Способ получения арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероцик,- лических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы (I) с / Ar-N(0)N-(CH2) JI, у где Аг - фенил, 1-нафгил, 1-(6-фторнафтил), 1-(6-хлорнафтил), 3-бенэизотиазолил; п 2-4; (Z-Y - С-ОН, C-NHif С-(С,(-С3)-алкил или азот, или их фармацевтически приемлемых солей (кислотно-аддитивных), обладающих нейролептической активностью,что может быть использовано для лечения психических заболеваний. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реак цией соединений ф-л II и III, г Ar-N(0;NH HaHCH2 H@Mf35z-Y til)(в) где Hal - галоид, Аг и (Z-Y) см.выше . Новые соединения активны,например , в дозе ЭД50 2,5-2 мг/кг против 20,5 мг/кг для известного аналога и малотоксичны. 1 табл. Is (Л

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1634136 (51)5 С О7 В 295/08, 403/1О, А 61 К 31/495

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

IlPH ГННТ СССР (21) 4355194/04 (22) 16.02.88 (31) PCT/US 87/00340 (32) 17.02.37 (33) US (46) 07.03.91. Бюл. 11 9» (71) Пфайэер Инк. (VS) (72) Джон Эдамс Лоу III (US) (53) 547.861.3:615.3 1 088.8) (56) Патент США У 4619929, кл. 514-252, опублик. 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛПИПЕРАЗИНИЛАЛКИЛЕНФЕНИЛГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕИЛЕ!ЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы (I) Ат -N ON (ÑÍ,l O)l

2Ь

Изобретение относится к органической химии, в частности к спосббу получения арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений общей формулы

А1 N N-(СНг)ь — 2-Y

N где Ar, — фенил, l -нафтил, I- (6-фторнафтил), 1- (6-хлорнафтил)

3-бензиэотиазолил;

n - =2-4

z Y - с-он, с-ын, с-(с,-c3)- кил или BsoT

2 где Ar — фенил, 1-наф гил 1 — (6-фторнафтил), 1- (6-хлорнафтил), 3-бенэизотиазолил; n = 2-4; (Z-7 - С-ОН, С-NH, С-(С -С )-алкил или азот,или их фармацевтически приемлемых солей (кислотно — адцитивных), обладающих нейролептической активностью,что может быть использовано для лечения психических заболеваний. Цель — co3дание новых более активных веществ укаэанного класса. Синтез ведут реак. цией соединений ф-л II u III

Ar-N 0 ХН Ha(-(СН „-QOO "Е-У

Я (2),т) где На1 — галоид, Ar и (Z-Y) см, выше. Новые соединения активны, например, в дозе ЭД = 2,5-2 мг/кг против 20,5 мг/кг для известного аналога и малотоксичны. l табл .

1 которые могут применяться в качестве основных компонентов фармацевтических композиций, предназначенных для лечения психических заболеваний.

Целью изобретения является разработка способа получения новых проиэводньм ароматических гетероциклических соединений, обладающих повышенной нейролептической активностью.

В соответствии с предлагаемым способом соединения формулы (I) получают по реакции пиперазинов формулы (II) с соединениями формулы (III) I 634136 где Ar — фенил, нафтил, 1-(6-6торнафтил), 1- (6-хлорнафтил), 3-бензизотиаэолил; п = 2-4

Z-2 С ОН3 С НН23 С (С1 СЪ) ал- 10 кил или азот, или затем получают их фармацевтически приемлемые соли.

Указанную реакцию сочетания проводят в полярном растворителе, например зтанол, диметилформамид или ме.тилизобутилкетон, и в присутствии слабого основания — третичного амина, например триэтпламина или диизопропилэтиламина. Реакцию проводят 20 также в присутствии каталитического количества йодида натрия и нейтрализующего агента для хлоргидрата, та—, кого как карбонат натрия или бикарбонат натрия. Реакцию проводят при температуре кипения с обратным холодильником.

Фармацевтически приемлемые соли— аддукты кислот соединений формулы (I) — получают стандартными способа- 30 ми путем обработки раствора при суспензии свободного основания (Т) примерно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты.

Дпя отделения солей применяют стан- 35 дартные способы концентрирования и перекристаллизации.

Пример 1. 4-(4-(2-(4-(3-Бенэизотиазолил)пиперазинил)этил)-Фенил)-2-аминотиазол. 40

В 50 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 2,4 г (7,53 ммоль) 4-14(2-хлорэ тил) -фенил) -2-амико тиазола бромгидрата, 1,65 r (7,53 ммоль) Н- 45 (3-бензиэотиазолил) пипераэина (приготовленного по известному способу), 1,3 мл (7,53 ммоль) дииэопропилэтиламина, 1,6 г (15,1 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 25 мп 50 метилиэобутилк етона. Реакционнук) массу нагревают с обратным холодильником пять дней, охлаждают, упаривают и растворяют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделя- 55. ют, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают.Остаток пропускают через колонку с силикагелем, используя этилацетат в качестве элюирующего растворителя, и получают твердое вещество. Это вещеСтво растворяют в горячем этилацетате, осаждают добавлением газообразного НС1, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат, получая бежевое твердое вещество. 1,536 г (330) с т.пл. выше 300 С (разложение), Спектр ЯИР Н (в дейтерированном диметилсульфоксиде-(I<); g м,д,:

3,2-3,8 (и., 10H); 4,1 (M., 2Н);

7,25 (с., IН); 7,4-3,2 (м., ЗИ);

11,5 (ш с °, 2Н), Пример 2. 4-(4-(4-(4-(3-Бена ни з о т и е з оп ил ) п ил е р а з и н ил) Г> у тип ) -ф е— нил)-2-аминотиазол.

В 100 мл круглодонную колбу,снаб— женную холодильником и вводом азо— та, загружают 1,22 г (3,52 ммоль)

4- (4-(4-хлорбутил) — фенил)-2-аминотиазола, 0,90 г (3,52 ммоль) 3-пиперазинил-бензизотиазола, 1,34 мл (10,57 ммоль) диизопропилэтиламина, 0,75 г (7,04 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 35 мл метилизобутилкетона. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 6 дней, охлаждают и упаривают. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего носителя метиленхлорнд — этилацетат, и порции продукта растворяют в дихлорметане/метаноле и осаждают добавлением дихлорметана, насыщенного НС1. Осадок отфильтровывают, сушат и получают 242 мг (137 выход) твердого продукта с т.пл.

258 261о С.

Спектр ЯМР Н (в дейтерированном

1 .диметилсульфоксиде-Й ); (1, м.д,:

1,6-1,3 (м.,4Н); 2,7 (т.,2Н); 3,2-3,6 (м.,8Н); 4,1 (м.,2Н); 7,20 (с.,IH);

7,3-8,2 (м.,ЗН).

fl р и м е р 3. 4-(4-(2-(4-(3-Бенэизотриазолил) пиперàэинил) атил) — тиа— золон-2.

В 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 1,0 г (4,57 ммоль) 3-пиперазинил-бенэизотриазола, 1,46 г (4,32 ммоль) 4-(4 — (2-хлорэтил)фенин(-, тиазолона-2 бромгндрата, 970 мг (9,13 ммоля) карбоната натрия, 600 мг

1634136 (4, 57 ммоль) дииэоиропилэтиламина, 2 мг иодида натрия и 35 мп метилиэобутилкетона. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 24 ч, охлаждают и упаривают. Остаток смешивают с этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Вновь полученный остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего носителя дихлорметан-этилацетат. Порции продукта растворяют в дихлорметане/ этилацетате и осаждают с помощью гаэообразного хлористого водорода ° Осадок отфильтровывают и получают твердое вещество с т.пл. 190 С.

Выход продукта 455 мг (21,9Z).

Пример 4. 4-(4-(4-Хлорбутил) фенил) — 1,2,3- тиадиазол.

Б 125 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 6,25 r (29,65 ммоль) пара(4-хлорбутил) -ацетофеноца, 5, 57 г (29,65 ммоль) тозилгидразина и

50 мп этанола. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 3,5 ч, охлаждают и упаривают. Остаток смешивают с 23,4 мл (326 ммоль) тионилхлорида и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают, и остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего носителя гексан-дихлорметан.Получают масло.

Выход 6,1 г (81р57.).

Спектр ЯМР (CDC1 ) E м.д.: 1,84 (м.,4Н); 2,73 (м.,2H); 3,58 (м.,2Н);

7,3 и 7,95 (меа4Н); 8,59 (с.,IH).

4-(4-(4-(4-(3-Бензизотиаэолил)пиперааинил)аутип1-фенин)-1,2,3-тиапиазол.

В 65 мл круглодонную колбочку, снабженную холодильником и вводом азота, загружают 1,43 г (5,66 ммоль)

4-(4- (4-хпорбутил) фенил -1, 2, 3-тиадиазола, О, 90 r (4, 11 ммоль) N-бенэизотиазолилпиперазина, 1,43 r (8,22 ммоль) диизопропилэтиламина, 0,87 г (8,22 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 30 мл метилизобутилкетона. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником

24 ч, охлаждают, фильтруют, и фильтрат упаривают. Остаток пропускают через силикагельную колонку, исполь1 зуя в качестве элюирующего носителя

55 этллацетат — дихлорме тая, и получают масло, которое смешивают с этилаце татом и осаждают добавлением этилацетата, насыщенного хлористым водородом, Твердый продукт отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат, получая I 70 г (87,67) белого продукта с т,пл ° 246-247 С.

Пример 5. 4-Хлорбутилацетофенон.

В 250 мл круглодонную колбу загружают 5,0 r (29,65 ммоль) 4-хлорфенилбутана и 10 мл l 2-дихлорэтана °

К Йеремешиваемому раствору добавляют раствор 4,35 г (32,62 ммоль) алюминийхлорида и 4,22 мл (59,31 ммоль), хлористого ацетила в 50 мп 1,2-дихлорэтана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, при этом происходит выделение хлористого водорода. Реакционную массу вливают в воду, слои разделяют, и органический слой промывают Iн. соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают до получения масла, выход 6,7 г () 100 г), Спектр ЯМР (CDC1 ) о, м.д.: 1,76 (м., 4Н); 2,54 (м.,3H); 2,66 (м., 2H); 3,50 (., 2Н); 7,2 7,85 (M., 4н) .

ИК-спектр, см: 1678 (С=О) .

4-(4-Хлорбутил)фенил-2-метилтиаэол бромгидрат.

Полученное вьппе масло загружают в 100 мл круглодонную колбу, снабженную вводом азота, вместе с 15 мл уксусной кислоты и по каплям добавляют бром (1,53 мп, 29,65 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре 15 мин (обеспечивание происходит в течение примерно 7 мин). Раствор осторожно вносят в этилацетат, промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают до получения масла, выход 8,9 г (примерно 100Х выход).

Масло растворяют в 70 мл ацетона, обрабатывают 2,23 г (29,65 ммоль) тиоацетамида и кипятят с обратным холодильником 15 ч. Реакционную массу охлаждают, упаривают до объема

l0 мл для получения осадка. После фильтрования осадок промывают 10 мл ацетона, затем тщательно проьывают серным эфиром и сушат, получая 6,8 r

1634136 (66,27 выход) белого твердого продукта с т.пл. 128-129 С.

4-(4-(4-(4- Ц-Вензизотиазопил)пиперазинил) бутил -фенил) -2-метилтиа5 зол.

В 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают l 43 r ((44,11 ммоль) 4- (4хлорбутил)фенил)-2-метилтиазола бром- Ið гидрата, 0,90 г (4,11 ммоль) Н-бензизотиазолилпиперазина, 0,72 г (4,11 ммоль) дииэопропилэтиламина, 0,87 г (8,22 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 40 мл метилизобутилкетона. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 31 ч,охлаждают, фильтруют, и фильтрат упаривают. Получаемый осадок пропускают через колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего носителя этилацетат-дихлорметан. В результате получают масло, которое смешивают с дихлорметаном и добавлением серного эфира, насыщенного НС1, осаждают твер- 5 дое вещество, Это вещество отфильт— ровывают промывают эфиром, сушат кратковременно, затем промывают минимальным количеством ацетона и вновь сушат, получая белый твердый 3р продукт с т.пл. 207-212 С.

Выход 1,87 г (87,2Х).

Спектр ЯМР (1!МСО-d6) У, м.д.:

1,6-1,8 (м., 4H) 2,64 (т,,2Н);

2,72 (с., ЗН); 3,1 — 3,3 (м., 4Н);

3,4-3,6 (м., 4Н); 4,0 (д., 2Н);

7,2-3,1 (м., 8H); 7,85 (с., IН).

II р и м е р 6. 6-Фтор-1 — нафтойная кислота.

В круглодонную колбу объемом 1 л, 40 снабженную холодильником и вводом для азота, загружают 345 мл (3,68 ммоль) фторбенэола и 48 г (0,428 ммоль) фуранкарбоновой кислоты. К перемешиваемой суспензии добавляют отдельными порциями 120 r (0,899 ммоль) алюминийхлорида.Реакционную смесь перемешивают при 95 С

0 в течение 16 ч, и затем прерывают реакцию добавлением льда/воды/1и. соляной кислоты, Iiocne 1ч перемешивания водный слой декантируют и добавляли бензол и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 1 ч слои разделяют, водный слой промывают бензолом,подкисляют и экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатный слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, Твердый остаток растирают с изопропиловым эфиром, получая 5,0 г (6,17) белого твердого продукта.

Сп ек тр ЯИР (Д1СО-Й ), м. д .:

7, 0-8, О (м., 5H); 8, 6 (м., I H) .

6-Фт ор-1- ами но-н афт алин .

В 125 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником, вводом для азота и дополнительной воронкой,загружают 5,0 г (26,3 ммоль) 6-фтор-1— нафтойной кислоты и 50 мл ацетона.

К перемешиваемой суспензии по каплям добавляют 6,25 мл (28,9 ммоль) дифенилфосфорилазида и 4 мл (28,9 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу кипятят 1 ч, вливают в воду/этилацетат и фильтруют. Фильтрат промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток дополнительно обрабатывают НС1 с получением хлоргидратной соли и затем едким натром с получением маслянистого свободного основания.

Выход продукта 1,0 г (24K).

1-Бензил-4 †(6-фторнафтил)-пиперазин.

В 125 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, добавляют 1,0 г (6,21 ммоль) 6-фторI-амино-нафталина, 1,8 г (7,76 ммоль)

N-бензил-бис(2-хлорэтил)амина, 3,3 мп (19,2 ммоль) диизопропилэтиламина и 50 мл иэопропенола. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 24 ч, охлаждают и упаривают до получения масла. Масло смешивают с этилацетатом, промыьают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают до получения масла. Это масло пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем,используя дихлорметан в качестве элюирующего растворителя.

Выход масла 1,5 г (75,57).

N-(1-6-Фтор)нафтил)пиперазин.

В 125 мл круглодонную колбу,снабженную вводом для подачи азота,загружают 1,5 г (4,69 ммоль) 1-бензил4-(6-фторнафтил)-пиперазина, 1,2 мл (31,3 ммоль) муравьиной кислоты, 3,0 г 5Х-ного палладия на угле и

50 мл этанола. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 16 ч, катализатор отфильтровывают в атмосфере азота и растворитель выпаривают. Масло используют непосредственно в следующей стадии.

1634136

1О

Выход продукта 0,420 -г (i397).

4- (4-(2-(4- (6-Фторнафтил-1) линев разинил1 э тип) -фе нил) -2- аминотиа зол °

В 105 мл круглодонную колбу,снаб5 женную холодильником и вводом для подачи азота, загружают 500 мг (2, 17 ммоль) 1! — ! — (6-фтор) нафтилЯпиперазина, 700 мг (2,17 ммоль) 4-(4(2-хлор-этил)фенил1-2-аминотиазол

1О бромгидрата, 460 мг (4,35 ммоль) карбоната натрия, 0,37 мл (2,17 ммоль) диизопропилэтиламина и 25 мл метилизобутилкетона. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 24 ч, 1 охлаждают и упаривают. Остаток смешивают с этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. HQBbtH остаток пропускают через силикагель, используя в качестве элюирующего носителя дихлорметан-этилацетат. Фракции продукта объединяют, растворяют в дихлорметане/метаноле, обрабатывают этилацетатом, насыщенным НС1, и осадок 25 собирают и сушат. Получают белый твердый продукт с т.пл. 220-225 С.

Выход 297 г (25,37.) ..

Спектр Я!!Р Я1СО-dé 6) (%, м.д.:

3,3-3,6 (м,, 10Н); 3,7-3,8 (и., 2Н); 30

7,2-8,3 (м., llH); ll,6 (ш.с., 2Н).

Нейролептическая активность настоящих соединений может быть проилюстрирована методами, основанными на стандартных процедурах. В соответствии с одним из методов взрослым самцам крыс Спрагью-Доули предварительно подкожно вводили соответствующие дозы испытуемого соединения.Через 30 мин всем крысам внутрибрю- 40 шинно вводили 1 мг/кг солянокислого апоморфина, растворенного в 0,1Х-ном растворе аскорбата. Состояние крыс оценивали по эффективной дозе (FD p) при которой наблюдается 50Х блокада гипермобильности, вызванной амфетамином.

Нейролептическая активность предлагаемых соединений приведена в таблице.

Соединения относятся к категории низкотоксичных.

Сравнение нейролептической активности соединений, полученных по предлагаемому способу проводили с извеЭ

55 стным соединением формулы

P N N-(cHq3 -о-(Я, 1

Зффективпал доза (! ° Dgp) I при ко торой наблюдается 507. снижение орпснтационной гипермобильности животных, обработанных плацеб по известному примеру 13 составляет 20,5 мг/кг.

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений общей формулы

А1 —,, 4! ((- 2!и = 7

Я/ где Ar — фенил, l -нафтил, 1 — (6-фторнафтил), 1 — (6-хлорнафтил), 3-бензизотиаэолил; п = 2 — 4

Z-Y — С-ОН, С-!!Н, С- (С1-С ) алкил или азот, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что пиперазин общей формулы

A1" — Х

I где Ar имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Таблица

At -N N-(СН2)„-< )-Не(n Het Ео д, мг/кг

Опыт Ar

2 2-Амино- 2,5 тиазолил

1 3-Бензизотиазо

2,0

2,5

Тиазолил2-он

Тиадиазолил

2-!"(е тил10

Il

2,0 г II

3 тиазолил

2 2-Аминотиазолил

6 6-Фторнафтил где НА1 — галоид;

Ar и 2 Y имеют указанные значения.