор помешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, и при 0^oС прикапывают раствор 6,8 г /32,7 ммоль/ соединения из примера 7а/ соединения из примера 7а/. Через 2 ч перемешивания при 60^oС осуществляют концентрирование, остаток смешивают с раствором 20 г NaOH в 200 мл Н₂O, перемешивают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником и отсасывают осадок, выпавший после охлаждения на ледяной бане. Перекристаллизация из этанола дает 5,5 г целевого соединения.

Температура плавления: 168-171^oС
Rf /SiO₂, EE/Hep 8:2/ 0,4
MS /DCl/ 237/ M + H/
с) 3-Оксимино-2-/4-метил-фенил/-имидазо/4,5-а/пиридин
2 г /8,47 ммоль/ Соединения примера 7b/ в 30 мл метанола смешивают с раствором 883 мг гидроксиламин гидрохлорида и 1,04 u ацетата натрия в 65 мл воды. Реакционный раствор перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Метанол удаляют в ротационном испарителе, затем разбавляют водой, и выпавший после охлаждения осадок отсасывают. После высушивания над Р₂O₅ в высоком вакууме получают 2,04 г целевого соединения. Температура плавления: 202-206^oС
Rf/SiO₂, EE/Hep 1:1/ 0,3
MS /DCl/ 252 /M + H/
d/ /3-Циано-2-/4-метил-фенил/имидазо/4,5-a/пиридин
2.1 г /9,0 ммоль/ Соединения из примера 7с/ при охлаждении льдом вносят порциям и при перемешивании в 45 мл тионилхлорида, и реакционный раствор перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Тионилхлорид дважды отгоняют из толуола, остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ раствор промывают насыщенным раствором Na₂CO₃ и насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO₄ и концентрируют. Перекристаллизация из диизопропилового эфира /EE дает 1,9 г целевого соединения.

Температура плавления: 133 144^oС.

Rf /SiO₂, EE/Hep 1 1/ 0,2
MS /DCl/ 234 /M + H/
e) 2-/4-Бромметил-фенил/-3-циано-имидазо/4,5-а/пиридин
Получение этого соединения осуществляется по способу, указанному в примере 1е. Из 1,7 г соединения из примера 7d получают 1,73 г целевого соединения.

Температура плавления: 182 186^oС.

Rf/SiO₂, EE/Hep 1:1 0,2
MS/SCl/ 312 /314 / M + H/
f/ 2-н-Бутил-3-/3-циано-2-/4-метилфенил/-имидазо/4,5-а/ пиридинил/-3Н имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединений примеров 4а и 7е /в соответствии со способом, указанным в примере 4b/.

Ms /DCl/ 407 /M + H/
g/ 2-н-Бутил-3-/2-/4-метилфенил/-3-/1Н-тетразол-5-ил/имидазо/4,5-а/ пиридинил//-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
210 мл /0,51 ммоль/ Соединения из примера 7f/ перемешивают в 5 мл толуола с 308 мг триметилцинназида в течение 3 дн при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционный раствор разбавляют 4 мл эфира и после добавлением 7 мл насыщенного раствора КF и 0,2 мл раствора НВF₄ /50%/-ного перемешивают в течение 2 дн при комнатной температуре. Разбавляют посредством ЕЕ, фильтруют, отделяют органическую фазу фильтрата, промывают с помощью Н₂О и насыщенного раствора NaCI высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂ посредством ЕЕ/СH₃OH 3:1 дает 110 мг целевого соединения.

MS /FAB/ 450 /M + H/.

Пример 8.

2-н-Бутил-1-/2-/4-метилфенил/-3-/1Н-тетразол-5-ил/- имидазо/4,5-а/пиридинил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а) Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-3-циано-2-/4-метилфенил/имидазо-/4,5-а/пиридинил/-амино-3-нитро-бензойной кислоты
Это соединение получают из соединений, указанных в примерах 1d и 7e/, в соответствии со способом, приведенным в примере 1f/. При этом из 730 мг /2,34 ммоль/ соединения из примера 7е/ и 655 мг /2,34 ммоль/ соединения из примера 1d/ получают 988 мг целевого соединения.

Температура плавления: 128 131^oС
Rf/SiO₂, EE/Hep 8:2/ 0,3
MS/DCl/ 512 /M + H/
b/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-/3-циано-2-/4-метилфенил/-имидазо/4,5-а/пиридинил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают из соединения примера 8а/ согласно способу, указанному в примере 1g/.

Rf/SiO₂, CH₂Cl₂/CH₃OH 95:5/ 0,2
MS/DCl/ 464 /C + H/
c/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-/2-/4-метилфенил/-3-1Н-тетразол-5-ил/имидазо/4,4-а/ пиридинил/-1Н-бензимидазол-7 карбоновой кислоты
157 мг /0,34 ммоль/ Соединения из примера 8b/ вводят во взаимодействие по способу, указанному в примеру 7g/; получают 88 мг целевого соединения.

Температура плавления: 120-155^oС
Rf/SiO₂, CH₂Cl₂/CH₂OH 8:2/ 0,3
MS/FAB/ 507 /M + H/
d/ 2-н-Бутил-1-/2-/4-метилфенил/3-/H-тетразол-5-ил/-имидазо /4,5-а/пиридинил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Целевое соединение получают из соединения примера 8b по способу, приведенному в примере 1h/.

Rf/SiO₂ CH₂Cl/CH₃OH/CH₃COOH/H₂O 20:15:2:4 0,8 ///1 MS/FAB/ 493 /M + H/
Пример 9
5,7-Диметил-2-этил-3-/2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил/-метил/3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
a/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//3-хлор-2-метоксикарбонил-бензо/b/ тиофен-6-ил/метил/3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
500 мг /2,8 ммоль/ 5,7-Диметил-2-этил-3Н-имидазол/4,5-b/ пиридина/известного из ЕР-А 400 974/ в атмосфере аргона в 10 мл абс. ДМФ смешивают со 165 мг NaH /50%-ный/; к реакционному раствору через 30 мин перемешивания, добавляют 900 мг /2,8 ммоль/ соединения из примера 4b/, и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор смешивают с водой, экстрагируют посредством ЕЕ, объединенные ЕЕ-экстракты промывают водой и насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂ с помощью ЕЕ/СН₃ОН 15:1 дает 700 мг целевого соединения.

Rf/SIO₂, EE/CH₃ 15:1/ 0,3
MS/DCl/ 414 /M + H/
b/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//2-карбокси-3-хлор-бензо/b/тиофен-6-ил-метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
680 мг /1,64 ммоль/ Соединения из примера 9а превращают согласно способу, указанному в примере 1L. Получают 570 мг целевого соединения.

MS /DCl/ 400 /M + H/
Пример 10
5,7-Диметил-2-этил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2-а/ пиридин-7-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//3-этоксикарбонил-2-фенил-имидазо /1,2-а/-пирдин-7-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Получение этого соединения осуществляется аналогично указанному в примере 9а, из 5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо /4,5-b/пиридина получается согласно ЕР-А 400 974/ и соединения из примера 2с/. Из 280 мг /0,78 ммоль/ соединения из примера 2с/ получают 160 мг целевого соединения.

Rf/SiO₂, ЕЕ / 0,2
MS/FAB/ 454 /M + H/.

b/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//3-карбокси-2-фенил-имидазо/1,2- a/ пиридин-7-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения из примера 10b/ по способу, указанному в примере 1L/.

MS /FAB/ 426 /M + H/
Пример 11
5,7-Диметил-2-этил-3-//2-/4-метилфенил/-3-/1Н-тетразол-5-ил/имидазо/ 4,5-а/пиридинил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а/ 5,7-Диметил-2-этил-3-/3-циано-2-/4-метилфенил/имидазо/ 4,5-a/пиридинил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из 5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридина/ получается согласно ЕР-А 400 974/ и соединения из примера 7е/
MS/DCI/ 407 /M + H/
b/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//2-/4-метилфенил/-3-/1Н- тетразол-5-ил/имидазо/4,5-а/пиридинил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения из примера 11а/ согласно способу, указанному в примере 7g/.

MS/FAB/ 450 /M + H/.

Пример 12
3-//2'-Аминоэтилфенил/карбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
а) Сульфонамидобромбензол
51,6 г (0,3 моль) 0-Броманилина в атмосфере аргона добававляюут к раствору, состоящему из 100 мл концентрированной НСl и 30 мл ледяной уксусной кислоты; при температуре 10^oС прикапывают pаствоp 22,4г нитpита в 30 мл воды, и pеакционный pаствоp пеpемешивают в течение 60 мин при -5^oС. Полученный раствор прикапывают к насыщенному SO₂ раствору 7 г СuCl₂ х 2Н₂O и 0,5 г СuCl в 300 мл ледяной уксусной кислоты, смесь через 60 мин перемешивания при комнатной температуре выливают в смесь, состоящую из льда/воды, экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и водой, высушивают над MgSO₄ и концентрируют. Полученное сульфорилхлоридное соединение в количестве 67,8 г в 500 мл ацетона, при охлаждении, смешивают с 300 мл концентрированного аммиака. После удаления ацетона полученную суспензию разбавляют водой, выделившиеся кристаллы белого цвета отсасывают, промывают Н₂O, и высушивают в высоком вакууме. Целевое соединение без дальнейшей очистки используют в следующей реакции.

b/ 2-N,N-Диметиламиноформилсульфонамидобромбензол
0,236 моль Соединения из примера 12а в 150 мл абс. ДМФ с 40 мл N,N-димтилформамиддиметилацетала перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в 200 мл 5%-ного раствора NaHSO₄ со льдом /1: 1/, выпавший осадок отсасывают, промывают H₂ и высушивают в вакууме. Получают 67 г целевого соединения.

Rf /SiO₂, EE/Hep 1:1/ 0,1
MS/DCI/ 291 /M + N/
c/ 4'-Метил-бифенил-2-N,N-диметиламиноформилсульфонамид
К 11 г /37,9 ммоль/ соединения из примера 12b, 1 г трифенилфосфина, 8 г Na₂CO₃ в 150 мл толуола и 40 мл H₂O добавляют, в атмосфере аргона, сначала 420 мг Pd/OAC/₂, а затем 5,66 г 41,9 ммоль /толилбороновой кислоты в 100 мл этанола.

Теперь кипятят в течение 4 ч, затем концентрируют и обрабатывают 500 мл ЕЕ и 500 мл H₂O. Образующийся осадок отфильтровывают, и характеризуют как целевое соединение. ЕЕ-фазу отделяют, высушивают над Na₂SO₄, и концентрируют. Хроматография на SiO₂ с помощью ЕЕ дает дальнейшее количество целевого соединения;
Общий выход: 7,6 г
Rf/SiO₂, ЕЕ/Нер 1:1/ 0,2
MS /DCI/ 303 /M + H/.

d/ 4'-Бромметилбифенил-2-N,N-диметиламино-формилсульфонамид
Целевое соединение получают из соединения 12 с /по способу примера 1к/. При этом из 3,8 г /13,5 ммоль/ соединения 12 с получается 1,2 г целевого соединения.

Rf/SiO₂, ЕЕ/Hep 2:1/ 0,2
MS/DCI/ 381 /383/ M + H/
e/ 5,7-диметил-3-//2'-N,N-диметиламиноформилсульфонадобифенил-4-ил /-метил/-2-этил-3Н-имидазо-4:5-о/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 12d и 5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-о/пиридина по способу примера 9а. Из 3,2 г соединения 12d получают 1,1 г целевого соединения;
Rf/SiO₂, ЕЕ/CH₃ 10:1/ 0,2
MS/FAB/: 476 /M + H/
f/ /5,7-Диметил-2-этил-3-//2'-сульфонамидобифенил-4-ил/метил/ 3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
0,6 г /1,26 ммоль/ Соединения из примера 12е /кипятят/ с обратным холодильником в 20 мл этанола с 10 мл концентрированного раствора НCl в течение 45 мин. Этанол удаляют в вакууме, нейтрализуют посредством насыщенного NaHCO₃, с помощью раствора NaHSO₄ устанавливают рН приблизительно 5-6 и экстрагируют посредством ЕЕ. ЕЕ-фазу высушивают /Na₂SO₄ и концентрируют, причем получают 380 мг целевого соединения.

RF/SiO₂, EE/Hep 5:1/ 0,5
MS/FAB/: 421 /M + H/.

g/ 5,7-Диметил-2-этил-3-//2'-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил/-метил/-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
0,52 г /1,2 ммоль/ Соединения из примера 12 f и 340 мг К₂CO₃ в атмосфере аргона в 10 мл безводного ДМФ вместе 266 мг /2,4 ммоль/ этилового эфира хлормуравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смешивают с 10%-ным раствором NaHSO₄, экстрагируют с помощью ЕЕ и органическую фазу высушивают над MgSO₄. Концентрирование и хроматография на SiO₂ с помощью ЕЕ как элюэнта дает 250 мг целевого соединения.

Rf/SiO₂, EE/ 0,2
MS/FAB/ 493 /M + H/
h/ 3-//2'-Аминоэтилфенил/карбониламиносульфонил-бифенил-4- ил/метил//-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
80 мг /0,16 ммоль/ Соединения из примера 12g и 50 мкл фенилэтиламина кипятят с обратным холодильником в 5 мл абс. толуола в атмосфере аргона в течение 1,5 ч. После концентрирования и хроматографии на SiO₂ посредством ЕЕ/СH₃OH 10: 1 получают 70 мг целевого соединения, после сушки вымораживанием, в виде аморфного порошка,
Rf/SiO₂, EE/CH₂OH 10:1/ 0,4
MS/FAB/ 568 /M + H/
Пример 13
3-//2'-/Аминометилциклогексил/-карбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу примера 12h из соединения из примера 12g и циклогексилметиламина; получают из 80 мг /0,16 ммоль) соединения из примера 12 g/ 90 мг целевого соединения после сушки вымораживанием в виде аморфного твердого вещества.

Rf/SiO₂, EE 0,3
MS/FAB/ 560 /M + H/
Пример 14
3-//2'-/Диметиллиламино/карбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил/ /5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу примера 12h из соединения из примера 12g/ и циклогексилметиламина; получают из 80 мг /0,16 ммоль/ соединения из примера 12g 90 мг целевого соединения после сушки вымораживанием в виде аморфного твердого вещества.

Rf/SiO₂, EE/ 0,3
MS/FAB/ 560 /M + H/
Пример 14
3-//2'-/Диметиллиламино/карбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо//4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают согласно способу примера 12h из соединения примера 12g и диаллиламина. Получают 60 мг целевого соединения из 80 мг/0,16 ммоль/cоединения примера 12g) в виде аморфного твердого вещества.

Rf/SiO₂, ЕЕ/СH₃OH 10:1/ 0,2
MS/FAB/ 544 /M + H/
Пример 15.

3-//2'-/N, N-Диаллилоксикарбонил-аминосульфонил-бифенил-4-ил/метил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
100 мг /0,23 ммоль/ Соединения из примера 12f /в 10 мл абс. ДМФ в атмосфере аргона с 66 мг /0,46 ммоль/ К₂CO₃ и 57 мг (0,47 ммоль) аллилового эфира хлормуравьиной кислоты кипятят в течение 45 мин. После концентрирования, обработки ЕЕ, промывки ЕЕ-фазы посредством 10%-го раствора Na₂HSO₄, высушивания /MgSO₄/ и хроматографии на SiO₂ посредством ЕЕ получают 70 мг целевого соединения после сушки вымораживанием.

Rf/SiO₂, EE/ 0,6
MS/FAB/ 589 /M + H/
Пример 16
3-//2'-/N, N-Дибензилоксикарбонил/аминосульфонил-бифенил-4-ил/-5,7-диметил-2-этил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
Это соединение получают согласно способу примера 15 из соединения примера 12f и бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. Из 100 мг /0,23 ммоль/ соединения 12f/ получают 70 мг целевого соединения.

Rf /SiO₂, EE/ 0,2
MS/FAB/ 689 /M + H/
Пример 17
3-//2'-/Циклогексилметоксикарбонил/аминосульфонил -бифенил/-4-ил/-5,7-диметил-2-этил-имиазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 12f и циклогексилметилового эфира хлормуравьиной кислоты по способу примера 15, причем амид и эфир используют однако в эквимолярном соотношении.

Rf/SiO₂; метил-трет.-бутиловый эфир/ 0,2
MS/FAB/, 561 /M + H/
Пример 18
5,7-Метил-2-этил-3-//2'-этилоксикарбонил/аминосульфонил-бифенил-4-ил/метил/-3Н-имиазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 12 и этилового эфира хлормуравьиной кислоты по способу примера 17.

Rf/SiO₂, EE/ 0,2
MS/FBA/ 493 /M + H/
Пример 19
2-н-Бутил-1-//2'-этоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил-1Н-бензимиазол-7-карбоновая кислота
а/ Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-2'-N,N-диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил/ метил//амино-3-нитро-бензойной кислоты
7,9 г /28,2 ммоль/ Соединения из примера 1d перемешивают с 10,7 г /28,2 ммоль/ соединения из примера 12 d и 11,7 г /84,6 ммоль/ К₂СO₃ в 200 мл абс. ДМФ в течение 24 ч при комнатной температуре. После этого концентрируют досуха, остаток обрабатывают ЕЕ, ЕЕ-раствор трижды пpомывают с помощью H₂О, 1 раз раствором КНSO₄ /25%-ным/ однократно насыщенным раствором NaHCO₃ и один раз насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO₄ и концентрируют. Маслянистый остаток дает после кристаллизации из ЕЕ/ диизопропиловый эфир, 7,9 целевого соединения. Хроматография концентрированного маточного раствора на SiO₂ с помощью н-гептан /ЕЕ (2/3) дает еще 2,54 г целевого соединения.

Температура плавления: 148 152^oС.

Rf/SiO₂, н-гептан /ЕЕ 2:8/ 0,33
MS /FAB/ 581 /M + H/
b/ Метиловый эфир 2-/N-/н-пентаноил/-//2'-N,N-диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил/ метил/амино/-3-амино-бензойной кислоты
10,4 г /17,9 ммоль/ Соединения из примера 19а гидрируют в 800 мл метанола в течение 3 ч в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют досуха, остаток высушивают в высоком вакууме. Получают 9,9 г целевого соединения в виде аморфной пены.

Rf /SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH 95:5/ 0,3
MS /FAB/ 551 /M + H/
c/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-//2'-сульфонамидобифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимидазол -7-карбоновой кислоты
9,8 г /17,8 ммоль/ Соединения из примера 19h перемешивают в 180 мл метанола с 90 мл концентрированной соляной кислоты в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель выпаривают, в оставшемся растворе устанавливают с помощью 6Н раствора NaOH рН приблизительно 5-6, водный раствор трижды экстрагируют посредством СH₂Cl₂, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl и высушивают над MgSO₄. Перекристаллизация из ЕЕ дает 8,16 г целевого соединения в виде кристаллов белого цвета.

Температура плавления: 192 195^oС
Rf/SiO₂, EE/н гептан 8:2/ 0,38
MS/FAB/ 478 /M + H/
Альтернативно целевое соединение получают также из соединения примера 19а по этом способу. При этом получают из 100 мг /0,19 ммоль/ соединения из 19а 60 мг целевого соединения.

d/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-//2'-диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимиазол-7-карбоновой кислоты
150 мг /0,18 ммоль/ Соединения из примера 19b в атмосфере аргона в 10 мл смеси изопропанол /EE/ /1:1/ с 10 мл насыщенного HCl EE-раствора оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют, остаток обрабатывают СH₂CI₂, CH₂CI₂-фазу промывают насыщенным раствором Na₂СO₃ водой и насыщенным раствором NaCI и высушивают на MgSO₄. Концентрирование и сушка в высоком вакууме дает 138 мг целевого соединения в виде аморфной пены
Rf/SiO₂, CH₂СI/СH₃OH 95:5/ 0,5
MS /FAB/ 533 /M + H/
e/ Метиловый эфир 2-n-бутил-1-//2'-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил/-1Н-бензимиазол-7-карбоновой кислоты
3,25 г /6,81 ммоль/ Соединения из примера 19 с и 170 мл /1,36 ммоля/ DMAP в 12 мл абс. пиридина в атмосфере аргона при 0^oС смешивают с 1,53 г /13,6 ммоль/ трет. -бутилата калия и через 10 мин перемешивания при той же температуре смешивают с 0,65 мл /6,81 ммоль/ этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого в растворе при охлаждении льдом устанавливают кислую реакцию с помощью 25% -го раствора КНSO₄ и многократного экстрагируют с помощью ЕЕ. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂ посредством СН₂CI₂/CH₃OH/NH₃ 9:1:0,1/ дает 1,8 г целевого соединения в виде аморфной пены.

Rf/SiO₂; СН₂CI₂/ CH₃OH/CH₃COOH 9:1:0,2/ 0,71
MS /FAB/ 550 /M + H/
f/ 2-N-Бутил-1-//2'-этоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензиимидазол-7-карбоновая кислота
Получение целевого соединения из соединения примера 19е осуществляется по способу, указанному в примере 1h.

Rf/SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH/CH₃СООН 9:1:0,2/ 0,64
MS /FAB/ 536 /M + H/
Пример 20
2-н-Бутил-1-//2'-н-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-//2'-н-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/ метил/-1Н-бензимиазол-7-карбоновой кислоты
100 мг /0,21 ммоль/ Соединения из примера 19 с в 8 мл абс. ацетона с 90 мг /0,6 ммоль/ К₂СO₃ в 24 мкл /0,25 ммоль/ н-пропилизоцианата в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения в растворе в результате добавления 2 NHCl устанавливают рН приблизительно 1, и многократно экстрагируют посредством СH₂CI₂. Объединенные органические фазы промывают один раз с помощью H₂О и один раз насыщенным раствором NaCI, высушивают над MgSO₄ и концентрируют. Перекристаллизация из ЕЕ дает 107 мг целевого соединения.

Температура плавления: 150-152^oС.

Rf/SiO₂; CH₂CI₂/CH₃OH/NH₃ 9:1:0,2/ 0,24
MS /FAB/ 563 /M + H/.

b/ 2-н-Бутил-1-//2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил/-4-ил/метил/-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Целевое соединение получают из соединения из примера 20а по способу, указанному в примере 1h. Из 38 мг /0,07 ммоль/ соединения примера 20 а получают 30 мг целевого соединения в виде аморфной пены.

Rf /SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH/CH₃COOH 9:1:0,2/ 0,2
MS /FAB/ 549 /M + H/
Пример 21
2-н-Бутил-1-//2'-изопропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
206 мг /0,38 ммоль/ Соединения из примера 19е в 50 мл толуола вводят во взаимодействие с 5 мл изопропиламина в течение 8 ч в автоклаве при температуре 80^oС. Реакционный раствор концентрируют, а остаток хроматографируют на SiO₂ с помощью СН₂CI₂/CH₃OH/ 95:5/. Получают 38 мг целевого соединения в виде аморфной пены.

Rf/SiO₂, СН₂Cl₂/CH₃OH/CH₃COOH 9:1:0,2/ 0,35
Ms /FAB/ 549 /M + H/
Пример 22
2-н-Бутил-1-//2'-аллиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил/-1Н-бензимиазол-7-карбоновая кислота
a/ Метиловый эфир 2-н-бутил-1-//2'-аллиламинокарбониламиносульфонил-биофенил-4-ил/-метил-1Н-бензимиазол-7-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают из соединения из примера 19 с по способу примера 20 а при применении аллилизоцианата вместо н-пропилизоцианата. Из 150 мг /0,31 ммоль/ соединения из примера 19с получают 136 мг целевого соединения.

Температура плавления; 142 145^oС.

Rf/SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH/NH₃ 9:1:0,2/ 0,19
MS/FAB /561/ M + H/
b/ 2-н-Бутил-1-//2'-аллиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/ метил-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Получение этого соединения осуществляется по способу примера 1h и из 123 мг /0,22 ммоль/ соединения из 22 а получают 73 мг целевого соединения.

Температура плавления: 220^oС
Rf/SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH/CH₃COOH 9:1:0,2/ 0,35
MS /FAB/ 547 /M + H/
Пример 23
2-н-Бутил-1-//2'-этиламинокарбониламиносульфонил-4-ил/-метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а/ Метиловый эфир 2-n-бутил-1-//2'-этиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/ -метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
Целевое соединение получают из соединения, указанного в примере 19с, путем взаимодействия с этилизоцианатом по способу примера 20 а.

Температура плавления: 182^oС.

Rf/SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH/NH₃ 9:1:0,2/ 0,22
MS /FAB/ 549 /M + H/
b/ 2-н-Бутил-1-//2'-этиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил/-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Это соединение получают из соединения из примера 23 а по способу, приведенному в примере 1h.

Температура плавления: > 220^oС
Rf/SiO₂, CH₂CI₂/CH₃COOH 9:1:0,2/ 0,35
MS/FAB/ 535 /M + H/
Пример 24
2-n-Бутил-1-//2'-циклопропилметиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
а/ Метиловый эфир 2-n-бутил-1-//2'-циклопропилметиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил-1Н-бензимидазол-7-карбоновой кислоты
139 гм /0,29 ммоль/ Соединения из примера 19c/ в атмосфере аргона в 2 мл абс. ДМСО с 35 мг /0,88 ммоль/ измельченного в порошок NaCН и 67 мг /0,32 ммоль/ 2,2,2-трихлоро-N-циклопропилметил-ацетамида /полученного из циклопропилметиламина и трихлорацетилхлорида/перемешивают в течение 30 мин при 80^oС. Реакционный раствор выливают на лед, подкисляют с помощью 2н НСl и выпавший осадок отсасывают. После перекристаллизации из ЕЕ получают 69 мг целевого соединения.

Температура плавления: 158-161^oС
Rf/SiO₂, н-гептан/EE/ 2:8/ 0,23
MS /FAB/ 575 /M + H/
b/ 2-n-Бутил-1-//2'-циклопропилметиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота
Целевое соединение получают из соединения примера 24 а по способу, указанному в примере 1h.

Температура плавления: 234 236^oС
Rf/SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH/CH₃COOH 9:1:0,2/ 0,28
MS /FAB/ 561 /M + H/.

Пример 25
2-н-Бутил-3-//2'-этоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил-3Н-имидазо-/4,5-b/ /5,4-b/-пиридин
а/ 2-н-Бутил-3-//2'-N, N-диметиламиноформилсульфонамидо -бифенил-4-ил/метил/-3Н-имидазо-/4,5-b/ /5,4-b/-пиридин
Целевое соединение получают из соединений, указанных в примерах 4 а и 12 d по способу, описанному в примере 4 b. Очистка осуществляется путем хроматографии на SiO₂ с помощью ЕЕ/СH₃OH 20:1 как растворителя и кристаллизации из ЕЕ/диизопропилового эфира. Температура плавления: 205-211^oС.

Rf/SiO₂, EE/CH₃OH 20:1/ 0,15
MS /FAB/ 476 /M + H/
b/ 2-н-Бутил-3-//2'-сульфонамидобифенил-4-ил/метил-3Н-имидазо- /4,5-b/ / /5,4-b/-пиридин
Это соединение получают из соединения примера 25 а по способу примера 19 с и хроматографией на SiO₂ с помощью ЕЕ/СН₃ОН 20:1 как растворителя.

Rf/SiO₂, EE/CH₃OH 20:1/ 0,39
MS /FAB/ 421 /M + H/
c/ 2-н-Бутил-3-//2' -этоксикарбонилсульфонил-бифенил-4-ил/ метил-3Н-имидазо/4,5-b/ / /5,4-b/ пиридин
1 г /2,38 ммоль/ Соединения из примера 25b/ в атмосфере аргона в 25 мл абс. диметоксиэтана с 1 г активированного /сушка в высоком вакууме при 150^oС 3 ч/ молекулярного сита 4 , 0,66 г К₂CO₃ и 232 мкл этилового эфира хлормуравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения смешивают со 100 мл 10%-го раствора КН₂PO₄/pH приблизительно 4/, трижды экстрагируют с помощью ЕЕ, объединенные ЕЕ экстракты высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂/EE/CH₃ОН 20:1/ дает 0,5 г целевого соединения.

Температура плавления: 172^oС
Rf/SiO₂, EE/CH₃OH 20:1/ 0,3
MS/FAB/ 493 /M + H/
Пример 26
2-н-Бутил-3-//2'-изопропиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил/-3Н-имидазо/4,5-b/ / /5,4-b/пиридин
Целевое соединение получают из 100 мг /0,2 ммоль/ соединения из примера 25 с после кипячения обратным холодильником в течение 3 ч с 209 мкл /2,44 ммоль/ изопропиламина в 5 мл толуола, концентрирования и хроматографии на SiO₂ (ЕЕ) с выходом 45 мг.

Температура плавления: 113-114^oС
Rf/SiO₂, EE/CH₃OH 20:1/ 0,36
Ms /FAB/ 506 /M + H/
Пример 27
2-н-Бутил-3-//2'-аллиламинокарбонилсульфонил-бифенил-4-ил-/метил-3Н-имидазо/4,5-b/ / /5,4-b/пиридин
Целевое соединение получают путем взаимодействия соединения, примера 25 b/ с аллилизоцианатом аналогично способу, описанному в примере 20 а.

Температура плавления: 121^oС
Rf/SiO₂, ЕЕ/СН₃ОН 20:1/ 0,26
MS/FAB/ 504 /M + H/
Пример 28
2-н-Бутил-3-[/2'-н-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/-метил]-3Н-имидазо-/4,5-b/ / /5,4-b/ пиридин
150 мг /0,3 ммоль/ соединения примера 25с/ в 5 мл толуола с 295 мкл /3,6 ммоль/ н-пропиламина кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.

Осуществляют концентрирование и остаток подвергают хроматографии на SiO₂ /ЕЕ/. Получают 90 мг целевого соединения.

Температура плавления: 137 138^oС.

Rf/SiO₂, EE/ 0,2
MS /FAB/ 506/ M + H/
Пример 29
2-н-Бутил-3-//2'-бензилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил/метил-3Н-имидазол-/4,5-b/ / /5,4-b/ пиридин
Целевое соединение получают из соединения из примера 25 b и бензилового эфира хлормуравьиной кислоты по способу, описанному в примере 25 с.

Температура плавления: 85^oС
Rf/SiO₂, EE/CH₃OH 20:1 0,29
MS /FAB/ 555 /M + H/
Пример 30
2-Этил-7-метил-3-//2'-н-пропиламинокарбониламинослуьфонил-бифенил-4-ил/метил-имидазо-/4,5-b/пиридин
а/ 2-Этил-7-метил-3Н-имидазо/4,5-b/пиридин
10 г /65,3 ммоль/ 2-Амино-4-метил-3-нитропиридина подвергают гидрированию в 40 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола в присутствии никеля Ранея. Катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют, остаток смешивают с этанольным раствором HCl и осадившийся 2,3-диамино-4-метил-пиридин-гидрохлорид отсасывают. 7 г этого гидрохлорида растворяют в 57 г полифосфорной кислоты /из 28,5 г Р₂O₅ и 28,5 г Н₃PO₄ /85-ной//, смешивают с 1,26 мл пропионовой кислоты и раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре 100^oС. После охлаждения выливают в ледяную воду, подщелачивают в результате добавки Na₂CO₃ и многократно экстрагируют с помощью ЕЕ. Объединенные ЕЕ-фазы промывают насыщенным раствором NaCl высушивают над Na₂SO₄, концентрируют и остаток хроматографируют на SiO₂ /EE/ CH₃OH 5:1/. Получают 4,2 г целевого соединения.

Rf/SiO₂, EE/CH₃ 5:1/ 0,4
MS /DCl/ 162 /M + H/
b/ 3-//2'-N,N-Диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил/метил/-2-этил-7-метил-имидазо/4,5-b/пиридин
3,1 г /19,26 ммоль/ Соединения из примера 30 а и 9,15 г /19,26 ммоль/ соединения из примера 12 d /75%-ный/ в 200 мл абс. ДМФ в присутствии 2,6 г /19,6 ммоль/ К₂CO₃ перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель затем удаляют, остаток обрабатывают СН₂Cl₂, СН₂Cl₂ раствор промывают водой, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют. Хроматография на SiO₂ /EE/ CH₃OH /20:1/ дает 2,8 г целевого соединения. Температура плавления: 168 170^oC.

Rf/EE/CH₃OH 20:1/ 0,13
MS /FAB/ 462 /M + H/
с/ 2-Этил-7-метил-3-//2'-сульфонамидобифенил-4-ил/-метил-имидазо /4,5-b/пиридин
2,8 г /6,06 ммоль/ Соединения из примера 30b переводят в целевое соединение (2,2 г) cогласно способу, приведенному в примере 19 с.

Температура плавления: 211-212^oС
Rf/SiO₂, ЕЕ/СР₃ОН/ 0,35
MS /FAB/ 407 /M + H/
b/ 2-Этил-7-метил-3-[(2'-н-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил) -метил-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 30 с и н-пропилизоцианата по способу примера 20 а. Из 70 мг /0,172 ммоль/ соединения 30 с получают 43 мг целевого продукта.

Температура плавления: 215-220^oС
Rf/SiO₂, EE /CH₃ 20:1/ 0,36
MS /FAB/ 492 /M + H/
Пример 31
2-Этил-3-//2'-этиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил-7-метил-имидазо/4,5-b/пиридин
Целевое соединение получают из соединения примера 30 с и этилизоцианата по способу примера 20 a. температура плавления: 240 245^oС
Rf /SiO₂, EE / 0,14
MS /FAB/ 478 /M + H/
Пример 32
3-//2'-Аллиламинокарбониламиносульфонил -бифенил-4-ил/метил/-2-этил-7-метил-имидазо/4,5-b/пиридин
Получение целевого соединения осуществляют путем реакции взаимодействия соединения примера 30с аллилизоцианатом по способу примера 20а.

Температура плавления: 216 219^oС
Rf/SiO₂, ЕЕ/ 0,13
MS /SAB/ 490 /M + H/
Пример 33
2-Этил-3-//2'-метоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил/-7-метил-имидазо/4,5-b/пиридин
100 мг /0,245 ммоль/ Соединения из примера 30 с перемешивают с 171 мг /1,24 ммоля/ К₂CO₃, 62 мкл /0,62 ммоль/ диметилкарбоната и 25 мг DMAP в 10 мл диэтиленгликольдиметилового эфира в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем осуществляют отгонку, остаток смешивают с раствором ЕЕ/КН₂PO₄ органическую фазу отделяют и дважды промывают раствором KH₂PO₄. Высушивание над Na₂SO₄, концентрирование и хроматография на SiO₂ дают 44 мг целевого соединения.

Rf/SiO₂, EE/ 0,15
MS/FAB/: 465 /M + H/.

Указанные в таблице примеры формулы Y получают аналогично приведенным в примерах 1 33 методикам из описанных структурных элементов:
е

Формула изобретения

1. Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы общей формулы I

где Х моноциклический остаток с 4 атомами в кольце, в котором одна из CH-групп может быть заменена на N;
R¹ C₁ C₇-алкил;
R² и R³ одинаковые или различные, водород, карбоксил, C₁ C₆-алкил, C₁ C₄-алкоксикарбонил;
L C₁ C₃-алкандиил;
А остаток бициклического гетероцикла с 9 атомами в кольце, содержащий 1 атом S или 1 3 атома N, замещенный остатками R⁴ и R⁵, или бифенильный остаток, замещенный одинаковыми или разными остатками R⁴ и R⁵, причем А обязательно замещен по меньшей мере одним остатком R⁵;
R⁴ галоген, 2-тетразолил, -SO₂NH₂, циано;
R⁵ водород, C₁ C₄-алкил, алкоксикарбонил, карбоксил, -SO₂-NHCONR⁶R⁷, -SO₂-NHCOOR⁷, -SO₂-N(COOR⁷)₂, -SO₂N=CHN(CH₃)₂, фенил, метилфенил;
R⁶, R⁷ одинаковые или различные, водород, C₁ - C₄- алкил, C₃ С₈-циклоалкил-C₁ С₄-алкил, фенил-C₁ С₄-алкил, C₂ - С₆-алкенил или R⁶ и R⁷ образуют вместе с несущим их атомом азота гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован,
а также их физиологически совместимые соли.

2. Способ получения соединения формулы I

где радикалы принимают значения, определенные для формулы I п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R¹, R², R³ имеют указанные значения,
алкилируют соединением формулы III
U L A,
где A и L имеют указанные значения;
U отщепляемая группа, в случае необходимости временно введенные защитные группы,
снова отщепляют с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли.

3. Соединение формулы I по п. 1, проявляющее антагонистическое действие на рецепторы ангиотензина II.

РИСУНКИ

Рисунок 1