Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно- аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью

 

Использование: в медицине в качестве препарата, обладающего антиаритмической и антикальциевой активностью. Сущность: продукты-производные 4-фенилметил-1Н-индола ф-лы l, где R и R₁ - одинаковые или различные: водород, низший алкил или циклоалкил с 6 атомами углерода, или R и R₁ вместе с атомом азота образуют пиперазинил, замещенный низшим алкилом, А-(СН₂)_n, где n - целое число 2 или 3, или СН₂CH(OH)CH₂-, Z-водород, низший алкил или аминоалкил-R₂NH₂, где R₂ - низший алкилен, Х и Y - атомы водорода, либо один из них водород, другой С₁-С₄ алкил или гидроксигруппа, а, b, c и d - такие, что либо b и с образуют двойную связь, а и d-водороды, либо а и b образуют оксогруппу, с и d-водороды. Реагент 1: соединение ф-лы ll. Реагент 2: соединение ф-лы lll, где М - литий или магний Hal-галоген. Условия реакции: в среде органического растворителя при 0-5^oС. Структуры соединений ф-л l-lll представлены в описании. 4 табл.

Изобретение относится к производным индола общей формулы (l): (I) где R и R₁ такие, что: либо R и R ₁ одинаковые или различные атом водорода, прямолинейный или разветвленный низший алкил, циклоалкил с 6 атомами углерода; либо R и R₁ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинил, замещенный низшим алкилом, А -: либо цепь /СН₂/n, где n может принимать значения 2 или 3, либо цепь Х и Y либо каждый атом водорода, либо один атом водорода и другой радикал гидрокси или С₁-C₄-алкил,
либо Х и Y образуют вместе радикал оксо, радикал алкилден с 1-4 атомами углерода или радикал N-OR₅, где R₅ атом водорода или радикал алкил с 1-4 атомами углерода, заместители а, b, c, d такие, что:
либо каждый атом водорода,
либо а и b образуют вместе функцию оксо и с и d каждый атом водорода;
Z -:
либо атом водорода,
либо радикал низший алкил или группа аминоалкил формулы:
R₂ NH₂,
где R₂ низший алкилен;
причем эти соединения формулы /I/ могут находиться во всех возможных энантиомерных, рацемических или диастереоизомерных видах и в виде аддитивных солей с минеральными или органическими кислотами.

Аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами могут быть, например, соли, образованные с соляной кислотой, бромистым водородом, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, малоновой, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксалевой, аспарагиновой кислотами, алкансульфокислотами такими как метан или этансульфокислоты, аренсульфокислотами такими как бензол или паратолуолсульфокислоты и арилкарбоновыми кислотами, такими как бензойные кислоты.

Среди продуктов формулы /I/ можно привести, в частности, описанные ниже продукты в примерах и особенно производные формулы /I/, такой как она определена выше, названия которых даны ниже:
/2-/3-//1,1-диметил этил/амино/2-гидроксипропокси/фенил//1Н-индол-4-ил/метанон,
/2-/3-//1,1-диметил этил/амино/пропокси/фенил//1Н-индол-4-ил/метанон.

1-//1,1-диметил этил/амино/3-/2-//1Н-индол-4-ил/метил/фенокси/2-пропанол,
/±//2-/3-//1,1-диметилэтил/амино/2-гидроксипропокси/фенил//1-метил 1Н-индол-4-ил/метанон,
1,3-дигидро 4-/2-/3-//1,1-диметилэтил/амино/2-гидроксипропокси/бензоил/2Н-индол-2-он,
- /±/3-//1,1-диметилэтил/амино/1-//2-/1Н-индол-4-ил/этенил/фенокси/2-пропанол,
N-31,1-диметилэтил/3-/2-/1-/1Н-индол-4-ил/этенил/фенокси/пропанамин,
- альфа/2-/3-//1,1-диметилэтил/амино/2-гидроксипропокси/фенил/1H-индол-4-метанол,
а также как и их аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами.

Способ получения новых соединений формулы I заключается в том, что продукт формулы /II/:
(II)
где Z' -:
либо значения, указанные выше для радикала Z, за исключением значения водорода,
либо данные значения, в которых реактивные функции защищены,
либо защитная группа;
подвергают реакции конденсации с металлоорганическим соединением формулы /III/:
(III)
где К защитная группа радикала гидрокси, М атом лития или магния, Наl атом галогена, для получения продукта формулы /IV/:

который подвергают реакции окисления для получения продукта формулы /V/:

группу гидрокси которого селективно освобождают для получения продукта формулы /VI/:

которое или подвергают реакции восстановления по функции оксо для получения продукта формулы /VII/:
(VII)
или обрабатывают металлоорганическим реактивом, а затем обезвоживают для получения продукта формулы /VIII/:
(VIII)
где Y_A радикал алкилиден с 1-4 атомами углерода, который, по желанию, подвергают гидрогенизации для получения продукта формулы /VIII'/:
(VIII')
Y_B радикал алкил с 1-4 атомами углерода, или превращают продукт формулы /VI/ в соответствующий оксим формулы /IX/:
(IX)
где R₅ имеет указанное выше значение,
затем продукты формулы /VI/, /VII/, /VIII/, /VIII'/ или /IX/ подвергают реакции конденсации на группе гидроксил,
либо продуктом формулы /X/:
(X)
для получения продукта формулы /XI/
(XI)
где Х' и Y' атом водорода или образуют вместе функцию оксо, радикал алкилиден или радикал N-OR₅, или один атом водорода и другой - радикал алкил с 1-4 атомами углерода,
либо продуктом формулы /XII/:
Hal-A'-Hal (XII)
где А' /CH₂/n, для получения продукта формулы /XIII/:
(XIII)
где А', Z', X' и Y' имеют данное выше значение и подвергают продукты формулы /XI/ или /XIII/ аддитивной реакции амином формулы /XIV/
NH /R//R₁/ (XIV)
где R и R₁ имеют данное выше значение, для получения продукта формулы /XV/:
(XV)
которые выделяют или по желанию, подвергают одной из следующих реакций в каком-либо порядке:
а/ снятие защитных групп, которые находятся на Z', чтобы получить Z,
б/ восстановление функции оксо, образованной Х' и Y', до функции спирта,
в/ галогенирование в положении бета атома азота на ядере пиррола радикала индол, с последующим гидролизом в кислой среде для получения продуктов формулы /l/, где а и b образуют функцию оксо,
е/ раздваивают рацемические продукты классическими способами для получения оптически активных продуктов и по желанию превращают в соль продукты формулы /l/ для получения солей.

В продукте формулы /II/, Z' может представлять защитную группу атома азота, полученную введением галогенида в присутствии щелочи: в этом случае предпочтительно этой защитной группой является радикал Тозил /4-метилбензолсульфонил/, полученный введением хлорида Тозила в щелочной среде, такой как 50%-ный раствор едкого натра и водородосульфата тетрабутиламмония в присутствии бензола при комнатной температуре в течение около 1 ч 30 мин.

В продукте формулы /III/, которым может быть литийорганическое соединение, радикал гидрокси, защищенный группой К, может быть группой алкилокси, такой как метокси, бензилокси или триметилсилилокси.

Атомом галогена, который представляется Наl, может быть атом хлора или брома.

Реакция конденсации продукта формулы /II/ или производного индол-4-карбоксальдегида с металлоорганическим соединением формулы /III/, ведется, например, в растворителе, которым может быть ТГФ /тетрагидрофуран/ при температуре в 0-5^oС в течение 1 ч.

Спирт формулы /IV/ подвергается реакции окисления, например, в хлорхромате пиридиния или предпочтительно в дихромате пиридиния в инертном растворителе, таком как галогено или полигалогеноалкан и предпочтительно хлористый метилен /дихлорметан/ в течение около 20 ч при компактной температуре.

Защищенная группа гидрокси продукта формулы /V/ может быть освобождена селективным образом, чтобы сохранить защитные группы, определенные выше, отщеплением защитной группы К, чтобы получить продукт формулы /VI/ например, в присутствии кислоты Льюиса: которой может быть трибромид бора или диметилсульфидтрибромид бора в дихлорметане при низкой температуре или, предпочтительно хлоргидрат пиридиния при высокой температуре, предпочтительно в около 180^oС.

Продукт формулы /VI/ может быть подвергнут реакции восстановления по функции оксо для того, чтобы получить продукт формулы /VII/, например, при помощи лития в жидком аммиаке или предпочтительно гидратом гидразина в диэтиленгликоле в присутствии едкого коли при температуре порядка 130^oС в течение около 1 ч 30 мин.

Для получения продукта формулы /VIII/ подвергают продукт формулы /VI/ действию металлоорганического реактива, такого как галогенид метилмагния в среде органического растворителя, работая, например, с рефлюксом этого растворителя, а затем обезвоживают, например, нагревая реакционную среду при 50^oС и подкисляя.

Продукт формулы /VIII'/ может быть получен каталитической гидрогенизацией в присутствии палладия, продукта формулы /VIII/.

Продукт формулы /VI/ может быть превращен в оксим формулы /IX/ по классическим способам, конденсацией с гидроксиламином или производное этого продукта формулы Н_2N-OR₅.

Продукты формулы /VI/, /VII/, /VIII/, /VIII'/ или /XI/ могут быть подвержены реакции присоединения на группе гидроксифенола при помощи галогенированного производного формулы /X/ или /XII/, где атом или атомы галогена могут быть атомами хлора или брома: либо реакцией конденсации с галогенированным производным формулы /X/, таким как эпихлоргидрин в присутствии щелочного средства, такого как едкий натр, едкое кали, карбонат натрия или предпочтительно карбонат калия с рефлюксом органического растворителя, такой как ацетон или диалкалкетон, например, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, 24 ч приблизительно, чтобы получить продукты формулы /XI/, либо реакцией замещения при помощи дигалогенированного производного формулы /XII/, такого как 1-бром-3-хлорпропан с рефлюксом полярного растворителя, которым может быть спирт, такой как этанол, производное оксо, такое как ацетон или ДМФ /диметилформамид/ и в присутствии щелочи, такой как карбонат натрия или калия, для получения продукта формулы /XIII/.

Присоединение амина формулы /XIV/, такого как, например, третбутил амина, к соединению формулы /XI/ или /XIII/ ведется с рефлюксом в течение около 2 ч полярного растворителя, например спирта, такого как этанол, или ДМФ в присутствии или в отсутствии основания, как, например, карбонат натрия или калия.

Полученные продукты формулы /XV/ составляют часть соединений формулы /I/. Эти продукты формулы /XV/ представляют собой формулы /I/, когда Z' не представляет защитную группу или не несет на себе защитную группу. Эти продукты, по желанию, подвергают одной или нескольким следующим реакциям в каком-либо порядке:
а/ снятие защитных групп на Z' для получения Z, например, всеми возможности реакциями омыления с помощью, например, цианида натрия в присутствии ДМСО/ диметилсульфоксид при температуре в около 100^oС или предпочтительно спиртового раствора едкого кали;
б/ восстановление оксогруппы до спиртовой, например, при помощи щелочного гидроборида, например, тетрагидроборида калия или предпочтительно натрия, в спиртовой среде, такой как метанол или предпочтительно бутанол, с рефлюксом или при помощи гидрида алюминия и лития в ТГФ или эфире;
в/ галогенирование в положении бета атома азота на ядре пиррола радикала индол классическим способом, с последующим гидролизом в кислой среде чтобы получить продукты формулы /I/, где а и в образуют функцию оксо, галогенирование может быть осуществлено в N-галосукцинимиде, таком как N-хлорсукцинимид /НXC/ или в N-бромсукцинимиде, в органическом растворителе, таком как диоксан или уксусная кислота, и гидролиз может быть произведен в среде водных соляной и фосфорной кислот;
г/ раздвоение рацемических продуктов классическими способами для получения оптически активных продуктов и превращение в соль, по желанию, продуктов формулы /I/ для получения соответствующих солей.

Среди способов превращения в соль, могут быть приведены, например, те, которые используют основной характер продуктов формулы /I/: таким образом можно выгодно приготовить аддитивные соли производных формулы /I/, действуя в приблизительно стехиометрических отношениях, минеральной или органической кислотой на данное производное формулы /I/. Соли могут быть получены без выделения соответствующих оснований.

Продукты формулы /II/, такой как она определена выше, являются известными продуктами или они могут быть получены как это указано, в частности, в J. Org. Chem. /1980/, 45, с. 3350 и следующие или еще являются новыми и могут быть получены присоединением галогенида формулы /XVI/:
Hal Z' /XVI/
где Z' имеет данное выше определение,
Hal предпочтительно атом иода, на известный продукт формулы /XVIII/ или /IH/-индол-4-карбоксальдегид:
(XVII)
в двухфазной среде галогенида алкила, такого как дихлорметан, и щелочной среды, например, водного раствора едкого натра и соли четвертичного аммония, такой как гидрогеносульфат тетрабутиламмония. Пример такого приготовления дан в опытной части.

Металлоорганические продукты формулы /III/ являются известными продуктами и могут быть получены, например, исходя из 1-бром-4-метоксибензола или 4-броманизола, находящегося в торговле, к которому прибавлен атом магния в присутствии ТГФ.

Производные, полученные по способу изобретения, обладают очень интересными фармакологическими свойствами; в частности, они проявляют замечательные противоаритмические свойства и блокирующие свойства медленных кальцинатриевых каналов (противокальциевое свойство). Некоторые обладают, кроме того, антископливающими тромбоцидными и бетаблокирующими свойствами.

Эти свойства иллюстрированы в опытной части.

Эти свойства позволяют использовать производные 4-фенилметил-1Н-индола формулы /I/, а также их фармацевтически приемлемые соли в качестве лекарств при лечении сердечной недостаточности и аритмий, мигреневых болей и грудной жабы во всех видах, также в случае спастической и нестойкой грудной жабы. Лекарства по изобретению также применяются в случае противотромботического лечения.

Обычной дозой, изменяющейся в зависимости от употребляемого производного, больного и самой болезни, может быть, например, 50 мг 1 г в день. Через рот, для мужчины, производное примера 4 может вводиться в день 300-600 мг, например, в случае перебоя сердца, т.е. около 5-10 мг на кг веса тела.

Соединения формулы /I/, а также как и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами могут употребляться для приготовления фармацевтических составов, содержащих в качестве действующего начала эти соединения и соли.

В качестве лекарств производные, отвечающие формуле /I/, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами могут вводиться в фармацевтические составы, предназначенные для приема пищеварительным трактом или парентеральным способом.

Например, эти фармацевтические составы могут быть жидкими или твердыми и выпускаться в формах, употребляемых в медицине, например, в виде таблеток, драже, желатиновых капсул, гранул, свечей, препаратов для инъекции. Одно или несколько действующих начал может быть введено в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, такие как таль гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, диспергант эмульгаторы, консерванты.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1. Нейтральный фумарат [4-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси] фенил]-(1Н-индол-4-ил)-метанона.

Стадия А: 1-[(4-метилфенил)сульфенил)]cульфонил 1Н-индол-4-карбоксальдегид.

К суспензии 20 г 4-карбоксальдегидиндола в 600 см³ бензола прибавляют 150 см³ 50%-ного раствора едкого натра, 4,75 г гидрогенсульфата тетрабутиламмония и 30,24 г хлорида паратолуолсульфонила. Перемешивают 1 ч 30 мин при комнатной температуре. Декантируют, экстрагируют бензолом, промывают водой, сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток в 42,1 г растворяют в 210 см³ бензола с рефлюксом. Дают остынуть 16 ч при комнатной температуре и отсасывают. Получают 23,96 г целевого продукта. Т.пл. 144-146^oС.

Продукт используется в данном виде на следующей стадии.

ИК спектр /CHCl₃/
Отсутствие NH
C=0 альдегид 1691 см^-1
C-H альдегид 2740 cм^-1
Стадия Б: альфа-(4-метоксифенил)-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-4-метанол.

К 226 см³ раствора магнийорганического соединения 4-броманизола в тетрагидрофуране, титр 1,77 М/Л, медленно прибавляют при 0/5^oС раствор 60 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 600 см³ тетрагидрофурана. Перемешивают 1 ч при 0/5^oС, прибавляют 250 см³ насыщенного раствора хлористого аммония, выдерживая температуру при 5^oС, экстрагируют хлористым метиленом и доводят досуха при уменьшенным давлением. Получают 114 г продукта, которые сгущают в 150 см³ изопропилового эфира и собирают 78,2 г целевого продукта, Т.пл. 90^oС.

Аналитическая проба была получена перекристаллизуя 1 г полученного выше продукта из 10 см³ изопропанола и получили 0,93 г продукта. Т.пл. 90^oС.

ИК спектр
Отсутствие С=0
ОН при 3601 см^-1
С=С ароматического соединения: 1612, 1599, 1586, 1528, 1511, 1495 см^-1
Cтадия В: (4-метоксифенил)-[1-[(4-метилфенил)сульфонил]1Н-индол-4-ил] метанон.

К раствору 78 г полученного на стадии Б спирта в 1500 см³ хлористого метилена прибавляют 15,6 г силипорита NK 30 и 105,4 г дихромата пиридиния. Перемешивают при комнатной температуре 20 ч, фильтруют и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния /элюант хлористый метилен/ и получают 71,9 г целевого продукта, который используют в данном виде на следующей стадии. Т.пл. 135^oC.

ИК спектр
C=0 1646 см^-1
С=С и ароматическое соединение: 1600, 1573, 1510, 1495 см^-1.

Стадия Г: (1Н-индол-4-ил)-(4-гидроксифенил)-метанон.

Нагревают 16 ч при 140^oС раствор, содержащий 56,1 г полученного на предыдущей стадии продукта, 66,16 г дианида натрия и 370 см³ диметилсульфоксида. Дают температуре опуститься до комнатной и прибавляют 1500 см³ 2-н-го раствора соляной кислоты, экстрагируют серным эфиром и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют /70,4 г/ на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен этиловый эфир уксусной кислоты /85-15//. Получают 20,1 г целевого продукта. Т.пл. 177^oС. Этот продукт используют в данном виде на следующей стадии.

После хроматографии на двуокиси кремния 5,5 г полученного выше продукта /элюант этиловый эфир уксусной кислоты н-гексан /4-/ и перекристаллизации остатка в этиловом эфире уксусной кислоты -н-гексан, собирают 3,96 г чистого продукта. Т.пл. 177^oC.

Анализ для С₁₅H₁₁NO₂,
Вычислено: С 75,94 Н 4,67 N 5,9
Найдено: C 75,7 H 4,6 N 5,8
Cтадия Д: [4-(3-хлорпропокси)фенил]-(1Н-индол-4-ил)-метанон.

Перемешивают с рефлюксом 4 ч 30 мин смесь 5,93 г полученного на предыдущей стадии продукта, 6,91 г карбоната калия, 150 см³ ацетона и 9,84 г 1-бром-3-хлорпропана. Дают температуре опуститься до комнатной, фильтруют, промывают ацетоном и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют /14,2 г/ на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен/ и получают 7,8 г целевого продукта, который употребляют в данном виде на следующей стадии. Т.пл. 86^oC.

ИК спектр
Отсутствие ОН
NH индол 3479 см^-1
1640 см^-1 ароматическое соединение: 1601, 1575, 1509 см^-1.

Стадия Е: [4-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил]-(1Н-индол-4-ил)метанон.

48 ч при 140^oС нагревают в автоклаве смесь 7,75 г полученного на предыдущей стадии продукта, 6,83 г карбоната калия, 25,8 см³ третбутиламина и 150 см³ этанола. Фильтруют, доводят досуха под уменьшенным давлением и хроматографируют остаток /11,7 г/ на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты тиэтиламин /95-05//. Получают 6,32 г целевого продукта.

Стадия Ж: нейтральный фумарат [4-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси] фенил](1Н-индол-4-ил)метанона.

5,45 г полученного выше продукта растворяют в 60 см³ этанола, фильтруют раствор, а затем прибавляют раствор 1,8 г фумаровой кислоты в 40 см³ этанола. Ледянат, отсасывают 4,24 г кристаллического продукта, которые очищают перекристаллизацией в горячем и в холодном виде в 600 см³ этанола, фильтруют, концентрируют до половины объема, ледянат, отсасывают, прополаскивают эфиром, сушат при 80^oC под уменьшенным давлением и получают 3,62 г чистого продукта. Т.пл. 210^oС.

Анализ для 2/С₂₂H₂₆N₂O₂/C₄H₄O₄,
Вычислено: C 70,56 Н 6,91 N 6,86
Найдено: C 70,50 H 6,90 N 6,90
Пример 2. Нейтральный фумарат [4-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]2-гидроксипропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанона.

Стадия А: (1H-индол-4-ил)[4-[(2-оксираннил)метокси]фенил]метанон.

3 ч с рефлюском перемешивают смесь 2,37 г продукта, полученного на стадии Г примера 1, с 2,76 г карбоната калия, 1,18 см³ эпихлоргидрина и 40 см³ ацетона. Тогда прибавляют 1,18 см³ эпихлоргидрина и перемешивают с рефлюксом еще 5 ч. Тогда прибавляют 1,18 см³ эпихлоргидрина и перемешивают с рефлюксом. По окончании рефлюкса в течение 24 ч фильтруют и доводят досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют /5,34 г/ на двуокиси кремния /элюант этиловый эфир уксусной кислоты /1-1// и получают 2,82 целевого продукта. Т.пл. 96^oС.

ИК спектр
NH индол 3480 см^-1
Кетон 1640 см^-1
Ароматические соединения: 1600, 1576, 1509, 1497 см^-1
Стадия Б: [4-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]2-гидроксипропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанон.

С рефлюксом перемешивают 2 ч раствор 4,65 г полученного на предыдущей стадии эпоксида, 100 см³ этанола и 9,94 см³ третбутиламина. Перегоняют досуха и хроматографируют остаток /6,83 г/ на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /9-1//, получают 4,77 г целевого продукта.

Стадия В: нейтральный фумарат [4-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]2-гидроксипропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанона.

Действуют как и в стадии Ж примера 1, но исходя из 4,6 г полученного выше продукта и 1,46 г фумаровой кислоты. Получают 3,4 г целевого продукта. Т. пл. 210^oС.

Анализ для 2/С₂₂H₂₆N₂O₃/ C₄H₄O₄,
Вычислено: С 67,9 Н 6,65 N 6,6
Найдено: C 67,2 H 6,6 N 6,2
Пример 3. Бензоат [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанона.

Стадия А: 4-[гидрокси(2-метоксифенил)метил]1-[(4-метилфенил)сульфонил] 1Н-индол.

Действуют как в стадии Б примера 1, но исходя из 80 г продукта, полученного на стадии А примера 1, применяя 207 см³ раствора магнийорганического соединения 2-броманизола в тетрагидрофуране, титр 2,28 М/Л. Собирают 109 г целевого продукта, используемого в данном виде на следующей стадии.

ИК спектр
Отсутствие
ОН при 3600 см^-1
Ароматические соединения: 1600, 1589, 1529, 1491, 1484 см^-1
SO₂ 1773, 1178 cм^-1
Стадия Б: 4-(2-метоксибензоил) 1-[(4-метилфенил)сульфонил]1Н-индол.

Действуют как на стадии В примера 1, но исходя из 108,9 г, полученного на стадии А спирта с 150,8 г дихромата пиридиния. Получают 101,4 г целевого продукта, используемого в данном виде на следующей стадии. Т.пл. 154^oC
ИК спектр
Отсутствие ОН
1657 см^-1
C=C и ароматические соединения: 1599, 1580, 1521, 1488 см^-1
Стадия В: 4-(2-гидроксибензоил) 1-[(4-метилфенил)сульфонил]1Н-индол.

Нагревают 4 ч при 180^oС смесь 85 г полученного на предыдущей стадии продукта и 600 г хлоргидрата пиридина. Охлаждают до 80^oС и прибавляют 700 см³ насыщенного раствора карбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают два раза с 300 см³ н-ым раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют /100,3 г/ на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен гексан /8-2//. Получают 78,8 г целевого продукта, который употребляют в данном виде на следующей стадии. Т.пл. 110^oС.

ИК спектр
Общее поглощение типа -ОН хелатное
1626 см^-1
C=C + ароматические соединения: 1606, 1594, 1583, 1524, 1485 см^-1
Стадия Г: (2-гидроксифенил)(1Н-индол-4-ил)метанон.

С рефлюксом 1 ч перемешивают раствор 84,2 г полученного на предыдущей стадии продукта и 850 см³ 10%-ного этанолового раствора едкого кали. Отгоняют этанол и поглощают остаток насыщенным водным раствором хлористого натрия; экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток /63,8 г/ хроматографируют на двуокиси кремния и собирают 49,6 г продукта, которые сгущают в 150 см³ этилового эфира. Получают 40,9 г целевого продукта. Т.пл. 165^oС.

ИК спектр
NH индол 3479 см^-1
Общее поглощение типа -ОН хелатное
1626 cм^-1
ароматические соединения: 1613, 1598, 1575, 1503, 1425 см^-1
Стадия Д: [2-[3-хлорпропокси)фенил](1Н-индол-4-ил)метанон.

Действуют как на стадии Д примера 1, но исходя из 10,9 г продукта, полученного на предыдущей стадии, употребляя 18,17 см³ 1-бром-3-хлорпропана.

Хроматографируют на двуокиси кремния /элюант: хлористый метиленгексан /75-25// и получают 14,4 г целевого продукта, который употребляют в данном виде на следующей стадии. Т.пл. 94^oC.

ИК спектр
С=0 1648 см^-1
NH индол 3479 см^-1
ароматические соединения: 1609, 1599, 1581, 1571, 1489 см^-1
Стадия Е: [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] пропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанон.

Действуют как на стадии Е примера 1, но исходя из 14,3 г продукта, полученного на предыдущей стадии. Получают 12,12 г целевого продукта. Т.пл. 130^oC.

ИК спектр
NH индол 3479 см^-1
1649 см^-1
ароматические соединения и сопряженные: 1609, 1599, 1581, 1572, 1488 см^-1
Стадия Ж: бензоат [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанона.

Действуют как на стадии Ж примера 1, но исходя из 3,0 г полученного на предыдущей стадии продукта и употребляют 1,05 г бензойной кислоты. Получают 3,42 г продукта, который перекристаллизуют в изопропаноле. Т.пл. 162^oC. Получают 2,73 г чистого целевого продукта. Т.пл. 162^oС.

Анализ для С₂₂H₂₆N₂O₂, С₇H₆O₂,
Вычислено: С 73,71 Н 6,82 N 5,93
Найдено: C 73,7 H 6,9 N 5,9
Пример 4. Нейтральный фумарат [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанона.

Cтадия А: (1Н-индол-4-ил)[2-(2-оксираннил)метокси]фенил]метанон.

Действуют как на стадии А примера 2 исходя из 10,9 г продукта, полученного на стадии Г примера 3 и употребляя 3 раза 18 см³ эпихлоргидрина. Получают 12,3 г целевого продукта, который используют в данном виде на следующей стадии.

ИК спектр
NH индол 3479 см^-1
1649 см^-1
ароматические соединения: 1609, 1600, 1581, 1571 см^-1
Стадия Б: 2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанон.

Действуют как на стадии Б примера 2, исходя из 12,3 г полученного на предыдущей стадии продукта. Получают 12,45 г целевого продукта (Т.пл. 130^oС), который используют в данном виде на следующей стадии.

Стадия В: нейтральный фумарат [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]2-гидроксипропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанон.

Действуют как на стадии Ж примера 1, исходя из 3,0 г полученного выше продукта и 1,19 г фумаровой кислоты, действуя в этаноле. Получают 2,05 г целевого продукта. Т.пл. 245^oС.

Анализ для /C₂₂H₂₆N₂O₃/₂, C₄H₄O₄,
Вычислено: C 67,91 Н 6,65 N 6,6
Найдено: C 67,8 H 6,5 N 6,4
Пример 5. Бензоат 1-[(1,1-диметилэтил)амино]3-[2-[(1Н-индол-4-ил)метил] фенокси]-2-пропанола.

Стадия А: 2-[(1H-индол-4-ил)метил]фенол.

При 140^oС перемешивают 30 мин смесь 22,74 г продукта, полученного на стадии Г примера 3 с 49,4 см³ монохлоргидрата гидразина, 96 см³ диэтиленгликоля и 38,4 см³ 38-ного раствора едкого кали. Нагревают при 210^oС, отгоняют воду и гидрат гидразина и перемешивают еще 1 ч при 210^oС. Дают остынуть до комнатной температуры и выливают в 300 см³ насыщенного водного раствора хлористого натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен/, получают 20,55 г целевого продукта, Т.пл. 139^oС, который используют в данном виде на следующей стадии.

ИК спектр
NH индол 3480 см^-1
ОН + ассоциированные 3598 см^-1
полосы ароматических соединений типа: 1617, 1585, 1489 см^-1
2 алкилфенол
другое ароматическое соединение: 1501 см^-1
Стадия Б: 4-[[2-[(2-оксиранил)метокси]фенил]метил]1Н-индол.

Действуют как на стадии А примера 2, исходя из 10,0 г полученного выше продукта, употребляя 3 раза 17,56 см³ эпихлоргидрина. Получают 12,5 г целевого продукта (Т.пл. 78^oС), который употребляют в данном виде на следующей стадии.

ИК спектр
Отсутствие ОН C-NH- 3482 см^-1
ароматические соединения: 1611, 1600, 1587, 1492 см^-1
Стадия В: 1-[(1,1-диметилэтил)амино]3-[2-[(1H-индол-4-ил)метил]фенокси] -2-пропанол.

Действуют как на стадии Б примера 2, исходя из 13,06 г полученного выше продукта. Получают 16,45 г целевого продукта, который употребляют для следующей стадии.

Cтадия Г: бензоат 1-[(1,1-диметилэтил)амино]-3-[2-[(1Н-индол-4-ил)метил] фенокси]-2-пропанола.

Действуют как на стадии Ж примера 3, исходя из 16,3 полученного выше продукта, употребляя 5,65 г бензойной кислоты. Получают 8,29 г целевого продукта. Т.пл. 195^oС /этанол/.

Анализ для С₂₂H₂₈N₂O₂, C₇O₂H₆.

Вычислено: С 73, 39 Н 7, 22 N 5,9
Найдено: C 73,0 H 7,3 N 5,8
Пример 6. Бензоат N-(1,1-диметилэтил)-3-[2-[1Н-индол-4-ил-метил]фенокси] пропанамина.

СТАДИЯ А: 4-[[2-(3-хлорпропокси)фенил]метил]1Н-индол.

Действуют как на стадии Д примера 1, исходя из 0,8 г продукта, полученного в стадии А примера 5. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен гексан /1-1//, получают 10,8 г целевого продукта (Т.пл. 75^oС), который употребляют в данном виде на следующей стадии.

ИК спектр
Отсутствие ОН С-NH-тип индол 3483 см^-1
С=С и ароматические соединения: 1612, 1600, 1588, 1492 см^-1
Стадия Б: N-(1,1-диметилэтил)-3-[2-[(1H-индол-4-ил)метил]фенокси]пропанамин.

Действуют как и в стадии Е примера 1, исходя из 10,55 г полученного выше продукта. Получают 8,65 г целевого продукта (Т.пл. 96^oС), который употребляют в данном виде на следующей стадии.

Стадия В: бензоат N-(1,1-диметилэтил)-3-[(1H-индол-4-ил)метил]фенокси] пропанамина.

Действуют как на стадии Ж примера 3, исходя из 8,12 г полученного выше продукта, употребляя 2,95 г бензойной кислоты. Получают 7,42 г целевого продукта (Т.пл. 183^oС), после перекристаллизации в этаноле.

Анализ для С₂₂H₂₈N₂O, C₇H₆O₂,
Вычислено: С 75,95 H 7,47 N 6,11
Найдено: C 76,1 H 7,5 N 5,8
Пример 7. Бензоат альфа-[2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил] 1Н-индол-4-метанола.

Стадия А: альфа-[2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил]1Н-индол-4-метанол.

С рефлюксом перемешивают 1 час смесь 5,25 г продукта, полученного в стадии Е примера 3, с 70 см³ нормального бутанола и 1,7 г гидроборида натрия. Охлаждают и прибавляют 200 см³ насыщенного раствора карбоната натрия, экстрагируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты тетрагидрофуран и доводят досуха под уменьшенным давлением. Хроматографируют на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /95-05/, получают 5,0 г продукта. Т.пл. 205^oС.

4,3 г этого продукта перекристаллизуют в 580 см³ ацетонитрила. Получают 3,78 г целевого продукта. Т.пл. 205^oС.

ИК спектр
Отсутствие
комплексное поглощение, область NH/OH
С=С и ароматические соединения: 1602, 1590, 1496 см^-1
Анализ для С₂₂H₂₈N₂O₂,
Вычислено: С 74,97 Н 8,00 N 7,95
Найдено: C 75,0 H 7,9 N 8,2
Стадия Б: бензоат альфа-[2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил] 1Н-индол-4-метанола.

К смеси, нагреваемой до 70^oС, 2,15 г полученного в стадии А продукта и 400 см³ этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют раствор 0,745 г бензойной кислоты в 11 см³ этилового эфира уксусной кислоты, полученный раствор фильтруют в горячем виде, охлаждают и получают 2,62 г целевого продукта. Т. пл. 185^oС.

Анализ для С₂₂H₂₈N₂O₂, C₇H₆O₂,
Вычислено: С 73,39 Н 7,22 N 5,90
Найдено: C 73,1 H 7,3 N 5,8
Пример 8. Бензоат альфа-[2[3-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]фенил]1Н-индол-4-метанола (Изомер А).

Стадия А: альфа-[2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]фенил] 1Н-индол-4-метанол.

Действуют как на стадии А примера 7, исходя из 6,9 г продукта, полученного на стадии Б примера 4. После экстракции этиловым эфиром уксусной кислоты и концентрации досуха хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин /95-05// получают 1,71 г изомера А и 4,4 г смеси изомеров А±B. Смесь хроматографируют на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин-метанол /80-15-5// и получают всего 3,29 г изомера А (Т.пл. 205^oС) и 2,51 г изомера В, который заново хроматографируют, чтобы получить 1,6 г изомера В, который может использоваться в следующем примере.

Стадия Б: бензоат альфа-[2-[3-[1,1-диметилэтил)амино]2-гидроксипропокси] фенил]1Н-индол-4-метанола (Изомер А).

3,29 г изомера А, полученного в стадии А, перекристаллизуют в 400 cм³ ацетонитрила и получают 2,66 г продукта. Т.пл. 205^oС. 2,6 г перекристаллизованного изомера А растворяют в 300 см³ этилового эфира уксусной кислоты и прибавляют 0,86 г бензойной кислоты в растворе в 30 см³ этилового эфира уксусной кислоты, фильтруют, охлаждают в ледяной бане 12 ч, отсасывают и получают 3 г целевого продукта. Т.пл. 191^oС.

Анализ для С₂₂H₂₂N₂O₃, C₇H₆O₂,
Вычислено: С 71,00 Н 6,98 N 5,71
Найдено: C 70,9 H 7,1 N 5,6
Пример 9. Бензоат альфа-[2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]фенил]1Н-индол-4-метанола /Изомер В/.

К раствору 1,25 г изомера В /полученного на стадии А примера 8/ в 50 см³ этилового эфира уксусной кислоты прибавляют раствор 0,41 г бензойной кислоты в 10 см³ этилового эфира уксусной кислоты. Получают 1,1 г целевого продукта, который перекристаллизуют в 200 см³ ацетонитрила. Получают 0,95 г целевого продукта. Т.пл. 196^oС.

Анализ для C₂₂H₂₈N₂O₃, С₇H₆₂,
Вычислено: С 71,00 Н 6,98 N 5,71
Найдено: C 70,9 H 7,1 N 5,9
Пример 10. [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]2-гидрокси-пропокси]фенил](1-метил-1Н-индол-4-ил) метанон и его бензоат.

Стадия А: 1-метил-1Н-индол-4-карбоксальдегид.

При комнатной температуре перемешивают 4 ч 34 г индол 4-карбоксальдегида в 800 см³ хлористого метилена с 79,5 г гидрогенсульфата тетрабутиламмония и 16,04 см³ иодида метила в 400 см³ 5 н-го раствора едкого натра. Прибавляют 300 см³ хлористого метилена, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, концентрируют досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: хлористый метилен) и получают 36,8 г целевого продукта. Т.пл. <40С.

Стадия Б: альфа /2-метоксифенил/-1-метил-1Н-индол/-4-метанол.

Действуют как в стадии Б примера 1, исходя из 36,8 г полученного на стадии А продукта, употребляя 104 см³ магнийорганического раствора 2-броманизола в тетрагидрофуране, титр 1,9 н. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают соленой водой, нагревают, доводят до сухого состояния, хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен/ и получают 46,5 г целевого продукта. Т.пл. 95^oС.

Стадия В: (2-метоксифенил) (1-метил-1Н-индол-4-ил)метанон.

Действуют как в стадии В примера 1, исходя из 43,7 г полученного в стадии Б спирта с 92,4 г дихромата пиридиния. Получают 30,1 г целевого продукта (Т.пл. 74^oС), используемого в данном виде на следующей стадии.

Стадия Г: (2-гидроксифенил) (1-метил-1Н-индол-4-ил)метанон.

Действуют как на стадии В примера 3, но используя в качестве исходного 29,9 г полученного на стадии В продукта, 300 г хлоргидрата пиридина и хлористый метилен в качестве элюанта хроматографии. Получают 17,2 г целевого продукта (Т.пл. 80^oС), используемого в данном виде на следующей стадии.

Стадия Д: (1-метил-1Н-индол-4-ил) [2-(2-оксиранилметокси)фенил]метанон.

Действуют как на стадии А примера 2, но используя 3 г полученного на стадии Г продукта, 6,6 г карбоната калия и прибавляя 5 раз 4,7 см³ эпихлоргидрина. После 48 ч рефлюкса, отфильтровывают, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и хроматографируют остаток как это указано в примере 2. Получают 3,7 г целевого продукта.

ИК спектр
О: 1650 см^-1
ароматические соединения: 1599, 1581, 1567, 1508, 1481 см^-1
Стадия Е: /±/ [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]2-гидроксипропокси]фенил] (1-метил-1Н-индол-4-ил)метанон и его бензоат.

Перемешивают 3 ч 30 мин с рефлюксом раствор 3,7 г полученного выше эпоксида, 80 см³ этанола и 7,5 см³ третбутиламина. Перегоняют досуха и хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин 95-5). Получают 3,82 г целевого продукта в виде основания. 3,80 г перед этим полученного продукта растворяют в 50 см³ этанола, а затем прибавляют раствор 1,22 г бензойной кислоты в 12 см³ этанола. Охлаждают в ледяной бане 12 ч, отсасывают, промывают этанолом, сушат при 80^oС под уменьшенным давлением, получают 4,05 г бензоата, который перекристаллизуют в этаноле. Т.пл. 166^oС.

Анализ для С₂₃H₂₈N₂O₃, C₇H₁₆O₂,
Вычислено: С 71,69 Н 6,82 N 5,57
Найдено: C 71,7 H 6,8 N 5,5
Пример 11. /±/ 1-[(1,1-диметил)амино] -3-[2-[(1-метил-1Н-индол-4-ил)метил]фенокси]2-пропанол и его бензоат.

Стадия А: 2-[(1-метил-1Н-индол-4-ил)метил]фенол.

Действуют как на стадии А примера 5, но используя 2,6 г продукта, полученного на стадии Г примера 10, 5,33 см³ гидрата гидразина, 10 см³ диэтиленгликоля и 4 см³ 38%-ного раствора едкого натра и смесь этилового эфира уксусной кислоты гексана 5-5, в качестве элюанта хроматографии. Получают 2,5 г целевого продукта, употребляемого в данном виде на следующей стадии.

Стадия Б: 1-метил-4-[[2-оксираннилметокси)фенил]метил]1Н-индол.

Действуют как в стадии А примера 2 исходя из 2,45 г полученного в предыдущей стадии продукта употребляя 3 раза 4,05 см³ эпихлоргидрина. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен получают 2,95 г целевого продукта (Т.пл. 72^oC), который употребляют в данном виде в следующей стадии.

ИК спектр
отсутствие ОН
ароматические соединения: 1601, 1587, 1514, 1494 см^-1
Стадия В: /$E+-/ 1-[(1,1-диметил)амино] -3-[2-[(1-метил-1Н-индол-4-ил)метил]фенокси]-2-пропанол и его бензоат.

Действуют как на стадии Е примера 10, но используя 2,95 г полученного на стадии Б эпоксида, 65 см³ этанола и 6,3 см³ третбутиламина. Получают 3,6 г целевого продукта в виде основания. 3,80 г основания, полученного как это указано выше, растворяют в 70 см³ изопропанола и прибавляют 1,33 г бензойной кислоты в растворе в 15 см³ изопропанола. Охлаждают со льдом 12 ч, отсасывают, промывают изопропанолом, а затем эфиром, сушат при 80^oС под уменьшенным давлением и собирают 2,61 г целевого продукта. Т.пл. 136^oС.

Анализ для С₂₃H₃₀N₂O₂, C₇H₆O₂,
Вычислено: С 73,74 Н 7,43 N 5,73
Найдено: C 73,6 H 7,4 N 5,7
Пример 12. [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил](1-метил-1Н-индол-4-ил)метанон.

Стадия А: [2-(3-хлорпропокси)фенил](1-метил-1Н-индол-4-ил)метанон.

С рефлюксом перемешивают 24 ч смесь 8 г полученного на предыдущей стадии продукта, 8,80 г карбоната калия, 215 см³ ацетона и 12,53 см³ 1-бром-3-хлорпропана. Дают температуре опуститься до комнатной, фильтруют, промывают ацетоном и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен гексан 7-3/ и получают 10,4 целевого продукта (Т.пл. 60^oС), который употребляют в данном виде на следующей стадии.

ИК спектр
Отсутствие ОН
С=О: 1649 см^-1
сопряженная система: 1599, 1582, 1568, 1508 см^-1
ароматическое соединение
Стадия Б: [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил](1-метил 1Н-индол-4-ил)метанон.

Нагревают в автоклаве при 150^oC в течение 24 ч смесь 10,30 г полученного на предыдущей стадии продукта, 8,68 г карбоната калия, 13,13 см³ третбутиламина и 180 см³ этанола. Фильтруют, доводят досуха под уменьшенным давлением и хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин 95-05/. Получают 11,06 г целевого продукта в виде основания. Затем действуют как на стадии В примера 11 употребляя 3 г вышеупомянутого основания и 1 г бензойной кислоты. Получают 3,15 г бензоата. Т.пл. 172^oС.

Анализ для С₂₃H₂₈N₂O₂, С₇H₆₂,
Вычислено: C 74,05 Н 7,04 N 5,76
Найдено: C 74,0 H 7,0 N 5,8
Пример 13. /±/ альфа-[2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил]1-метил-1Н-индол-4-метанол и его фумарат.

Стадия А: /±/ альфа-[2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил]1-метил 1Н-индол-4-ил/метанон.

При комнатной температуре перемешивают 5 ч 0,4 г [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] пропокси] фенил] (1Н-индол-4-ил)метанона, полученного на стадии Е примера 3, 8 см³ хлорида метилена, 0,07 см³ иодида метила, 4 см³ 5 н-ого раствора едкого натра и 0,39 г гидрогенсульфата тетрабутиламмония. Разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой соленой водой, сушат и доводя, досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин 95-5/: получают 0,4 г целевого продукта. Т.пл. 60^oС.

Стадия B: /±/ альфа [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]фенил]1-метил-1Н-индол-4-метанол и его фумарат.

Нагревают с рефлюксом 1 ч 3,30 г продукта, приготовленного как на стадии А в 33 см³ бутанола, в присутствии 1,027 г борогидрида натрия. Охлаждают до комнатной температуры, выливают в 100 см³ насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Концентрируют досуха под уменьшенным давлением, хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты - триэтиламин 95-5/ и получают 3,04 г целевого продукта в виде основания. Т.пл. 124^oС. Приготовляют затем фумарат, как это указано выше на стадии Ж примера 1, употребляя 3,4 г основания, полученного, как это указано выше, и 1,07 г фумаровой кислоты. Получают 3,48 г целевого фумарата. Т.пл. 208^oC.

Анализ для С₂₃H₃₀N₂O₂, C₄H₄O₄,
Вычислено: С 67,2 Н 7,10 N 5,80
Найдено: C 67,5 H 7,2 N 5,8
Пример 14. 1,3-дигидро-4-[2-[3-(1,1-диметилэтил)амино]пропоксибензоил] 2Н-индол-2-он и его фумарат.

Стадия А: [2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] пропокси]фенил](3-хлор 1Н-индол-4-ил)метанон.

При комнатной температуре перемешивают 2 ч 6,3 г [2-[3-(1,1-диметилэтил)амино] пропокси] фенил] (1Н-индол-4-ил)метанона, полученного на стадии Е примера 3, в 50 см³ уксусной кислоты в присутствии 2,64 г N-хлорсукцинимида. Смесь выливают в 300 см³ насыщенного водного раствора карбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой соленой водой, сушат и концентрируют досуха. После хроматографии остатка на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты триэтиламин 95-5/, получают 5,52 г целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б: 1,3-дигидро-4-[2-[3-(1,1-диметилэтил)амино]пропокси]бензоил] 2Н-индол-2-он и его фумарат.

С рефлюксом нагревают 1 ч 30 мин 5,50 г полученного в стадии А продукта в 77 см³ этанола в присутствии 154 см³ нормального раствора соляной кислоты. Дают температуре опуститься до комнатной, выливают на 170 см³ нормального раствора едкого натра и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают органический слой, сушат и концентрируют досуха. Получают 5,7 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты метанол триэтиламин 8-1-1/. После сгущения в изопропиловом эфире и сушки под уменьшенным давлением получают 3,80 г целевого продукта. Т. пл. 132^oС. Фумарат получают как это указано в стадии Ж примера 1, употребляя 2,5 г основания, полученного выше и 0,79 г фумаровой кислоты, действуя в этаноле. После перекристаллизации получают 1,51 г целевого фумарата. Т.пл. 258^oС.

Анализ для C₂₂H₂₆N₂O₃, С₄H₄O₄,
Вычислено: С 67,91 Н 6,65 N 6,60
Найдено: C 67,9 H 6,6 N 6,3
Пример 15. 1,3-дигидро-4-[2-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]бензоил]2Н-индол-2-он и его фумарат (нейтральный).

Нагревают 1 ч с рефлюксом раствор, содержащий 4 г нейтрального фумарата, полученного как это указано на стадии В примера 4, 160 см³ этанола и 1,57 г N-хлорсукцинимида. Охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 50 см³ н-го раствора едкого натра и 100 см₃ воды. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают соленой водой органический слой, сушат и доводят досуха. Получают 3,6 г промежуточного продукта (хлорированного), к которому прибавляют 57,6 см³ этанола и 113 см³ соляной кислоты. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, а затем 45 мин с рефлюксом. Дают остынуть до комнатной температуры, прибавляют 150 см³ нормального раствора едкого натра, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: этиловый эфир уксусной кислоты метанолтриэтиламин 80-10-10). Получают 2,37 г целевого продукта в виде основания. Т.пл. 158^oС. Затем действуют как на стадии Ж примера 1, исходя из 2,3 г полученного выше продукта и 1,46 г фумаровой кислоты. Получают 1,78 г целевого продукта. Т.пл. 236^oС.

Пример 16. [2-[2-[(1,1-диметилэтил)амино] этокси] фенил](1Н-индол-4-ил)метанон и его фумарат.

Стадия А: [2-(2-хлорэтокси)фенил](1Н-индол-4-ил)метанон.

При 50^oС перемешивают 72 ч 6 г продукта, полученного как на стадии Г примера 3, 192 см³ толуола, 90 см³ ацетонитрила, 2,16 г гидрогенсульфата тетрабутиламмония, 9,18 см₃ тозилата 2-хлорэтанола и 90 см³ 5 н-го раствора едкого натра. Разбавляют водой, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органический слой, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен/. Получают 5,39 г целевого продукта, употребляемого в данном виде в следующей стадии.

СТАДИЯ Б: [2-[2-[(1,1-диметилэтил)амино] этокси] фенил] (1Н-индол-4-ил)метанон и его фумарат.

Действуют как на стадии Е примера 1, исходя из 5,46 г хлорированного производного, полученного как это описано выше, 5,03 г карбоната калия, 7,61 см³ третбутиламина в 70 см³ этанола. Получают 4,95 г целевого продукта в виде основания. Т.пл. 140^oС. Фумарат получают исходя из 4,73 г основания и 1,63 г фумаровой кислоты, действуя как на стадии Ж примера 1. Получают 3,34 г целевого фумарата, после перекристаллизации в этаноле. Т.пл. 180^oС.

Анализ для С₂₁H₂₄N₂O₂, 1/2 С₄H₄O₄,
Вычислено: С 70,03 H 6,64 N 7,10
Найдено: C 70,3 H 6,7 N 7,1
Пример 17. /±/ [2-[2-гидрокси-3-[(1-метилэтил)амино] пропокси] фенил] (1Н-индол-4-ил)метанон и его фумарат.

Действуют как на стадии Б примера 2, но используя 3,7 эпоксида, полученного на стадии А примера 4 и 6,45 см³ изопропиламина в 45 см³ этанола. Получают 3,26 г целевого продукта в виде основания. Действуя как в стадии Ж примера 1, исходя из 3,19 г полученного выше основания и 1,05 г фумаровой кислоты, и получают 1,62 г целевого фумарата. Т.пл. 193^oС.

Анализ для С₂₁H₂₄N₂O₃, 1/2 C₄H₄O₄,
Вычислено: С 67,30 Н 6,38 N 6,82
Найдено: C 67,4 H 6,6 N 6,7
Пример 18. /±/ [2-[3-[бис-(1-метилэтил)амино]2-гидроксипропокси]фенил] (1Н-индол-4-ил)метанон и его хлоргидрад.

В течение 4 ч нагревают с рефлюксом 1 г эпоксида, полученного на стадии А примера 4, в 40 см³ этанола и прибавляют 2,4 см³ диизопротламина. Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением, охлаждают до 4^oС, сгущают эфиром и собирают 880 мг целевого продукта в виде основания. Т.пл. 100^oС. 2,1 г основания растворяют в 100 см³ этилового эфира уксусной кислоты при комнатной температуре, прибавляют 3 см³ раствора этилового эфира уксусной кислоты, насыщенного соляной кислотой, охлаждают в ледяной бане 1 ч, отсасывают и сушат под уменьшенным давлением 2,25 г целевого хлоргидрата. Т.пл. 210-212^oС.

Анализ для С₂₄H₃₀N₂O₃, НСl,
Вычислено: С 66,89 Н 7,25 Сl 8,23 N 6,5
Найдено: C 66,6 H 7,4 Cl 8 N 6,2
Пример 19. /±/ [2-[2-гидрокси-3-(4-метил-1-паиперазинил)пропокси]фенил] (1Н-индол-4-ил)метанон и его фумарат.

Действуют как на стадии Б примера 2, используя 2,5 г эпоксида, полученного на стадии А примера 4, и 4,73 см³ N-метилпиперазина. После хроматографии на двуокиси кремния /элюант: хлороформ-метанол-триэтиламин 8-1-1/, получают 3 г целевого продукта в виде основания. Действуя как на стадии Ж примера 1, исходя из 3,3 г полученного выше основания и 0,97 фумаровой кислоты, получают, после перекристаллизации в этаноле, 3,25 г целевого фумарата. Т.пл. 186^oС.

Анализ для С₂₃H₂₇N₃O₃, 1/2 C₄H₄O₄,
Вычислено: С 66,5 Н 6,47 N 9,31
Найдено: C 66,4 H 6,5 N 9,3
Пример 20. /±/ [2-[2-гидрокси-3-(пропиламино)пропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанон и его фумарат.

Действуют как в примере 19, употребляя 3 г эпоксида, полученного на стадии А примера 4, и 5,22 см³ N-пропиламина. Получают 2,4 г целевого продукта в виде основания, которое подвергают взаимодействию с 0,79 г фумаровой кислоты для получения 1,67 г целевого фумарата. Т.пл. 175^oС.

Анализ для С₂₁H₂₄N₂O₃, 1/2 C₄H₄O₄,
Вычислено: С 67,3 Н 6,38 N 6,82
Найдено: C 67,2 H 6,3 N 6,8
Пример 21. /±/ [2-[(3-циклогексиламино)2-гидроксипропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанон.

Действуют как в примере 19, употребляя 3 г эпоксида, полученного на стадии А примера 4, и 5,8 см³ циклогексиламина. Получают 2 г целевого продукта в виде основания, которое перекристаллизуют в ацетонитриле. Получают 1,6 г чистого продукта. Т.пл. 136-138^oС.

Анализ для С₂₄H₂₈N₂O₃,
Вычислено: С 73,44 Н 7,19 N 7,14
Найдено: C 73,5 H 7,5 N 7,2
Пример 22. /±/ 3-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-[2-[1-(1Н-индол-4-ил)этенил] фенокси]-2-пропанол и его хлоргидрат.

Стадия А: 2-[1-(1Н-индол-4-ил)этенил]фенол.

Получение метилмагнийиодида.

К 20 г стружек магния в 70 см³ эфира медленно прибавляют 52 см³ метилиодида в 400 см³ эфира. Нагревают 1 ч с рефлюксом и получают целевое магнийорганическое соединение, титра 1,48 М/Л.

Конденсация.

К 236 см³ раствора магнийорганического соединения, полученного выше, при комнатной температуре прибавляют 20 г /2-гидроксифенил//1Н-индол-4-ил/метанона, полученного как это указано в стадии Г примера 3 в растворе в 400 см³ тетрагидрофурана. Удаляют эфир, заменяют его тетрагидрофураном, нагревают 1 ч с рефлюксом, охлаждают, уничтожают избыток магнийорганического соединения прибавкой насыщенного водного раствора хлористого аммония, разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органический слой, удаляют растворители под уменьшенным давлением при 50^oС и получают 21,9 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен этиловый эфир уксусной кислоты 98-2/ и получают 17,8 г целевого продукта, которые кристаллизуют в изопропиловом эфире. Получают в 2 приема 17,4 г чистого продукта. Т.пл. 117-118^oС.

Стадия Б: 4-[1-[2-[(2-оксираннил)метокси]фенил]этенил]1Н-индол.

Действуют как в стадии А примера 2 употребляя 7 г полученного в стадии А продукта, 4,2 г карбоната калия и прибавляя 2 раза 24 см³ эпихлоргидрина. После 44 ч с рефлюксом, отфильтровывают, концентрируют досуха под уменьшенным давлением при 50^oС и хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен этиловый эфир уксусной кислоты 98-2/, собирают фракции, rf которых 0,35 и после кристаллизации в изопропиловом эфире получают 7,35 г целевого продукта. Т.пл. 87-88^oС.

Стадия В: /±/ 3-[(1,1-диметилэтил)амино] 1-[2-[1-(1Н-индол-4-ил/этенил] фенокси]2-пропанол и его хлоргидрат.

Действуют как на стадии Б примера 2, исходя из 7 г полученного на стадии Б продукта, 70 см³ этанола и 35 см³ третбутиламина. Получают 7,7 г целевого продукта в виде основания. Т.пл. 127-128^oС.

ИК спектр: /CHCl₃/
ОН: 3535 cм^-1 С-NH: 3490 cм^-1
С=С + ароматическое соединение: 1620, 1600, 1580, 1490 см^-1
При температуре комнатной растворяют 3,7 г полученного выше основания в 200 см³ этилового эфира уксусной кислоты и образуют хлоргидрат прибавкой раствора соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты. После перекристаллизации в этаноле получают 2,7 г целевого хлоргидрата. Т.пл. 204-2,5^oС.

Анализ для С₂₃H₂₈N₂O₂, HCl,
Вычислено: C 68,90 Н 7,29 Сl 8,84 N 6,99
Найдено: C 69,1 H 7,5 Cl 8,8 N 6,8
Пример 23. /±/ 3-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-[2-[1-(1H-индол-4-ил)этил] фенокси]-2-пропанол и его хлоргидрат.

При 50^oС, гидрогенизируют 30 мин 4,1 г основания, полученного как это указано на стадии В примера 22 в 400 см³ этанола, в присутствии 1,3 г активированного угля, содержащего 10% палладия. Отфильтровывают катализатор, перегоняют растворитель при 50^oС под уменьшенным давлением и получают 4,6 г сырого продукта, который перекристаллизуют в изопропиловом эфире. Получают 3,3 г целевого продукта в виде основания. Т.пл. 135-137^oС.

ИК спектр /CHCl³/
OH 3630 cм^-1 C-NH 3486 cм^-1
С=С + ароматическое соединение 1610, 1599, 1586, 1492 см^-
3,3 г полученного выше основания растворяют в 400 см³ изопропилового эфира и образуют хлоргидрат прибавкой насыщенного раствора соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты. После перекристаллизации в ацетонитриле получают 2,6 г целевого хлоргидрата. Т.пл. 208-209^oС.

Анализ для С₂₃H₃₀N₂O₂, НСl,
Вычислено: С 68,56 Н 7,75 Cl 8,80 N 6,95
Найдено: C 68,3 H 7,9 Cl 8,8 N 7,0
Пример 24. N-(1,1-диметилэтил)-3-[2-[1-(1Н-индол-4-ил)этенил]фенокси] пропанамид и его хлоргидрат.

Стадия А: 4-[-1-[2-(3-хлорпропокси)фенил]этенил]-1Н-индол.

Действуют как это указано на стадии Д примера 1, употребляя 6,7 г 2-[1-(1Н-индол-4-ил)этенил] фенола, полученного как на стадии А примера 22, 70 см³ ацетона, 4 г карбоната калия и 11,5 см³ 1-хлор-3-бромпропана и нагревая с рефлюксом 20 ч. После хроматографии и кристаллизации в петролейном эфире (Т.кип. 40-70^oС) получают 7,05 г целевого продукта. Т.пл. 70-72^oС.

Стадия Б: N-(1,1-диметилэтил)-3-[1-(1H-индол-4-ил)этенил]фенокси]пропанамид и его хлоргидрат.

Действуют как на стадии Е примера 1, нагревая 6 ч при 120^oС 7 г полученного на стадии А продукта, 50 см³ третбутиламина, 2,9 г карбоната калия в 50 см³ этанола. После хроматографии и кристаллизации в изопропиловом эфире получают 7,4 г целевого продукта в виде основания. Т.пл. 112^oС.

ИК спектр /вазелиновое масло/
NH индол: 3630 см^-1
С=С, С=N и ароматическое соединение 1615, 1597, 1578 см^-1
Хлоргидрат получают как это указано в стадии В примера 22 исходя из 4,6 г полученного выше основания. Получают 3,35 г целевого хлоргидрата. Т.пл. 238-240^oC.

Анализ для С₂₃H₂₈N₂O, НСl,
Вычислено: С 71,76 Н 7,59 Сl 9,21 N 7,28
Найдено: C 71,8 H 7,6 Cl 9,4 N 7,0
Пример 25. /±/ 0-метилоксим[2-[3-[(2,2-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанона и его хлоргидрат.

Cтадия А: /±/ 0-метилоксим(2-гидроксифенил)(1Н-индол-4-ил)метанона.

С рефлюксом нагревают 7 ч 4,8 г (2-гидроксифенил)(1Н-индол-4-ил)метанона, полученного как это указано на стадии Г примера 3, в 100 см³ метанола с 8,5 г хлоргидрата метилгидроксиламина, 4,8 г ацетата натрия в 40 см³ дистиллированной воды. Удаляют метанол под уменьшенным давлением, разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Концентрируют досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: хлористый метилен этиловый эфир уксусной кислоты 98-2/ и получают с одной стороны 4,08 г изомера А (Т.пл. 228^oС) /cоответствующий кристаллизованному продукту в смеси хроматографии и фракции rf= 0,50/ и с другой стороны, 900 мг изомера В /соответствующего фракции rf=0,25).

Анализ для С₁₆H₁₂O₂,
Вычислено: С 72,17 Н 5,30 N 10,52
Найдено:
Изомер А: C 72,2 H 5,1 N 10,4
Изомер В: C 72,4 H 5,3 N 10,3
Стадия Б: 0-метилоксим[2-(2-оксираннилметокси)фенил] (1Н-индол-4-ил)метанона.

Действуют как на стадии А примера 2, употребляя 3,57 г полученного на стадии А продукта, 7,5 г карбоната калия и прибавляя в 4 раза 5,4 см³ эпихлоргидрина. После 96 ч нагревания с рефлюксом фильтруют, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: гексан этиловый эфир уксусной кислоты 7-3/. Получают 2,7 г целевого продукта. Т.пл. 140^oC.

Cтадия В: /±/ 0-метилоксимх[2-[3-[(2,2-диметилэтил)амино]2-гидроксипропокси]фенил](1Н-индол-4-ил)метанона и его хлоргидрат.

С рефлюксом нагревают 5 ч 2,7 г полученного на стадии А продукта в 270 см³ этанола в присутствии 4,42 см³ третбутиламина. Охлаждают до комнатной температуры, концентрируют досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния /элюант: хлороформ метанол-триэтиламин 90-5-5/. Получают 2 г сырого продукта, который сгущают в эфире и собирают 1,67 г целевого продукта в виде основания. Т.пл. 153-155^oС.

ИК спектр /CHCl₃/
-ОН 3542 см^-1 C-NH 3480 см^-1+
C=N + ароматическое соединение 1610, 1600, 1589 см^-1
Хлоргидрат получают как это указано на стадии В примера 22, употребляя 1,7 г полученного выше основания. После кристаллизации в изопропаноле получают 1,4 г целевого хлоргидрата. Т.пл. 246-248^oС.

Анализ для С₂₃Н₂₉N₃O₃, НСl,
Вычислено: C 63,95 Н 7,00 Cl 8,21 N 9,73
Найдено: C 63,7 H 7,1 Cl 8,1 N 9,6
Пример 26. Были приготовлены таблетки, отвечающие формуле:
продукт примера 4 100 мг
эксципиент в достаточном количестве для одной законченной таблетки в - 150 мг
/деталь эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния/.

Фармакологическое исследование.

2/ Антиаритмическое действие у крысы.

Трахеотомируют самцов крысы, весящие 300-350 г и анестезированные внутрибрюшинным путем при помощи 1,20 к/кг уретана и подвергают искусственному дыханию /40-50 вдуваний 3 мл/мин/.

Внедряют под кожу иглы, так чтобы записать электрокардиограмму крыс по сигналу ответвления DII.

Исследуемые продукты вводят внутривенным путем или через рот.

В случае введения внутривенным путем по истечении 5 мин и в случае введения через рот по истечении 1 ч, производят перфузию яремной вены крыс с 10 микрограммами /мин под 0,2 мл раствора аконитина и отмечают время появления первых вентрикулярных экстрасистолей. Количество перфузированного аконита вычисляется, а потом выражается в зависимости от веса тела животного.

Увеличение процентного отношения дозы аконита, необходимое для приведения в действие вентрикулярных экстрасистолей после обработки вычисляется по отношению к контрольным животным.

Результаты находятся на табл. 1 и показывают, что продукты данной заявки обладают замечательными противоаритмическими свойствами.

Примечание: чр через рот, вв внутривенным.

Для подтверждения эффективности предлагаемых соединений заявитель сравнил их с соединением из европейской заявки 0.213.984: бензоатом 2-[3-[(1,1-диметилэтил)-амино] -2-гидроксипропокси] -N-(1Н-индол-4-ил)-бензамида. (А) в условиях теста на противоаритмическую активность. Были получены следующие результаты.

При дозе 5 мг/кг, введенной крысе внутривенным путем, процент защиты составил 33. Это сравнение указывает на значительно более высокую эффективность предлагаемых соединений.

2/ Проба антикальциевой активности в пробирке.

Выделенная каудальная артерия крысы.

Кольцо каудальной артерии крыс Вистар были повешаны в растворе Кребс-бикарбонат /NaCl: 120,8 мМ, КСl: 5,9 мМ, MgCl₂: 1,2 мМ, NaH₂PO₄: 1,2 мМ, NaHCO₃: 15,5 мМ, глюкоза: 12,6 мМ/ без кальция в присутствии фентоламина 10^-5 М, который оксигенирован газовой смесью, содержащей 5% СО₂ в кислороде и выдержан при 37^oС.

По истечении 30 мин равновесия препараты были сокращены каждые 15 мин при помощи деполяризирующего раствора /NaCl: 26,7 мМ, КСl: 100 мМ, MgCl₂: 1,2 мМ, NaH₂PO₄: 1,2 мМ, NaHCO₃: 15,5 мМ глюкоза: 12,6 мМ/, содержащего 2,5 мМ СаСl₂.

Когда контрактильные реакции относятся воспроизводимыми, то прибавляют изучаемый продукт при возрастающих концентрациях 15 мин до каждой контракции.

Концентрация, которая тормозит на 50% контракцию, вызванную хлористым кальцием, вычисляется /Сl₅₀/.

По результатам, находящимся в табл. 2, устанавливают что продукты данной заявки обладают сильной антикальциевой активностью.

3/ Проба противоскапливающей пластинчатой активности. Пластинчатое скопление в пробирке на плазме, богатой пластинками /ПБП/.

Измерение пластинчатого скопления ведется по турбидиметрическому способу Born G. V. и Croos M.J. 1963, J. Physiol. 168 178. Кровь кролика берется на 3,2% -ый цитрат NA сердечной пункцией. Богатая пластинками плазма получается центрифугированием и прилаживанием числа пластинок к 300 000 мл.

Скопление вызывается коллагеном /40 микрограмм/мл ПБП/ или PAF ацэтер/0,05 микромолей/л ПБП/.

Изучаемые молекулы ставятся на инкубацию при различных концентрациях в ПБП 2 мин до средства скопления.

Результаты выражаются в Сl₅₀ (концентрация, тормозящая скоплением на 50% по отношению к контрольным кривым) (табл. 3).

4/ Изучение острой токсичности.

Были оценены летальные дозы DL_o различных изученных соединений после введения через рот у мыши.

DL_o называется максимальной дозой, которая не приводит к смертности через 8 дней.

Получены следующие результаты (табл. 4).

Формула изобретения

Производные 4-фенилметил-1Н-индола общей формулы

где R и R₁ одинаковые или различные: водород, нормальный или разветвленный низший алкил или циклоалкил с 6 атомами углерода, или R и R₁ вместе с атомом азота образуют пиперазинил, замещенный низшим алкилом,
A (CH₂)_n, где n 2 или 3, или -CH₂CH(OH)CH₂-
Z водород, низший алкил или аминоалкил R₂NH₂, где R₂ низший алкилен,
x и y атомы водорода, либо один из них водород, другой С₁ - С₄ алкил или гидроксигруппа, либо x и y образуют вместе оксогруппу, алкилиден с 1 4 атомами углерода или группуN-OR₃, где R₃ - водород или С₁ С₄ алкил,
a, b, c и d такие, что либо b и c образуют двойную связь, a и d - водороды, либо a и b образуют оксогруппу, c и d водороды,
в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров, или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической и антикальциевой активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2