Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы

Авторы патента:

ТОЧИЛКИН АНАТОЛИЙ ИВАНОВИЧ

КОВЕЛЬМАН ИННА РАФАИЛОВНА

ГРАЧЕВА ИРИНА НИКОЛАЕВНА

ПРОКОФЬЕВ ЕВГЕНИЙ ПАВЛОВИЧ

ВЕРЕВКИНА ИРЕН ВЛАДИМИРОВНА

ИОФФИНА ДИНА ИСААКОВНА

ГОРКИН ВЛАДИМИР ЗИНОВЬЕВИЧ

C07D215/18 - атомы галогенов или нитрогруппы

Бромзамещенные хинолины общей формулы (I) 7-Вг 8-Вг i 7-Вг как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминоксида ы. (Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) ())) 4(») С 07 0 215/f8

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

Il0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3704668/23-04 (22) 29.02.84 (46) 30.06.85, Бюл. У 24 (72) А,И,Точилкин, И.P.Êîâåëüìàí, И.Н. Грачева, Е.П.Прокофьев, И.В.Веревкина, Д.И.Иоффина и В.Ç.Горкин (71) Институт биологической Ъ» медицинской химии АМН СССР (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) 1. Грачева И.Н., Точилкин А,И.

Синтез и бромирование 8-метил-5-хинолинкарбоновой кислоты.. ХГС, 1980, 1 3, с. 366. (54) БРОМЗАМЕЩЕННЫЕ ХИНОЛИНЫ КАК

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ СИНТЕЗА

ИНГИБИТОРОВ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ (57) Бромзамещенные хинолины общей формулы (1) и,.1)

+) Rf = 8Me, Rz= 58r, R>=.7 Вг б) Р(вЂ” вЂ” 6-Ме, R = 5-8r, R> --- 8-Br в) Rf =-7Ие, и = 58г, R =8 Br г) Rf = 8-Me, Rz 5-N0z йз 7-Br как промехуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминоксидазы.

1 1164231 2

СНз

Вг

CH2Br

3r сн,и вЂ” сн,с = вЂ” сн

СН

Изобретение относится к производ-. ным хинолина, а именно к бромзамещенным хинолинам общей формулы а) RI =8Ме, К =5Br, R>=7Br б), = 6-Me = 5 Br, R =.8-Br

a) R = 7Ме R = 5Br, йз = 8 Br

1 У у г) й, = 8Ме, R = 5NO<, R = 7Br.

Эти соединения могут быть использованы для синтеза ингибиторов моноаминоксидазы (ИАО).

NA0 является важным ферментом, который катализирует дезаминирование важнейших нейромедиаторов и био1генных аминов, участвующих также в регуляции функций сердечно-сосудистой системы, роста и деления клетки.

Ингибиторы ИАО находят применение в медицине как лекарственные средства.

Известен 5-бром-8-метилхинолин, из которого через 5-бром-8-бромметилхинолин получают 5-бром-8-(N-метил-N-2-пропинил)аминометилхинолинвЂ” ингибитор МАО 11) .

Основным недостатком излучения ЗО этого ингибитора является использование на стадии синтеза промежуточного 5-бром-8-метилхинолина - дорогостоящего и дефицитного серебра.

Целью изобретения является поиск З5 новых промежуточных продуктов для синтеза ингибиторов ИАО более простым и доступным способом.

Поставленная цель достигается .получением новых соединений общей формулы (11, которые могут быть использованы как промежуточные продукты в синтезе ингибиторов МАО.

Соединения общей формулы (1 1 получают взаимодействием соответствующих производных хинолина с N -бромсукциимидом (БСИ) в концентрированной серной кислоте в мольных соотношениях хинолин-БСИ I:2 при 50-60 С, о

Полученные соединения применяют в качестве промежуточных продуктов в ! синтезе ингибиторов МАО. Для получения ингибиторов, например, форму-:: лы (III, соединение Iа обработкой

БСИ Ъ четыреххлористом углероде в . .присутствии перекиси бензоила превращают в бромметильное производ,ное III, которое при реакции с И -метилпропаргиламином дает соответствуюший бромзамещенный ингибитор ИАО формулы II по реакции

Ингибиторы, полученные на основе производных la-г обладают выраженной антимоноаминоксидазной активностью и избирательностью по отноше-нию к различным субстратам МАО. Так, 5,7-дибром-8-(N-метил-N-2-пропил)аминометилхинолин (II) в концентрат ции I I0 моль практически полностью (97-0,97) ингибирует дезаминирование серотонина митохондриями печени крысы и только частично (42-8,157)дезаминирование 2-фенилэтиламина. Величины. о для этих субстратов различаются почти на два порядка:

3,3 1О 8моль и 1,5 ° 10 моль соответственно. Такой избирательностью не обладает выбранный в качестве наиболее близкого аналога 5-бром-8-(11"метил-N-2-пропинил)аминометилхинолин.

Величины 3< для серотонина и 2-фенилэтиламина составляют 2,5 IO u

-3

4 10 моль соответственно. Следовательно, соединение формулы (Il), содержащее два атома брома в молекуле, является мощным избирательным ингибитором МАО типа А .митохондрий печени крысы.

Таким образом, изобретение позво- ляет удешевить и упростить способ получения промежуточных соединений для синтеза мощных избирательных ингибиторов МАО. через 40 мин реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в эфире, осадок отделяют, после упаривания маточного раствора получают ингибитор. Навеску ингибитора обрабатывают

5 мл 0,1 н. НСl, в течение 10 мин упаривают, сушат над пятиокисью фосфора при 1 мм 2iч, получают дигидрохлорид 5,7-дибром-8-(й-метил-М-2пропинил)-аминометилхинолина.ИКспектр: 2130 (С=С),, 2308 (С=-СН) см

Найдено, Х: С 38.5; Н 3,4.

С14Н1 8г С lz Nz

Вычислено, Х: С 38,0, Н 3,2.

П р н м е р 5. Антимоноаминоксидазная активность дигидрохлорида

5,7-дибром-8-(й-метил-й-2-пропил)аминометилхинолина.

В качестве источника МАО испольэо" вали фракции митохондриальных мембран печени крысы. Инкубационные пробы объемом 1,8 мл содержали 50 мМ фосфатный буфер рН=7,4, 3 мг белка митоI хондриальных мембран, ингибитор и субстрат. Контрольные пробы ингибитор не содержали. Суспензию митохондриальных мембран в буфере преинкубировали с исследуемыми соединениями в течение 30 мин при 37 в атмосфере кислорода. В качестве субстратов использовали амины в оптимальных концентрациях: серотонин креатинсульфат10 мкмоль, гидрохлориды 2-фенилэтиламина вЂ” 0,8 мкмоль, содержание белка определяли по методу Лоури. Соединение ингибирует дезаминирование

-6 серотонина при концентрации 1 10 моль на 97-0,9Х и при этой же концентрации на 42-8,!5Х ингибирует дезаминирование 2-фенилэтиламина. 1 о для серотонина 3,3.10 8моль, Э для 2-фенилэтиламина вЂ” 1,5 ° 1(смоль.

Таким образом, на основе предлагаемых новых. соединений общей формулы (1), полученных простым и доступным способом, могут быть синтезированы мощные избирательные:инриби торы MAO.

Таблица 1 з 1 1-64231

Пример 1. Бромирование 6- "„а,;,..

7-, 8-метилхинолинов посредством

БСИ.

Перемешивают 3 ч при 50-60 смесь

0,015 моль соответствующего хинолина и 0,03 моль БСИ в 20 мл 93-94Х

Н Ь04. После завершения реакции смесь охлаждают, выливают в 500 мл воды и при рН=! отделяют осадок, который экстрагируют хлороформом, су- 10 шат MgS04, растворитель упаривают и получают хроматографически чистый продукт (система для хроматографирования вЂ” бензо) -этилацетат-уксусная кислота, 100:50:1/А). Маточный раствор подщелачивают 45Х-ным раствором КОН до pH=10 охлаждают и экстракцией хлороформом выделяют дополнительное количество 6 7- или

8-метилбромзамещенных хинолинов

lа-в, очищенных хроматографией на пластинках с силикагелем в системе А.

Выходы и свойства полученных соединений см. в табл. 1 и .2.

Пример 2. Бромирование

5-нитро-8"метилхинолина.

Нагревают при 60 смесь 1,98 г (0,01 моль) 5-нитро-8-метилхинолина и 1,96 г (0,011 моль).БСИ в 20 мл

100Х-ной серной кислоты, обрабатывают, как описано в примере 1, выделенное производное кристаллизуют из н-пропилового спирта.

Пример 3. 5 7-дибром-8"бромметилхинолин (111). 35

Кипятят 5 ммоль 5,7-дибром-8-метилхинолина и 5 ммоль БСИ в 40 мл четыреххлористого углерода при облучении лампой 200 Вт через 2 ч < осадок отделяют, растворитель упа- 40 ривают и получают производное IlT (табл. 1).

Пример 4. 5,7-дибром-8 (й-метил-й-2-пропинил)аминометилхинолин (11). 45 а

Перемешивают при 20 С раствор

1,5 моль 5,7-дибром-8-бромметилхинолина и l мп К-метилпропаргиламина, 23

lа

53,9 4,7

102-103 54,8 4,84 С, Н Вг и

119-120 54э8 5 в 1 Сяйч Br N

Соеди- Выход, X Т,пл., С кение, (из спирта)

1164231

Продолжение табл.1

Найдено, Х и

Вычислено, Х

Бр ут то-формула

Br й

115-116 53,9 5,1 C, Н Вг й

1в

53,9

4,7

1г

1 27,5-129 29,87 0,8

1 и 7 2

С Н Вг2С1 М

29,9 10,8

П 63

I JZ 80

155-158

151-153 63,3

63,2 3,7

4,0

Сю" 68 3 14

Таблица 2

Спектры ПМР соединений обней формулы (1) Химический сдвиг, а и д. Хо Гц

j" Г

Сое нен н 1 н н и 1 123 1И tÔÔ

7,98

7,96

7,74

1а 8,93 7;49 8,48 .

1б 8,98 7.,51 8,60

С,287 4,2

1,7 8,5

2,60 4,2

l,7 8,6

l i7 8,5

1,7 8,7 н

2,66 4,2

2,83 4,2

)s 9,02 7,49 8,50

8,25l г 8,93 7,55 8,84

П р н м е ч а н и е. Спектры ПМР получены на спектрометре Тез1а 85-567 (180 мГп)

Образцы представляли собой растворы соединенй в CQC11> .

В качестве внутреннего стандарта использовали ТМС. и

Составитель А.Подхалюзина

Техред Л.Микеш Корректор С.Шекмар

Редактор С.Тимохина

Заказ 4152/22 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4.

Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы

Способ получения 4-окси-3-нитрокарбостирилов // 578869

Патент 433146 // 433146

Способ получения тетрахлорхинолина // 432143

Способ получения н итротетрахл орхи нол и на // 427935

Патент 416355 // 416355

Способ получения 6,8-динитро-1-формил- -1, 2, 3, 4- тетрагидрохинолина // 400584

Способ получения б-метокси-8-нитрохинолина // 242900

Способ получения 5-нитро-8-меркаптохинолина // 232260

Способ получения 7-галоидалкокси-4-оксихинолин--3- // 218769

Способ получения антагонистов лейкотриена, дициклогексиламиновая соль, способы получения кристаллической натриевой соли и 1-/меркаптометил/- циклопропануксусной кислоты, кристаллическое соединение // 2140909

Хинолин-производные и фармацевтическая композиция на их основе, проявляющая активность антагониста лейкотриена // 2143426

Способ получения фторированных азотсодержащих гетероциклических соединений // 2159235

Замещенные хинолины в качестве полупродуктов для производства гербицида и способ их получения // 2161605

Содержащие диол производные хинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе и способ ингибирования // 2171803

Изобретение относится к ранее неизвестным соединениям, полезным в медицинской и ветеринарной практике, к их фармацевтически приемлемым солям и биообращаемым производным, к способам получения данных новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, к единичным дозированным формам этих композиций и к методам лечения пациентов с использованием указанных композиций и дозированных форм

Гуанидинильные гетероциклические соединения, применяемые в качестве агонистов альфа-2 адренорецепторов // 2194700

Изобретение относится к новым гуанидинильным гетероциклическим соединениям формулы (I), где R1 обозначает Н, алкил или отсутствует, когда R1 отсутствует, связь (а) является двойной связью, D обозначает CR2, R2 выбран из Н, алкила, галогена, или, когда В представляет собой СR3, D может быть N, В обозначает NR9, СR3=CR8, СR3, S, где R9 обозначает Н, алкил, алкенил или алкинил и где R3 и R8 выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила или циано, R4, R5, R6 каждый независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, циано, галогена или NH-C(= NR10)NHR11 (гуанидинила), R10 и R11 выбраны из Н, метила и этила, и где один только из R1, R5 и R6 представляет собой гуанидинил, R7 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила и галогена

Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием // 2213733

Кристаллический натрий 1-(((1(r)-3-(2-(7-хлор-2-хинолинил) этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио) метил)циклопропанацетат // 2225398

Изобретение относится к кристаллическому натрий 1-(((1(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)-метил)циклопропанацетату, который характеризуется следующими межплоскостными расстояниями (d), 18,60; 14,14; 8,63; 5,63; 4,73; 4,09; 3,71

2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия // 2314295

Изобретение относится к 2-гетарилзамещенным 1,3-трополонов общей формулы Ia, где R1 и R2 =C1-С6 алкил, R 3=водород, C1-С6 алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C1-С6 алкил, окси C1-С6 алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила

Новый способ получения 3-фторсодержащих хинолинов // 2351591

Изобретение относится к способу получения 3-фторсодержащих хинолинов общей формулы (I): где R1, R2, R3 и R4, идентичные или различные, представляют собой: - водород; - атом фтора; - группу OR6, в которой R6 представляет собой атом водорода, или линейный, или разветвленный алкильный радикал, отличающемуся тем, что соединение общей формулы (IV): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, подвергают расщеплению по Хофману, которое осуществляют гидроксидом натрия и бромом, а также пиридином в воде при температуре около 60°С, для получения соединения общей формулы (III): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которое подвергают обработке солью щелочного металла или сложным алкильным эфиром азотистой кислоты и фторборной кислоты или комплексом трифторида бора и этилового эфира, в среде подходящего растворителя при температуре в интервале от 15°С до 20°С, приводящей к получению соли диазония общей формулы (II): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которую нагревают в среде инертного органического растворителя при температуре от 35°С до 120°С, с получением соединений формулы (I)