Способ получения производных 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемых солей

 

Сущность изобретения: продукт общей ф-лы I, где RI -Н, метил; R - фенил, одноили двузамещенный галоидом; Het-пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, незамещенные или замещенные галоидом. Соединения обладают противогрибковой активностью. Реагент 1: Het- CH(CH3XRi). Реагент 2: соединение ф-лы И. УСЛОВИЯ реакции: реагент 1 используют в депротонированной форме, в виде литиевой соли, при температуре от -80 до -50°С в инертной атмосфере в среде органического растворителя. 3 з,п. ф-лы. 2 табл. сн3 . V Г Het N R

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

BEÄDÌÑTÂ0 СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ он

СНЗ

N N !

М р

He(Я Ф ц. у О

Qr 1й q (21) 4614663/04 (22) 11.08.89 (46) 23.08.93. Бюл, hL 31 (31) 8819308.1 (32) 13.08.88 (33) GB (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Роджер Питер Дикинсон и Кеннет Ричардсон (GB) (56) Патент EP-0069442, кл; С 07 0 249/08, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Сущность изобретения: продукт общей ф-лы I, где R1 — Н, метил; Й вЂ” фенил, одноИзобретение относится к способу получения новых производных тиазола общей формулы и их фармацевтически приемлемых солей, где R — фенил, замещенный 1 — 2 галогенозаместителя ми;

В1 — Н или метил;

Het, который присоединен к соседнему атому углерода через атом углерода ядра, выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, Het необязательно замещен галоидом.

Данные соединения обладают антифунгицидным действием.

Цель изобретения .— получение новых производных 1,2,4-триазола, обладающих большей акгивностью, чем известныеструктурные аналоги.

„„ Ы„„1836366 АЗ (я)з С 07 Р 401/10, 403/10, А 61 К 31/41 или двузамещенный галоидом; Het-пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, незамещенные или замещеНные галоидом. Соединения обладают противогрибковой активностью. Реагент 1: HetCH(CHz)(R>). Реагент.2: соединение ф-лы И, Условия реакции: реагент 1 используют в депротонированной форме, в виде литиевой соли, при температуре от -80 до -50 С в инертной атмосфере в среде органического растворителя, 3 з,п. ф-лы. 2 табл. гчФ Ц

ОН

СН3

Н (1,„О

Q/ 1 — Het(. м р

Поставленная цель достигается способом получения производных 1,2,4-триазола общей формулы I, который заключается в том, что соединение общей формулы II в депротонированной форме

СИЗ

Hat.-сн

I 1 где R1 и Het имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы! И где R имеет указанные значения, . с последующим, в случае необходимости, превращением соединения общей формулы (в его фармацевтически приемлемую соль.

1836366

Процесс обычно осуществляют при температуре при -80 до -50 С, предпочтительно при -70oC, и депротонированная форма соединения общей формулы I представляет собой соответствующую литиевую соль.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Раствор диизопропиламида лития, приготовленный из диизопропиламина {40,4 г) и н-бутиллития (160 мл 2,5 M раствора в гексане) в сухом тетрагидрофуране {800 мл) под атмосферой сухого азота подвергают взаимодействию при -70 с 4этилпиридином (42,8 г), ввоДимом по каплям, при перемешивании, в течение 0,17 ч.

Раствор перемешивают при -70 С в течение

0,33 ч, а затем добавляют в течение 0,33 ч раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)этанола (89,2 г) в сухом тетра гидрофуране (350 мл). Pаствор перемешивают при -70 еще в течение

0,75 ч, а затем по каплям добавляют уксусную кислоту (40 мл). Раствору дают нагреться до комнатной температуры и разбавляют водой. Смесь экстрагируют трижды простым эфиром и объединенные экстракты промывают водой. Водные фракции экстрагируют один раз этилацетатом, органические экстракты объединяют, сушат (Naz$04) и выпаривают. Остаток растворяют в кипящем дихлорметане, добавляют равный объем простого эфира, а затем раствору дают охладиться. Выпавший осадок отфильтровывают и получают исходный кетон (17,5 г), Фильтрат выпаривают и остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле. После первичного элюирования

Смесью этилацетат/гексан (1:1) получают дополнительное количество исходного кетона; В результате дальнейшего элюирования этилацетатом получают фракции, содержащие указанное соединение, диастереоизомерную пару А (без дальнейшей обработки). Затем растворитель заменяют на этилацетат(метанол (19:1) и элюирование продолжают до получения чистых фракций, содержащих указанное соединение, диастереоизомерную пару В, Эти фракции соединяют, выпаривают и остаток. перекристаллизовывают из смеси дихлорметана/простого эфира, в результате чего получают указанное соединение, диастереоизомерную пару В (20,5 г), т.пл, 155 — 157 С.

После перекристаллизации из ацетонитрила получают полиморф, T.ïn, 165166,5ОС.

Результаты анализа. :

Найдено, ь: С 61,69; Н 4,85: N 16,85

Па расчету для С тН гГг1 1 0: С 61,81; Н

4.88: 1 1 16,96.

Рентгеноскопическая кристаллография подтвердила стереохимию диастереоизомерной пары В, как рацемической смеси (2R, 3S) и (2$, ÇR) диастереоизомеров, 5 П.р и м е р 2, 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(пиримиди н-4-ил)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил) 6ута н-2-on.

К раствору диизопропиламина (1,01 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при -70 С, под атмосферой сухого азота, при перемешивании добавляют н-бутиллитий (4,0 мл

2,5 M раствора в гексане). Раствор перемешивают при -70 С в течение 0,17 ч, затем

0,17 ч при Оо, после чего повторно охлаждают до -70 С. Добавляют 4-этилпиримидин (1,08) и раствор перемешивают при -70 С в течение 0,75 ч. В течение 0,17 ч добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4троиазол-1-ил)этанона (2,23 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл).

Раствор перемешивают при -70 С в течение 1-ч, а затем добавляют уксусную кислоту (1 мл), Раствору дают нагреться до комнатной температуры, а затем разбавляют водой. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают водой и сушат(1чаг$04). Раствор выпаривают и остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле. По30 сле первичного алюирования смесью этилацетат/гексан (3;2), получают восстановленный исходный кетон. После дальнейшего элюирования этилацетатом соединения и выпаривания соответствую35 щих фракций получают указанное соединение, диастереоизомерную пару А (0,305 г), т,пл. 114 — 115,5 С (из простого эфира/гексана).

Результаты анализа, :

40 Найдено: С 57,76; Н 4,45; N 21,20

По расчету для С16Н 5Ггй50: С 58,00; Н

4,56; N 21,14

В результате дальнейшего элюирования этилацетатомlметанолом (19:1) соединения и выпаривания соответствующих фракций получают указанное соединение, диастереоизомерную пару В (0,215 г), т.пл, 104 —.105 С (из простого эфира/гексана).

Результаты анализа, :

Найдено: С 57,63; Н 4,44; N 21,36

По расчету для C15H15F2N50: С 58,00; Н

4,56; N 21,14

Пример ы 3-6, Представленные в табл.1 примеры соединений общей форму55 лы

OH CH5

Q r 1 1 Ц, -- 1 Hat, М Р

1836366 получены методами, аналогичными тем, что использованы в примере 2, путем обработки соответствующего этилгетероцикла диизопропиламидом лития, с последующей реакцией полученного карбаниона in situ c соответствующим производным 1-арил-2(1 Н-1,2,4-триа зол-1-ил)этанола.

Пример 7, 2-(1,4-Дифторфенил)-3-метил-3-(пиримиди н-4-ил)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол.

I) 4-(Метилэтил)пиримидин.

Раствор диизопропиламида лития готовят из диизопропиламина (6,88 г) и í-бутиллития (27,0 мл 2,5 M раствора в гексане) в сухом тетрагидрофуране (180 мл) под атмосферой сухого азота, К этому раствору добавляют по каплям, при -70 С, в течение 0,17 ч . раствор 4-этилпиримидина (7,35 r) в сухом тетрагидрофуране (20 мл). Раствор перемешивают при -70 С в течение 0,75 ч, а затем добавляют йодометан (11,60 г). Смесь перемешивают еще в течение 3 ч, а затем нагревают до комнатной температуры.

Добавляют воду и раствор выпаривают до малого объема, затем обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, водный слой трижды экстрагируют этилацетатом, и органические фракции объединяют и сушат NazS04. После выпаривания растворителя получают масло, которое подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан/простой эфир (9:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают, оставшееся масло перегоняют и получают указанное соединение (3,14 г), т.кип. 52 — 560С при 15 мм.

I I) 2-(2,4-Дифторфенил)-3-метил-3-(пиримидин-4-ил)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, В ррееззууллььттаатте е ооббррааббоотткки и ппррооддууккттаа, полученного в части (i) (2,46 г) диизопропиламидом лития (0,02 моль) в сухом тетрагидрофуране, с последующей обработкой

1-(2,4-дифто рфен ил)2-(1 Н-1,2,4-триазол-2ил)этанолом (4,49 г) по методике примера 2 получают указанное соединение (0,185 r), т.пл, 126 — 127 С (из простого эфира).

Результаты анализа, :

Найдено: С 59,15; Н 4,87; N 20,41

По.расчету для C1zH>TFzNsO; С 59, 12; H

4,96; N 20,28

Пример 8. 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(пир ида зи н-4-ил)-1-(1 Н-1,2,4-три а зол-1-ил) бутанн-2-ол.

I) 4-Этилпиридазин, Раствор диизопропиламида лития приготовляют Из диизопропиламина (17,9 г) и н-бутиллития (70,4 мл 2,5 M раствора в гексане) B сухом тетрэгидрофуране (300 мл) под атмосферой сухого азота. К этому раствору добавляют при -70 С 4-метилпиридазин па каплям при перемешивании, обеспечипая температурный режим не выше -60 С, Медленно, при перемешивании, добавляют йодометан (27,25 г), раствор перемешивают при -70 С B течение 1 ч, а затем дают ему нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду и раствор выпаривают до ма10 лого объема. Раствор трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты сушат (NazSO<) и выпаривают. Остаток подвергают храматографической очистке на силикагеле, используя в качестве элюента

15 этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают, оставшееся масло перегоняют, в результате чего получают указанное соединение (10,4 r), т,кип, 65660С при 0,1 мм, ЯМР (300 МГц) д(СОС!з) = 1:21(т,ЗН, J = 7,6 Гц СН2СНз), 2,61 (кв, 2Н, J -7,6 Гц СН2СНз), 7,24 (м, 1Н, aport), 8,97 (м, 2Н, HapoM) млн. долей, lI) 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(пиридазин-425 ил)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1)-бута н-2-ол.

Раствор диизопропиламида лития приготовляют из диизопропиламина (2,02 r) и н-бутиллития (8,0 мл 2,5 М раствора в гексане) в сухом тетрагидрофуране (60 мл).

К этому раствору добавляют по каплям, при перемешивании при -70 С, 4-этилпиридазин (2,16 г). Желтый раствор перемешивают в течение 0,4 ч при -70 С; затем добавляют раствор I-(2,4-дифторфенил)-235 (1Н-1;2,4-триазол-1-ил)этанола (4,46 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл); поддерживая температуру ниже -65 С, Раствор перемешивают еще в течение 1 ч при этой температуре, а затем добавляют уксусную кислоту

40 (1 мл). Раствору дают нагреться до комнатной температуры и разбавляют его водой.

Смесь трижды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают водой и сушат (NazSQ<), После вы45 паривания растворителя получают сырой продукт. Далее сырой продукт получают после экстракции объединенных водных фракций дихлорметаном. Полученные таким образом обе части сырого продукта объеди50 няют и подвергают хроматографической очистке на силикагеле. После элюирования смесью дихлорметан/метанол (50:1) сначала получают исходный кетон. Дальнейшее элюирование тем же растворителем позво55 ляет получить после объединения и выпаривания соответствующих фракций указанное соединение, диастереоизомерную пару

A (0.98 г), т.пл. 172-174 С (из дихлорметан/простой эфир), Результаты анализа, :

1836366

Найдено: С 57,80, Н 4,57; N 21,08

По расчету для С16Н15Е2й50: С 58.00; Н

4,56; N 21,14

После дальнейшего элюирования смесью дихлорметан/метанол (50:1) объединения и выпаривания соответствующих фракций получают указанное соединение, диастереоиэомерную пару В (1,58 r), т.пл.

187 — 188 С (из ацетонитрила).

Результаты анализа, ф,:

Найдено. С 58,00; Н 4,54; N 21,05

По расчету для C15H15F2N50: С 58,00: Н

4,56; N 21,14

Пример 9. 2-(2,4-ДихЖрфенил)-3-(пи, ридазин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол.

В результате обработки 4-этилпиридазина (2,16 г) диизопропиламидом лития (0,02 моль) в сухом тетрагидрофуране, а затем 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанолом (5,12 r) по методу, описанному в примере 8 (II), получают указанное соединение, диастереоизомерную пару А (1,24 г), т.пл. 174 — 177 C.

Результаты анализа, %:

Найдено: С 52,22; Н 4,12; N 19,05

По расчету для C15H15C12N50: С 52,75; Н

4,15; N 19,23 и укаэанное соединение, диастереоизомерную пару В (1,45 r), т,пл. 173-176 С;

Результаты анализа, :

Найдено; С 52,41; Н 4,08; N 18,85

По расчету для С16Н1502И50: С 52,75; Н

4,15; N 19,23

Пример 10. 3-(6-Хлор-4-пиримидин ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил-бутан)-2-ол, N-Бутиллитий (16,0 мл 2,5 M раствора в гексане) добавляют в перемешиваемый раствор диизопропиламина (5,60 r) в сухом толуоле (80 мл) при -20 С в атмосфере сухого азота, Раствор перемешивают при -20 С в течение 0,5 ч, затем перемешивают при 0 С еще 0,5 ч, а затем вновь охлаждают уже до

-70ОС. В течение 0,08 ч добавляют раствор

4-хлор-6-этилпиримидина (5,70 г) в толуоле (20 мл), образовавшийся раствор желтого цвета перемешивают при -70 С в течение

1 ч, а затем добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (8,92 r) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) в течение 0,25 ч, Раствор перемешивают при

-70" С еще 0,7 ч, после чего по каплям добавляют 5 мл уксусной кислоты. Раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры и разбавляют водой, Смесь экстрагируют дважды этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают рассолом. сушат над М950о и после упаривания растворителя получают твердый остаток коричневого цвета. Растирают твердый остаток с эфиром и получают озаглавленное соединение в виде бледно-желтого твердого остатка (6,45 г), т,пл.

164 — 165O C.

Анализ, :

Найдено: С 52,89; Н 4,01; N 19,06

Рассчитано для C)5H14CIF2N50: С 52,23;

Н 3,83; И 19,15

Пример 11. (2К,ЗЯ)2-(2,4-Дифторфенил)-3-(пири миди н-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол димезилат, К перемешиваемому раствору 2-(2,4дифторфенил)-3-(пиримидин-4-ил)-1 (1H-1, 5

15 2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ола (0,70 г) в ацетоне (7 мл) добавляют по каплям метансульфокислоту (0,40 r). Смесь охлаждают во льду в течение 1 ч, добавляют 7 мл ацетона, выпавший желтый осадок отфильтровывают.

Осадок перемешивают с ацетоном, готовят взвесь (5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником с добавлением воды (0,5 мл) до получения прозрачного раствора. Раствор отфильтровывают через складчатый

20 целлюлозно-бумажный фильтр, фильтрат охлаждают во льду и добавляют три аликвоты по 5 мл ацетона через 10-минутный интервал, После этого смесь перемешивают в течение 1,5 ч и после фильтрования получа25

30 ют кристаллический остаток бледно-желтого цвета (0,51 г), т,пл. 168-169 С, Анализ, ;

Рассчитано для C18H23N5+7F2S2: С

41,30; Н 4,33; N 13,38; S 12,25; F 7,26

Найдено: С 41,12; Н 4,41; N 13,14; S

12,35; F 7,06

Фармацевтически приемлемые соли легко получать путем смешения растворов, содержащих эквимолярные количества сво40 бодного основания и выбранной кислоты.

Соль обычно выпадает из раствора в осадок, и ее отфильтровывают или извлекают путем испарения растворителя, Соединения формулы (i) и их соли явля45 ются антифунгицидными агентами. пригодными для лечения или профилактики грибковых заболеваний у животных, а также у людей. Например, они могут быть использованы для лечения топических фунгицид50 ных инфекций у человека, вызванных, помимо других организмов, такими классами, как Candida Trlchophyton, Microsporium или Epidermophyton. или микозных инфекций, вызванных Candida albacaus.

55 Их также можно испольэовать для лечения хронических грибковых инфекций, вызванных, например Candida albicaus, Cryptococcus

neoforrnaus, asporgillus flavus, aspergillus furmigates, Coecidloides, Paracoccidloides, Hlstoplamia или Blastomyces.

1836366

Соединения данного изобретения, как было установлено, обладают неожиданно высокой эффективностью против клинически важных грибков Asperglllus spp.

Оценку противогрибкового действия tn

vitro соединений данного изобретения можно провести методом определения мини-. мальной ингибирующей концентрации (м.и.к.), представляющей собой концентрацию испытуемых соединений в соответствующей среде, при которой прекращается рост конкретных микроорганизмов. На практике ряд агаровых пластинок, каждая из которых содержит испытуемое соединение в определенной концентрации, инокулировали стандартной культурой, например

Candida alblcans, и затем каждую пластинку выдерживали в течение 48 ч при 37 С. Затем пластинки изучали на наличие или отсутствие роста грибков и фиксировали соответствующее значение м.и. к. Другие микроорганизмы, используемые в таких опытах, могут включать Asperglllus

fumlgatus, TrIchophyton spp., Mlcrosporium

spp., EpIdermophyton Иоссоэов, Cocldloides

Immitis u Torulopsis glabrata, Оценку соединений данного изобретения in vivo можно осуществлять, вводя внутрижелудочно, или внутривенно, или орально последовательные дозировки вещества мышам, инокулированным, например, штаммом Candida alblcans-или

Aspergielus fumigatus, Активность основана . на выживании обработанной группы мышей после смерти необработанной группы мышей. Уровень дозы, при которой соединение обеспечивает 507 защиту от летательного эффекта инфекций (РД5о), фиксируется.

Для лечения людей антифунгицидные соединения формулы (!) и их соли можно вводить самостоятельно, но, как правило, их надо вводить в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от выбранного способа введения и принятой фармацевтической практики, Например, их можно вводить орально в форме таблеток, содержащих такие ингредиенты, как крах. мал или лактоэа, или в форме капсул либо самостоятельно, либо в смеси с носителями, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих отдушки или окрашивающие агенты. Их можно вводить парэнтально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно, Для парэнтального введения их лучше всего испольэовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества. например. достаточно солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотопным крови.

Для орального и парэнтального введения в человеческий организм дневной уровень дозы антифунгицидных соединений формулы (I) и их солей будет составлять

0 01-20 мг/кг единоразового или в разделенных дозах (при введении либо орально, либо парэнтально). Таким образом, таблетки или капсулы соединений формулы (1) будут содержать от 5 мг до 0,5 г активнодействующего соединения для введения одноразово, или дважды, или большее число раз в день. В любом случае врач определит необходимую. дозировку, наиболее подходящую для отдельного пациента и зависящую

15 от возраста, веса и чувствительности конкper orb пациента. Вышеприведенные дозы даны как усредненный пример; безусловно, могут быть отдельные случаи, когда оптимальными будут более высокие или низкие

20 дозировки, они также входят в o6beM притязаний данного изобретения.

В другом варианте антифунгицидные соединения формулы (l) можно вводить в форме суппозиториев или свечей, или их

25 можно наносить наружно в виде лосьонов, растворов, кремов, мазей или пудры. Например, они могут быть включены в состав крема, сЬстоящего из водной эмульсии поили белый мягкий парафин в качестве основы вместе с такими стабилизаторами или консервантами, какие мо " — необходи35

40 мы, Кроме того, установлено, что соединения формулы (1), где Rt — Н, а радикалы R u

Het имеют те же значения, что указаны выше для формулы (I), обладают антифунгицидным действием на животных и особенно эффективны против грибка Aspergilius, Флуконаэол имеет следующую структуру:

45 и когда противогрибковую активность In

vitro оцени вали и роти в As р е r g il I u s

fumIgatuh, используя тот же метод испытания, который приведен для соединений в табл,1, это вещество имело МИК = 100 мкгlмл, Поэтому преимущественная фармакологическая активность вполне досгаточно продемонстрирована в отношении новых соединений, Соединения настоящего изобретения имеют низкую токсичность. 3ТО прон люстрировано результатами испытания ;. ток50

55 лиэтиленгликолей или жидкого парафина;

30 или их можно вводить, в концентрации 110, в состав мази, содержащей белый воск

1836366 сичность, в которых диастереоизомерную пару В из примера 3 и диастереоизомерную пару В из примера 2 оценивают каждую в токсикологическом экранировании крыс.

Каждое соединение вводят отдельно при пероральной дозе 10, 30 или 80 мг/кг/день определенной испытательной группе крыс и результаты сравнивают.

Диастереоизомерная пара В из примера 3 не проявляет никаких существенных токсичных воздействий при уровне дозировки 10 или 30 мг/кг/день. При дозе

80 мгlкг/день наблюдается 13 -ное увеличение средней массы печени, однако это не считают значительным фактором. Диастереоиэомерная пара В из примера 2 не оказывает никаких существенных токсических эффектов при любом уровне дозировки, только лишь очень малое увеличение. массы печени.

Таким образом, полученные соединения обладают большим противогрибковым действием, чем флуконазол — сильнодействующий известный противогрибковый препарат.

Противогрибковую активность в отношении Aspergltlus fumlgatus следующих примеров измеряют In vitro в сравнении со структурным аналогом — флуконазолом. Результаты испытания приведены в табл.2. он

СН

N N 1

Hei, М, Формула изобретения

1.Способ получения производных 1,2,4триазола общей формулы I

Н з

СН

И-.И 1

НИ

М р где R — фенил, одно- или двузамещенный галоидом;

R> — водород или метил;

Het — присоединен к соседнему атому

5 углерода через атом углерода ядра, представляет собой пиридинил, пиридаэинил, пиримидинил или пиразинил, каждый иэ которых может быть незамещенным или эамещенным галоидом, 10 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II в депротонированной форме

CCHú

15 1

Hat-CH

20 где R> и Het имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ИI

,:„„ о

1 ) 1

М р где R имеет укаэанные значения, 30 с последующим, в случае необходимости, превращением соединения общей формулы

I в его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ поп1,отл ича ющийся тем, что его осуществляют при температуре

35 от-80до-50 С.

3. Способ по и 2, от л и ч а ю шийся тем, что его проводят при температуре

-70ОС, 4. Способ по пп.1-3, о т л и ч а ю щ и й40 с 5I тем, что депротонированная форма соединения общей формулы II представляет собой соответствующую литиевую соль.

i8Ý6366

Таблица 1

Тпл., С

Резупататы анализа. $

Днастереонаттмерная nаa1та! ет

Найдено:

С 6! 34 Н 5 ll N 27 I6

Рассчитано дпя

C1sH1eFN6O:

С 61 44 Н 5 22 М 22 02

Нвйдено:

С 60.52; Н 5.28; N 21,73

Ра хчитвно для

C1sH1sFNsO:

С 6144; Н 5 22; N 22 02

Найдено:

С 61,70; H 5,25; N 17,02

Рассчитано для

СНН17С1М40:

С 62,10; Н 5,21; N 17 04

Найдено:

С 62.40: Н 5,28: N 16,99

Рассчитано для

C I7HI7CIN4O:

С 62,10: Н 5.21; N 17,04

Найдено:

С 61,94: Н 5,17; N 17.18

Рассчитано для

С11ННС!Н40:

С 62 10; Н 5,21; N 17 04

Нвйдено:

С 58 58 Н 4 99. К 21 00

Рассчитало дпя

С16Н 16 С! Йа Сн

С 58.27; Н 4,69; N 21,24

Найдено:

C 58,25; Н 4,93; N 21,32

Рассчитано для

CIsH 6CINs0:

С 58.27; Н 4,89; N 21 24

120-121

101-103

127-! 28.5

128-129,5

15 !-152.5

130-131,5

135. -136,5

Таблица 2 Днастереоиэомернаа пара 8 более попарив на ТЖХlсипикагель, чем диастереонзомернвя пара А во всек примерлк. прейстаепенныт в таблице

Менее полярная днастереонзомерная пара А а атом случае нь выделена

1836366

Продолжение табл. 2

Составитель Г.Коннова

Техред М.Моргентал Корректор М.Максимишинец

Редактор Г.Бельская

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101

Заказ 3005. Тираж Подписное

ВНИИПИ Государс. венного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5