Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы

 

Бромзамещенные хинолины общей формулы (I) 7-Вг 8-Вг i 7-Вг как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминоксида ы. (Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) ())) 4(») С 07 0 215/f8

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

Il0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3704668/23-04 (22) 29.02.84 (46) 30.06.85, Бюл. У 24 (72) А,И,Точилкин, И.P.Êîâåëüìàí, И.Н. Грачева, Е.П.Прокофьев, И.В.Веревкина, Д.И.Иоффина и В.Ç.Горкин (71) Институт биологической Ъ» медицинской химии АМН СССР (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) 1. Грачева И.Н., Точилкин А,И.

Синтез и бромирование 8-метил-5-хинолинкарбоновой кислоты.. ХГС, 1980, 1 3, с. 366. (54) БРОМЗАМЕЩЕННЫЕ ХИНОЛИНЫ КАК

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ СИНТЕЗА

ИНГИБИТОРОВ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ (57) Бромзамещенные хинолины общей формулы (1) и,.1)

+) Rf = 8Me, Rz= 58r, R>=.7 Вг б) Р(— — 6-Ме, R = 5-8r, R> --- 8-Br в) Rf =-7Ие, и = 58г, R =8 Br г) Rf = 8-Me, Rz 5-N0z йз 7-Br как промехуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминоксидазы.

1 1164231 2

СНз

Вг

Br

CH2Br

3r сн,и — сн,с = — сн

СН

Изобретение относится к производ-. ным хинолина, а именно к бромзамещенным хинолинам общей формулы а) RI =8Ме, К =5Br, R>=7Br б), = 6-Me = 5 Br, R =.8-Br

a) R = 7Ме R = 5Br, йз = 8 Br

1 У у г) й, = 8Ме, R = 5NO<, R = 7Br.

Эти соединения могут быть использованы для синтеза ингибиторов моноаминоксидазы (ИАО).

NA0 является важным ферментом, который катализирует дезаминирование важнейших нейромедиаторов и био1генных аминов, участвующих также в регуляции функций сердечно-сосудистой системы, роста и деления клетки.

Ингибиторы ИАО находят применение в медицине как лекарственные средства.

Известен 5-бром-8-метилхинолин, из которого через 5-бром-8-бромметилхинолин получают 5-бром-8-(N-метил-N-2-пропинил)аминометилхинолин— ингибитор МАО 11) .

Основным недостатком излучения ЗО этого ингибитора является использование на стадии синтеза промежуточного 5-бром-8-метилхинолина - дорогостоящего и дефицитного серебра.

Целью изобретения является поиск З5 новых промежуточных продуктов для синтеза ингибиторов ИАО более простым и доступным способом.

Поставленная цель достигается .получением новых соединений общей формулы (11, которые могут быть использованы как промежуточные продукты в синтезе ингибиторов МАО.

Соединения общей формулы (1 1 получают взаимодействием соответствующих производных хинолина с N -бромсукциимидом (БСИ) в концентрированной серной кислоте в мольных соотношениях хинолин-БСИ I:2 при 50-60 С, о

Полученные соединения применяют в качестве промежуточных продуктов в ! синтезе ингибиторов МАО. Для получения ингибиторов, например, форму-:: лы (III, соединение Iа обработкой

БСИ Ъ четыреххлористом углероде в . .присутствии перекиси бензоила превращают в бромметильное производ,ное III, которое при реакции с И -метилпропаргиламином дает соответствуюший бромзамещенный ингибитор ИАО формулы II по реакции

Ингибиторы, полученные на основе производных la-г обладают выраженной антимоноаминоксидазной активностью и избирательностью по отноше-нию к различным субстратам МАО. Так, 5,7-дибром-8-(N-метил-N-2-пропил)аминометилхинолин (II) в концентрат ции I I0 моль практически полностью (97-0,97) ингибирует дезаминирование серотонина митохондриями печени крысы и только частично (42-8,157)дезаминирование 2-фенилэтиламина. Величины. о для этих субстратов различаются почти на два порядка:

3,3 1О 8моль и 1,5 ° 10 моль соответственно. Такой избирательностью не обладает выбранный в качестве наиболее близкого аналога 5-бром-8-(11"метил-N-2-пропинил)аминометилхинолин.

Величины 3< для серотонина и 2-фенилэтиламина составляют 2,5 IO u

-3

4 10 моль соответственно. Следовательно, соединение формулы (Il), содержащее два атома брома в молекуле, является мощным избирательным ингибитором МАО типа А .митохондрий печени крысы.

Таким образом, изобретение позво- ляет удешевить и упростить способ получения промежуточных соединений для синтеза мощных избирательных ингибиторов МАО. через 40 мин реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в эфире, осадок отделяют, после упаривания маточного раствора получают ингибитор. Навеску ингибитора обрабатывают

5 мл 0,1 н. НСl, в течение 10 мин упаривают, сушат над пятиокисью фосфора при 1 мм 2iч, получают дигидрохлорид 5,7-дибром-8-(й-метил-М-2пропинил)-аминометилхинолина.ИКспектр: 2130 (С=С),, 2308 (С=-СН) см

Найдено, Х: С 38.5; Н 3,4.

С14Н1 8г С lz Nz

Вычислено, Х: С 38,0, Н 3,2.

П р н м е р 5. Антимоноаминоксидазная активность дигидрохлорида

5,7-дибром-8-(й-метил-й-2-пропил)аминометилхинолина.

В качестве источника МАО испольэо" вали фракции митохондриальных мембран печени крысы. Инкубационные пробы объемом 1,8 мл содержали 50 мМ фосфатный буфер рН=7,4, 3 мг белка митоI хондриальных мембран, ингибитор и субстрат. Контрольные пробы ингибитор не содержали. Суспензию митохондриальных мембран в буфере преинкубировали с исследуемыми соединениями в течение 30 мин при 37 в атмосфере кислорода. В качестве субстратов использовали амины в оптимальных концентрациях: серотонин креатинсульфат10 мкмоль, гидрохлориды 2-фенилэтиламина — 0,8 мкмоль, содержание белка определяли по методу Лоури. Соединение ингибирует дезаминирование

-6 серотонина при концентрации 1 10 моль на 97-0,9Х и при этой же концентрации на 42-8,!5Х ингибирует дезаминирование 2-фенилэтиламина. 1 о для серотонина 3,3.10 8моль, Э для 2-фенилэтиламина — 1,5 ° 1(смоль.

Таким образом, на основе предлагаемых новых. соединений общей формулы (1), полученных простым и доступным способом, могут быть синтезированы мощные избирательные:инриби торы MAO.

Таблица 1 з 1 1-64231

Пример 1. Бромирование 6- "„а,;,..

7-, 8-метилхинолинов посредством

БСИ.

Перемешивают 3 ч при 50-60 смесь

0,015 моль соответствующего хинолина и 0,03 моль БСИ в 20 мл 93-94Х

Н Ь04. После завершения реакции смесь охлаждают, выливают в 500 мл воды и при рН=! отделяют осадок, который экстрагируют хлороформом, су- 10 шат MgS04, растворитель упаривают и получают хроматографически чистый продукт (система для хроматографирования — бензо) -этилацетат-уксусная кислота, 100:50:1/А). Маточный раствор подщелачивают 45Х-ным раствором КОН до pH=10 охлаждают и экстракцией хлороформом выделяют дополнительное количество 6 7- или

8-метилбромзамещенных хинолинов

lа-в, очищенных хроматографией на пластинках с силикагелем в системе А.

Выходы и свойства полученных соединений см. в табл. 1 и .2.

Пример 2. Бромирование

5-нитро-8"метилхинолина.

Нагревают при 60 смесь 1,98 г (0,01 моль) 5-нитро-8-метилхинолина и 1,96 г (0,011 моль).БСИ в 20 мл

100Х-ной серной кислоты, обрабатывают, как описано в примере 1, выделенное производное кристаллизуют из н-пропилового спирта.

Пример 3. 5 7-дибром-8"бромметилхинолин (111). 35

Кипятят 5 ммоль 5,7-дибром-8-метилхинолина и 5 ммоль БСИ в 40 мл четыреххлористого углерода при облучении лампой 200 Вт через 2 ч < осадок отделяют, растворитель упа- 40 ривают и получают производное IlT (табл. 1).

Пример 4. 5,7-дибром-8 (й-метил-й-2-пропинил)аминометилхинолин (11). 45 а

Перемешивают при 20 С раствор

1,5 моль 5,7-дибром-8-бромметилхинолина и l мп К-метилпропаргиламина, 23

53,9 4,7

102-103 54,8 4,84 С, Н Вг и

119-120 54э8 5 в 1 Сяйч Br N

O

Соеди- Выход, X Т,пл., С кение, (из спирта)

1164231

Продолжение табл.1

Найдено, Х и

Вычислено, Х

Бр ут то-формула

Br й

115-116 53,9 5,1 C, Н Вг й

53,9

4,7

1 27,5-129 29,87 0,8

1 и 7 2

С Н Вг2С1 М

29,9 10,8

П 63

I JZ 80

155-158

151-153 63,3

63,2 3,7

4,0

Сю" 68 3 14

Таблица 2

Спектры ПМР соединений обней формулы (1) Химический сдвиг, а и д. Хо Гц

j" Г

Сое нен н 1 н н и 1 123 1И tÔÔ

7,98

7,96

7,74

1а 8,93 7;49 8,48 .

1б 8,98 7.,51 8,60

С,287 4,2

1,7 8,5

2,60 4,2

l,7 8,6

l i7 8,5

1,7 8,7 н

2,66 4,2

2,83 4,2

)s 9,02 7,49 8,50

8,25l г 8,93 7,55 8,84

П р н м е ч а н и е. Спектры ПМР получены на спектрометре Тез1а 85-567 (180 мГп)

Образцы представляли собой растворы соединенй в CQC11> .

В качестве внутреннего стандарта использовали ТМС. и

Составитель А.Подхалюзина

Техред Л.Микеш Корректор С.Шекмар

Редактор С.Тимохина

Заказ 4152/22 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4.

Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы Бромзамещенные хинолины как промежуточные продукты для синтеза ингибиторов моноаминооксидазы 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к ранее неизвестным соединениям, полезным в медицинской и ветеринарной практике, к их фармацевтически приемлемым солям и биообращаемым производным, к способам получения данных новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, к единичным дозированным формам этих композиций и к методам лечения пациентов с использованием указанных композиций и дозированных форм

Изобретение относится к новым гуанидинильным гетероциклическим соединениям формулы (I), где R1 обозначает Н, алкил или отсутствует, когда R1 отсутствует, связь (а) является двойной связью, D обозначает CR2, R2 выбран из Н, алкила, галогена, или, когда В представляет собой СR3, D может быть N, В обозначает NR9, СR3=CR8, СR3, S, где R9 обозначает Н, алкил, алкенил или алкинил и где R3 и R8 выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила или циано, R4, R5, R6 каждый независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, циано, галогена или NH-C(= NR10)NHR11 (гуанидинила), R10 и R11 выбраны из Н, метила и этила, и где один только из R1, R5 и R6 представляет собой гуанидинил, R7 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила и галогена

Изобретение относится к кристаллическому натрий 1-(((1(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)-метил)циклопропанацетату, который характеризуется следующими межплоскостными расстояниями (d), 18,60; 14,14; 8,63; 5,63; 4,73; 4,09; 3,71

Изобретение относится к 2-гетарилзамещенным 1,3-трополонов общей формулы Ia, где R1 и R2 =C1-С6 алкил, R 3=водород, C1-С6 алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C1-С6 алкил, окси C1-С6 алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила

Изобретение относится к способу получения 3-фторсодержащих хинолинов общей формулы (I): где R1, R2, R3 и R4, идентичные или различные, представляют собой: - водород; - атом фтора; - группу OR6, в которой R6 представляет собой атом водорода, или линейный, или разветвленный алкильный радикал, отличающемуся тем, что соединение общей формулы (IV): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, подвергают расщеплению по Хофману, которое осуществляют гидроксидом натрия и бромом, а также пиридином в воде при температуре около 60°С, для получения соединения общей формулы (III): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которое подвергают обработке солью щелочного металла или сложным алкильным эфиром азотистой кислоты и фторборной кислоты или комплексом трифторида бора и этилового эфира, в среде подходящего растворителя при температуре в интервале от 15°С до 20°С, приводящей к получению соли диазония общей формулы (II): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которую нагревают в среде инертного органического растворителя при температуре от 35°С до 120°С, с получением соединений формулы (I)

 

Наверх