Способ получения производных 2-хлор-3-нитрохинолинаминов, способ получения 2-хлор-3,4-диаминохинолинов, способ получения производных 4-хлор-1h-имидазо (4,5-c)-хинолинов, способ получения производного 1h-имидазо (4,5-c)хинолинов, 2-хлор-3-нитроаминохинолин, 2-хлор-3,4-диаминохинолин

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: способ получения производных 4-хлор-1H-имидазо (4,5-C)-хинолинов, промежуточных продуктов для их получения. Реагент 1: 2,4-хлор 3-нитрохинолин. Реагент 2 - амин RNH. Условия реакции: органический растворитель, основание с получением соответствующего хлор-нитро-диаминохинолина, который восстанавливают для соответствующего хлор-диамино-хлинолина, который взаимодействует с триалкилфтоэфиром. 6 с.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения производных 1H-имидазо/4,5-c/хинолинов, а также новых промежуточных продуктов, получаемых в процессе синтеза.

Получаемые в результате синтеза соединения применяют в качестве бронхолитических средств или антивирусных препаратов.

Известен способ получения 1H-имидазо/4,5-c/хинолина взаимодействием производного нитрохинолина с аминосоединением R₁NH₂ в среде органического растворителя, включающего основание с получением соответствующего аминонитрохинолина, восстановлением последнего и получением соответствующего диаминохинолина, которое подвергают взаимодействию с триалкилортоэфиром R₂-C(OAlK)₃ или карбоновой кислоты формулы: R₂COOH, или смесью их с получением соответствующего 1H-имидазо/4,5-c/ хинолина с использованием обработки хлоримидазохинолина аминосоединением в инертном органическом растворителе /1,2/.

Технической задачей изобретения является упрощение способа.

Поставленная задача достигается в способе получения производных 4-хлор-1H-имидазо/4,5-c/-хинолинов общей формулы где R₁ разветвленный или неразветвленный C₁-C₈-алкил, низший гидроксиалкил; R₂ разветвленный или неразветвленный C₁-C₈-алкил; R низший алкил; n=0, 1, 2, взаимодействием производного 2-хлор-3-нитрохинолина с аминосоединением формулы R₁NH₂, где R₁ разветвленный или неразветвленный алкил C₁-C₈ в среде органического растворителя в присутствии основания с получением соответствующего аминонитрохинолина, восстановлением последнего и получением соответствующего диаминохинолина, который подвергают взаимодействию с триалкилхлорортоэфиром формулы R₂-C(OAlK)₃,
где AlK- низший алкил;
R₂ разветвленный или неразветвленный алкил C₁-C₈
или с кислотой формулы
R₂CO₂H,
где R₂ имеет вышеуказанное значение, при котором в качестве производного нитрохинолина используют 2, 4-дихлор-3-нитрохинолин общей формулы

где R, n имеют вышеуказанные значения,
который взаимодействием с R₁NH₂ переводят в 2-хлор-3-нитроаминохинолин формулы

где R₁- разветвленный или неразветвленный C₁-C₈-алкил;
R, n имеют вышеуказанные значения,
из которого восстановлением получают соответствующий 2-хлор-3,4-диаминохинолин формулы

где R, R₁, n имеют вышеуказанные значения,
последний действием триалкилортоэфира или кислоты формулы
R₂-C(OAlK)₃ или R₂COOH,
где R₂ разветвленный или неразветвленный C₁-C₈-алкил;
AlK низший алкил, переводя в целевое соединение,
и в способе получения производного 1H-имидазо[4,5-c]хинолинов общей формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный алкил C₁-C₁₀; низший гидроксиалкил,
R₂ алкил разветвленный или неразветвленный C₁-C₈;
R₃ низший алкил/амино/-радикал, ди/низший/алкил/амина, низший алкокси, фенилтио, морфолинорадикал;
R низший алкил;
n 0, 1, 2,
взаимодействием производного 2-хлор-3-нитрохинолина с аминосоединением формулы:
R₁NH₂
где R₁ разветвленный или неразветвленный алкил C₁-C₈, низший гидроксиалкил,
в среде органического растворителя в присутствии основания с получением соответствующего аминонитрохинолина, восстановлением последнего и получением соответствующего диаминохинолина, который подвергают взаимодействию с триалкилортоэфиром формулы
R₂ С(OAlK)₃,
где AlK низший алкил;
R₂ разветвленный или неразветвленный алкил C₁-C₈,
или кислотой формулы
R₂CO₂H,
где R₂ имеет вышеуказанные значения,
в качестве производного нитрохлорхинолина используют 2,4-дихлор-3-нитрохинолин формулы

где R, n имеют вышеуказанные значения,
который взаимодействием с RNH₂,
где R₁ имеет вышеуказанные значения,
переводят в 2-хлор-3-нитро-хинолинами общей формулы

где R₁, R, n имеют вышеуказанные значения,
из которого восстановлением получают соответствующий 2-хлор-3,4-диаминохинолин формулы

где R₁, R, n имеют вышеуказанные значения,
который действием триалкилортоэфира или кислоты формулы
R₂C(OAlK)₃ или R₂COOH
где AlK низший алкил;
R₂ разветвленный или неразветвленный алкил C₁-C₈,
переводят в соединение формулы

где R₁, R₂, R, n имеют вышеуказанные значения,
которое в среде инертного растворителя подвергают взаимодействию с соединением формулы R₃-M или соединением R₃-M,
где R₃ указанные выше;
M щелочной металл.

Изобретение также относится к новым соединениям 2-хлор-3-нитрохинолинаминам общей формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный алкил C₁-C₈, низший гидроксиалкил;
R низший алкил;
n= 0, 1, 2,
и 2-хлор-3,4-диаминохинолину формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный алкил C₁-C₈, низший гидроксиалкил;
R низший алкил;
n= 0, 1, 2.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретения, но не ограничивают его.

Пример 1. 4-гидрокси-3-нитро-2/H/-хинолинон.

Дымящая азотная кислота /262 мл/ добавляется при температуре около 20^oC к суспензии 4-гидрокси-2/1H/-хинолинона /1,0 кг/ в уксусной кислоте /7,57 л/. Смесь нагревают при 40^oC в течение 2,5 ч. Полученный раствор охлаждают до температуры примерно 20^oC и вливают в 8 л воды. Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин, фильтруют, промывают водой до тех пор, пока фильтрат не становится нейтральным, и осушают. Выделяют продукт 4-гидрокси-3-нитро-2/1H/-хинолинон с выходом 98% который при анализе методом тонкослойной хроматографии дает только одно пятно /силикагель, хлороформ в метаноле 20:80 по объему/.

Пример 2. 2,4-дихлор-3-нитрохинолин.

Оксихлорид фосфора /50 мл/ добавляют в течение 1 ч к смеси 4-гидрокси-3-нитро-2/1H/-хинолинона /10 г/ и пиридина /10 мл/, поддерживаемой при температуре ниже 50^oC. Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, за которые 40 мл оксихлорида фосфора отгоняют путем дистилляции. К смеси медленно добавляют холодную воду, поддерживая температуру ниже 30^oC. Полученный водный раствор экстрагируют хлороформом. Продукты экстракции осушают над сульфатом натрия и концентрируют. Твердый продукт 2,4-дихлор-3-нитрохинолин перекристаллизовывают из петролейного эфира.

Пример 3. 2-хлор-N-/2-метилпропил/-3-нитро-4-хинолинамин.

2-метилпропиламин /0,5 мл/ добавляют к суспензии 2,4-дихлор-3-нитрохинолина /1 г/ и триэтиламина /15 мл/ при 40^oC в течение 40 мин. Затем раствор нагревают при 70^oC в течение 1 ч. Триэтиламин и 2-метилпропиламин удаляют путем дистилляции, а остаток вливают в течение 1 ч в водную 1 н. H. Твердый продукт 2-хлор-N-/2-метилпропил/-3-нитро-4-хинолинамин отделяют фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из петролейного эфира.

Анализ для C₁₃H₁₄ClN₃O₂
Вычислено: C 55,82% H 5,04% N 15,02%
Найдено: C 55,69% H 5,1% N 14,9%
Температура пл. 80-92^oC.

Пример 4.1 2-Хлор-N⁴-/3-метилпропил/-3,4-хинолиндиамин.

Раствор 2-хлор-N-/2-метилпроопил/-3-нитро-4-хинолинамина /120 г/, уксусной кислоты /300 мл/, изопропилового спирта /300 мг/ и 5% платины на углероде /7,2 г/ выдерживают при комнатной температуре в течение 30 ч при давлении водорода 2 бара. Полученный раствор фильтруют, а растворитель удаляют из фильтрата при пониженном давлении. Остаток растворяют в водной соляной кислоте /1 л, 4 н./. Продукт осаждают добавлением раствора к раствору гидроксида натрия. Осадок фильтруют и промывают водой до получения продукта 2-хлор-N-/2-метил-пропил/-3,4-хинолиндиамина с выходом 73%
Пример 5. 4-Хлор-1-/2-метилпропил/-IH-имидазо 4,5-c хинолин.

Раствор 2-хлор-N⁴-/2-метилпропил/-3,4-хинолиндиамина /3 г/ в триэтилортоформиате /2,8 г/ нагревают при 80^oC в течение 15 ч. Полученный раствор охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 20 мл хлороформа. Раствор промывают водой. Получают концентрированный раствор 4-хлор-1-/2-метил-пропил/-1H-имидазо[4,5-c]-хинолина.

Пример 6. 1-/2-Метилпропил/-IH-имидазо[4,5-c] хинолин-4-амин.

Раствор 4-хлор-1-/2-метилпропил/-IH-имидазо[4,5-c]хинолина /0,86 г/ в 7 г метанольного раствора, содержащего 20% по весу аммиака, помещают в стальную бомбу на 20 ч при 150^oC. После охлаждения до 20^oC твердый продукт отделяют фильтрованием и промывают метанолом. Сырой продукт 1-/2-метилпропил/-1H-имидазо[4,5-c] хинолин-4-амин перекристаллизовывают из N,N-диметил-формамида.

Пример 7. 2,4-Дихлор-3-нитрохинолин.

Оксихлорид фосфора /614 г, 4 экв./ добавляют к смеси 4-гидрокси-3-нитро-2/1H/-хинолинона /206,16 г/, триэтаноламина /152 г, 1,5 экв./ и толуола /620 мл/ таким образом, что температура оставалась ниже 50^oC. После этого суспензию нагревают при 110^oC в течение 11 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и вливают в 1,7 л воды с такой скоростью, что температура оставалась ниже 50^oC. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют толуолом /2x250 мл/. Органические продукты собирают и промывают водой /3x250 мл/. Растворитель удаляют при пониженном давлении с выделением продукта 2,4-дихлор-3-нитрохинолина, который при анализе методом тонкослойной хроматографии дает одно пятно /силикагель, метанол хлороформ, 1:1 по объему/ с выходом 70% по данным количественного анализа.

Пример 8. 2-Хлор-N-/2-метилпропил/-3-нитро-4-хинолинамин.

Смесь 2,4-дихлор-3-нитрохинолина /100 г/ и N,N-диметилформамида /180 мл/ перемешивают, а триэтаноламин /42 г, 4 экв/ добавляют по каплям, после чего по каплям добавляют 2-метил-пропиламин /21,5 г, 0,7 экв/. Смесь перемешивают при комнатной температуре до полного завершения реакции, о чем судят методом газовой хроматографии. При перемешивании добавляют водную соляную кислоту /250 мл, 4 н./. Результирующую смесь при перемешивании охлаждают до температуры примерно 0^oC, чтобы высадить продукт. Осадок фильтруют, промывают водой и осушают при пониженном давлении, получая продукт 2-хлор-N-/2-метилпропил/-3-нитро-4-хинолинамин с выходом около 90%
Пример 9. 4-Хлор-1-/2-метилпропил/-1H-имидазо[4,5-с]хинолин.

Суспензию 2-хлор-N⁴-/2-метилпропил/-3,4хинолиденамин /35 г/ и триэтилортоформиат /52,3 г, 2,5 экв./ нагревают при 145^oC в течение 10 ч, причем в течение этого времени этанол был удален путем дистилляции. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием. Твердое вещество растворяют в соляной кислоте /100 мл, 4 н./. Полученный раствор добавляют к раствору гидроксида натрия. Осадок отфильтровывают и промывают водой, получают продукт 4-хлор-1-/2-метилпропил/-1H-имидазо[4,5-с] хинолин с выходом 92%
Пример 10. 1-/2-Метилпропил/-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин.

Смесь 4-хлор-1-/2-метилпролпил/-1H-имидазао[4,5-с] хинолина /66 г/, метанола /266 мл/ и аммиака /46,2 г/ помещают в стальную бомбу и нагревают при 150^oC в течение 8 ч. Полученную смесь фильтруют, после чего твердый осадок промывают водой и осушают, получая продукт 1-/2-метилпропил/-1H[4,5-имидазо[4,5-с]-хинолин-4-амин с выходом 70%
Пример 11. Другой способ получения 2-хлор-N-/2-метилпропил/-3-нитро-4-хинолинамина.

Оксихлорид фосфора /3,067 кг, 4,0 экв./ добавляют к суспензии 4-гидрокси-3-нитро-2/1H/-хинолинона /1,031 кг/, триэтиламина /1,045 л/ и толуола /3,6 л/ в течение 4 ч, причем в течение всего этого времени температура суспензии оставалась ниже 50^oC. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником /95-100^oC/ в течение 11 ч. После чего смесь охлаждают до 25^oC и вливают в воду /6,5 л/ в течение 1,5 ч, причем температура при этом оставалась ниже 35^oC. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют толуолом /2х1 л/. Смешанную органическую фазу промывают водой /3х1 л/ и фильтруют. К фильтрату добавляют триэтиламина /428 г/, после чего к полученному раствору добавляют 2-метилпропиламин /262,8 г/. Раствор, содержащий 2-метилпропиламина, нагревают при 50^oC в течение 3 ч, после чего добавляют еще порцию 2-метилпропиламина /42 г/ и перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч. Добавляют соляную кислоту /37%-ный водный раствор, 1,41 л/. Суспензию охлаждают до комнатной температуры, а выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием, суспензируют в холодном ацетоне /3л/ и нейтрализуют гидроксидом натрия /4,5 л 20%-ным по весу водным раствором/. Выпавший в осадок продукт фильтруют, промывают водой и осушают, получая жесткий твердый продукт 2-хлор-N-/2-метилпропил/-3-нитро-4-хинолинамин /98% чистоты, определена методом газовой хроматографии/ при полном выходе 56%
Пример 12. 1-[/2-Хлор-3-нитро-4-хинолинил/амино]-2-метил-2-пропанол.

К раствору 2,4-дихлор-3-нитрохинолина /11,5 г/ из примера 7, N,N-диметилформамида /25 мл/ и триэтиламина /1 экв./ добавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре 1-амино-2-метил-2-пропанол /3,6 г/, причем за время протекания реакции температура повышалась до 35^oC. После чего реакционную смесь нагревают при 55^oC в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют воду /50 мл/ и полученную суспензию фильтруют. Твердый продукт промывают водой и осушают, получая 12 г 1-[/2-хлор-3-нитро-4-хинолинил/амино]-2-метил-2-пропанола. Соединение анализировалось в виде моногидрата.

Анализ для C₁₃H₁₆ClN₃O₄,
Вычислено: C 49,77, H 5,14, N 13,39
Найдено: C 40,80, H 5,10, N 13,8
Температура пл. 164-167^oC.

Пример 13. 1-[/3-Амино-2-хлор-4-хинолинил/амино]-2-метил-2-пропанол.

Раствор 1-/2-хлор-3-нитро-4-хинолинил амино -2-метил-2-пропанола /10 г из примера 12/, изопропилового спирта /100 мл/ и 5% Pt/C /0,4 г/ помещают в стальную бомбу и оставляют на 8 ч при давлении водорода /2 атм/. Катализатор фильтруют и промывают этанолом. Из составного фильтрата удаляют растворитель при уменьшенном давлении, а полученное вещество растворяют в водной соляной кислоте /4 н. 100 мл/. Полученный раствор фильтруют, после чего к фильтрату добавляют водный раствор гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом /3х30 мл/. Из сложного экстракта растворитель испаряют при пониженном давлении, получая 7 г 2-[/3-амино-2хлор-4-хинолинил/амино]-2метил-2-пропанол.

Пример 14. 4-Хлор- α,,α -диметил-1H-имидазо[4,5-с]хинолина-1-этанол.

Суспензию 1-[/3-амино-2-хлор-4-хинолинил/амино]-2-метил-2-пропанола /5 г из примера 13/ в кислоте /50 мл/ и триэтилортоформиата /5 мл/ нагревают при 80^oC до тех пор, пока исходное вещество исчезает, о чем судят по методу тонкослойной хроматографии. Полученный раствор охлаждают, а выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием и промывают ксилолом /3х30 мл/.

Пример 15. 1-Амино-2-метил-2-пропанол.

К метанолу /32,5 л, 25,7 кг/ в 10-галлоновом выложенном стеклом реакторе, охлажденному до 7^oC добавляют безводный жидкий аммиак /60 кг, 12,6 экв./, поддерживая при этом температуру ниже 25^oC. Раствор охлаждают до 7^oC, после чего одной порцией добавляют /выделение тепла не наблюдалось/. Раствор перемешивают при 7^oC в течение 4 ч, а затем в течение 64 ч при температуре около 20^oC. Затем раствор медленно нагревают до 60^oC в течение 2-3 ч, выпуская наружу аммиак через вытяжной вентилятор. Избыток метанола отгоняют при 65-70^oC, а продукт отгоняют фракциями при атмосферном давлении. Третья фракция /тепловой напор 118-160^oC, температура резервуара 140-200^oC/ содержит 1,69 г /67,9%/ 1-амино-2-метил-2-пропанола 98,3%-ной чистоты по СС.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2-хлор-3-нитрохинолинаминов общей формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный С₁ - С₈-алкил, низший гидроксиалкил;
R низший алкил;
n 0,1,2,
отличающийся тем, что 2,3-дихлорнитрохинолин общей формулы

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
R₁NH₂,
где R₁ имеет указанное значение,
в органическом растворителе в присутствии основания.

2. Способ получения 2-хлор-3,4-диаминохинолинов общей формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный С₁ - С₈-алкил, низший гидроксиалкил;
R низший алкил;
n 0,1,2,
отличающийся тем, что 2,3-дихлорнитрохинолин общей формулы

где R и n имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы
R₁NH₂,
где R₁ имеет указанное значение,
с получением производного 2-хлор-3-нитрохиноламина общей формулы

где R₁, R и n имеет указанные значения,
которое подвергают восстановлению.

3. Cпособ получения производных 4-хлор-1Н-имидазо(4,5-с)-хинолинов общей формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный С₁ - С₈-алкил, низший гидроксиалкил;
R₂ разветвленный или неразветвленный С₁ - С₈-алкил;
R низший алкил;
n 0,1,2,
взаимодействием производного 2-хлор-3-нитрохинолина с аминосоединением общей формулы
R₁NH₂,
где R₁ разветвленный или неразветвленный алкил С₁ - С₈,
в среде органического растворителя в присутствии основания с получением соответствующего аминонитрохинолина, восстановлением последнего и получением соответствующего диаминохинолина, который подвергают взаимодействию с триалкилхлорортоэфиром общей формулы
R₂ C(OAlk)₃,
где Alk низший алкил;
R₂ разветвленный или неразветвленный алкил С₁ - С₈,
или с кислотой общей формулы
R₂CO₂H,
где R₂ имеет указанное значение,
отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного нитрохинолина используют 2,4-дихлор-3-нитрохинолин общей формулы

где R и n имеют указанные значения,
который взаимодействием с R₁NH₂ переводят в 2-хлор-3-нитроаминохинолин общей формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный С₁ - С₈-алкил, низший гидроксиалкил;
R и n имеют указанные значения,
из которого восстановлением получают соответствующий 2-хлор-3,4-диаминохинолин общей формулы

где R₁, R₁ и n имеют указанные значения,
последний действием триалкилортоэфира или кислоты общей формулы
R₂ C(OAlk)₃ или R₂COOH,
где R₂ разветвленный или неразветвленный С₁ С₈ - алкил;
Alk низший алкил;
переводят в целевое соединение.

4. Способ получения производного 1Н-имидазо(4,5-с)-хинолинов общей формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный алкил С₁ - С₈, низший гидроксиалкил;
R₂ разветвленный или неразветвленный алкил С₁ - С₈;
R₃ низший алкил(амино)- радикал, ди(низший)алкиламино, низший алкокси, фенилтио-, морфолинорадикал;
R низший алкил;
n 0,1,2,
взаимодействием производного 2-хлор-3-нитрохинолина с аминосоединением общей формулы
R₁NH₂,
где R₁ -разветвленный или неразветвленный алкил С₁ - С₈, низший гидроксиалкил,
в среде органического растворителя в присутствии основания с получением соответствующего аминонитрохинолина, восстановлением последнего и получением соответствующего диаминохинолина, который подвергают взаимодействию с триалкилортоэфиром общей формулы
R₂ C(OAlk)₃,
где Alk низший алкил;
R₂ разветвленный или неразветвленный алкил С₁ - С₈,
или кислотой общей формулы
R₂CO₂H,
где R₂ имеет указанные значения,
отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного нитрохлорхинолина используют 2,4-дихлор-3-нитрохинолин общей формулы

где R и n имеют указанные значения,
который взаимодействием с R₁NH₂, где R₁ имеет указанные значения, переводят в 2-хлор-3-нитро-хинолинамин общей формулы

где R, R₁ и n имеют указанные значения,
из которого восстановлением получают соответствующий 2-хлор-3,4-диаминохинолин общей формулы

где R₁, R и n имеют указанные значения,
который действием триалкилортоэфира или кислоты общей формулы
R₂C(OAlk)₃,
или
R₂COOH,
где Alk низший алкил;
R₂ разветвленный или неразветвленный алкил С₁ - С₈,
переводят в соединение общей формулы

где R₁, R₂ и R имеют указанные значения,
которое в среде инертного растворителя подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
R₃ H
или соединением
R₃ M,
где R₃ имеет указанное значение;
М щелочной металл.

5. 2-Хлор-3-нитроаминохинолин общей формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный алкил С₁ - С₈, низший гидроксиалкил;
R низший алкил;
n 0,1,2.

6. 2-Хлор-3,4-диаминохинолин общей формулы

где R₁ разветвленный или неразветвленный алкил С₁ - С₈, низший гидроксиалкил;
R низший алкил;
n 0, 1, 2.