Способ получения производных хлорметилхинолина

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, В ЧАСТНОСТИ К ПОЛУЧЕНИЮ ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРМЕТИЛХИНОЛИНА Ф-ЛЫ @ CH=CH-CH=CH-C=C-N=CR<SB POS="POST">1</SB>-CR<SB POS="POST">4</SB>=CX, где R<SB POS="POST">1</SB> - CCL<SB POS="POST">3</SB>, CHCL<SB POS="POST">2</SB>, CH<SB POS="POST">2</SB>CL

R<SB POS="POST">2</SB> - галоид, водород, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа или имеет значения, указанные для R<SB POS="POST">1</SB>

R<SB POS="POST">3</SB>-H, галоид, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, трифторметил, R<SB POS="POST">4</SB>-H или галоид

X - хлор, которые являются промежуточными продуктами в синтезе противомалярийных средств. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение целевого продукта ведут хлорированием соответствующего метилпроизводного хинолина предпочтительно пятихлористым фосфором, смесью хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора или смесью треххлористого фосфора и газообразного хлора в присутствии растворителя такого, как галоидированные углеворододы или хлорокись фосфора. В качестве растворителя используют моно-, диили трихлорбензол, или CCL<SB POS="POST">4</SB>. 2 з.п.ф-лы, 5 табл.

СОЮЗ СООЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (51)4 С 07 D 215/18

ВСЕСОЮЗНАЯ пА ;;,Г",. 1с.",,Чавкал

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

3g 1

Ъ

Cb

CO

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ПЮТ СССР! (21) 3673653/23-04 (22) 01.12.83 (31) 3869/82 (32) 02.12.82 (33) НП (46) !5.10.89. Бюл. 9 38 (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Золтан Шаламон, Илона Имре и Магдолна Шебештьен (IIU) (53) 5478781.785.07(088 ° 8) (56) Вейганд-Хельгетаг. Иетоды эксперимента в органической химии. 1.: Химия, 1968, с. 202. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХЛОРМЕТИЛХИНОЛИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных хлорметилхинолина ф-лы СН-СН-СН-CH-С-С-N-CR С1,-СХ, з

Изобретение относится к способу получения новых производных хлорметилхинолина, являющихся промежуточными продуктами в синтезе противомалярийных средств, Цель изобретения — синтез новьж соединений — ценных промежуточных продуктов, из которых получают противомалярийные средства более активные, чем хинин.

Пример l. 2-Трихлорметил-4,8дихлорхинолин.

Смесь из 1,9 г 2-метил-8-хлор-4-хинолина и 9,0 г пентахлорида фосфора в

„.SUÄÄ 1516010 А 5

2 где R, — СС1, СНС1, СН С1; R — галоид, водород, С <-С -алкил, С, -С -алкоксигруппа или имеет значения, укаанные для R R9 — H, галоид, С|,-С4 алкоксигруппа, С,-С -алкил, трифторметил; R — Н или галоид; Х вЂ” хлор, которые являются промежуточными продуктами в синтезе противомалярийных средств. Цель — разработка способа получения более активных соединений.

Получение целевого продукта ведут хлорированием соответствующего метилпроизводного хинолина предпочтительно пятихлористым фосфором, смесью хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора или смесью треххлористого фосфора и с газообразного хлора в присутствии растворителя такого, как галоидированные углеводороды или хлорокись фосфора.

В качестве растворителя используют мо- С но-, ди- или трихлорбензол или СС1 .

2 з.п. ф-лы, 5 табл.

20 мл хлорбензола нагревают до 130135 С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 20 мл метанола. Получают 2,01 г (64,5X) продукта.

Пример 2. 2-Трихлорметил-6метил-4-хлорхинолин.

Смесь из l 9 г 2,6-диметил-4-хлорхинолина и 6,5 г пентахлорида фосфора в 20 мл хлорокиси фосфора кипятят при перемешивании в течение 3 ч. Затем смесь выЛивают в ледяную воду. Осажденный продукт отфильтровывают. Выход

2,81 г (95,17).

3 151601

Пример 3. 2-Трнхлорметил-8трифторметил-4-хлорхинолин.

14,5 г 2-метил-8-трифторметил-4хинолина кипятят в течение 20 мин при постоянном перемешивании в 70 мл хлорокиси фосфора, Смесь охлаждают водой до 704С разбавляют 10 мл треххлористого фосфора и затем при 95-100 С в течение 90 мин через смесь пропускают 10 газообразный хлор. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают лецяной водой и осажденный продукт отфильтровывают.

Выход 22,! г (99,) ). 15

Пример 4. 2-Хлорметил-8-ме" тил-4-хлорхинолип и 2-дихлорме,тил-8метил-4-хлорхинолин.

Смесь нз 1,9 г 2,8-диметил-4-хлорхинолина и 2,1 г пентахлорида 20 фосфора в 5 мл четыреххлористого углерода кипятят при постоянном перемешивании н течение 2,5 ч. Осажденное после охлаждения до комнатной температуры и выдерживания в течение ночи 25 вещество отфильтровывают. Оно состоит из исходного вещества (30 мол.X) и гидрохлорида 2-хлорметил-8-метил-4хлорхинолина (25 мол. ). Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перерабатывают хроматографией на колонне (силикагель,растворнтель — циклогексаи).

В первой фракции находят 2-трихлорметил-8-метил-4-хлорхинолин (10 мол.X), после этого элюируют 2-дихлорметил-

8-метил-4-хлорхииолин (23 мол. X) и в качестве последней фракции получают 2-хлорметил-8-метил-4-хлорхинолин (10 мол.X)

П р н м е р 5. 2-Трихлорметнл-8хлорметил-4-хлоркинолин.

Смесь иэ ),92 r 2,8-диметил-4-хлорхннолина, 15 мл хлсрбензола н 12,5 r пентахлорида фосфора кипятят при перемешнванни в течение 100 ч и затем перерабатывают по примеру 1. Выход

2,3 г (69,7 ).

П р н м е р 6. 2-Трнхлорметил4,6,8-трихлорхинолин.

24,8 r 2-метил-4,6,8-трихлорхинолина растворяют в 100 мл хлорбензила. о

Смесь нагревают до 80 С и затем смешивают с 1 мл трехбромистого фосфора;

При интенсивном перемешивании через смесь пропускают при нагревании до

lOO С хлор, Перемешнвание продолжают при названной температуре еще 2 ч.

Затем смесь выпаривают в вакууме и остаток перерабатывают по примеру 1.

Выход 31,3 г (92,1X).

4

Пример 7, 2-Трихлорметил-8трифторметил-4-хлорхинолин, Смесь из 3,4 r 2,8-бис(трифторметил)-4-бромхинолина, 1,5 r свежесублимированного хлорида алюминия и

30 pm безводного сероуглерода выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор промывают

50 мл холодной, как лед, IOX-ной соляной кислоты и, наконец, 2х50 мл воды, сушат и потом выпаривают. Остаток перекристаллиэовывают иэ безводного метанола. Выход 3,3 г (86,9X).

Пример 8. 2-Трихлорметил-8дихлорметил-4-хлорхинолин.

Смесь из 1,92 г 2,8-диметил-4-хлорхинолина, 15,0 r пентахлорида фосфора и 100 мл о-дихлорбеизола выдерживают

4 ч.при 175оС. Образующийся при реакции треххлористый фосфор непрерывно отгоняют. Реакционную смесь перерабатывают описанным в примере 1 способом.

Выход 3,) г (85,2X), Пример 9. 2,6-Бис(трихлорметил)-4-хлорхинолин.

Смесь из 8,66 r 2,6-диметил"4-оксихннолина и 30 мл хлорокисн фосфора кипятят при флегме 30 мин, затем охлажо дают до 70 С и смешивают с гексаном.

Осаждающийся в форме кристаллов г рохлорид 2,6-диметил-4-хлорхинолина отфильтровывают и растирают с небольшим количеством холодного, как лед, ацетона, затем с четыреххлорнстым углеродом. Вещество выдерживают вместе с

75 г пентахлорида фосфора в течение

18 ч при 180 С. Полученный расплав пео рерабатывают обычным образом. Выход

9,7 г (48,7X).

Пример 10. Раствор иэ 29,5 г

2-трихлорметил-6-метил-4-хлорхинолина в 100 мл 1,2,4-трихлорбензола смешивают с 0,5 мл трехбромистого фосфора . и нагревают при неремешивании до внутренней температуры )00 С. Затем через реакционную смесь пропускают интенсивный поток хлора. Смесь нагревают до

200 С н хпорируют при этой температуре еще 2 ч. Реакционную смесь перерабатывают. Выход 36,3 г (91,2X).

Пример 1). 2,8-Бис(трихлорметил)-4-хлорхинолик.

В снабженный мешалкой автоклав с двойной стенкой иэ Hastelay-С обьемом

-1 л вводят 233 мл четыреххлористого углерода и 80 мл треххлористого фосфоо ра. При 80 С в .смесь пропускают 25 г газообразного хлора, еще полчаса смесь

1516010 перемешивают и затем смешивают с

)7,3 г 2,8-диметил-4-хинолина. Температуру реакционной смеси медленно повышают до 180 С и смесь перемешива1 ют при этой температуре в течение

24 ч. Тем временем внутреннее давление повышается до 28-29 атм, Раст" воритель отгоняют и остаток перерабатывают описанным в примере I способом. Выход 33,2 г (83,4X) .

Пример )2. Смесь из 47,9 г

2,8-диметил-4-хлорхинолина и 200 мл

1,2,4-трихлорбензола нагревают до

95 С, смешивают с 1 мл трехбромистого фосфора и затем при интенсивном перемешивании через смесь пропускают хлор. Повышают температуру до 130 С и перемешивают при этой температуре

15 мин, затем еще 4 ч при 200 С. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 400 мл этанола. Выход 85,6 г (85,87).

Пример )3, 2-Трихлорметил 4,6-дихлорхинолин.

Смесь из 3,0 r 2-трихлорметил-6хлор-4-хинолинола и 20 мл хлорокиси фосфора кипятят при флегме в течение

3 ч, Смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток перерабатывают обычным образом. Выход 2,2 r (69,87).

Пример 14, 2-Дихлорметил-5метил-3,4-дихлорхинолин.

1,73 г 2,5-диметил-4-хинолинола добавляют небольшими порциями в перемешанную смесь из 8,8 г пентахлорида фосфора в 20 мп хлорбензола. По окончании добавки перемешивают. еще I ч о при температуре дозировки )20-125 С и затем перерабатывают описанным в примере 1 способом. Выход 2,) г (71,2X).

Пример 15. 2-Трихлорметил3,4,6-трихлорхинолин.

l,94 г 2-метил-6-хлор-4-хинолина превращают описанным в примере 14 способом с 12,0 г пентахлорида фосфора. Выход 2,5 г (71,4X).

Пример 16. 2,2 -Би(трихлорметил)-4,4 -дихлор-б, б -бихинолин.

Смесь из 1,5 г 2,2 -диметил-4,4 дихлор-б,б -бихинолина, 9,0 г пентахлорида фосфора и 25,0 мл бенэола кипятят при флегме в течение 1 ч. Смесь выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 20 мл холодного метанола. Выход 1,8 г (64,3X).

Данные по выходам полученных продуктов сведены в табл. 1.

15

25 питательную среду (рН 7,4), Чашки

40

Характеристики полученных продуктов сведены в табл. 2. NMR-спектр в

СРС1з. Смещения отнесены к тетраме" тилсиЛану (эталону).

Антимикробная активность соединений, Антимикробную активность соединений исследовали на следующих микроорганизмах: Bacillus subtilis Е. coli, Izoteus vulgaris, Salmonella thypsu

murium, streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Candida

albicans, Saccharomyces cerevisial, Trechophyton mentagrophyter.

В качестве питательных сред применяли обычные закрепленные при HOMO щи 27.-ного агара питательные среды из бульона или Sabourand — глюкозыпептона. Тест-соединения растворяли в диметилсульфоксиде и по О,) мл раствора наносили на охлажденную до 40 :

Петри инфицировали суспензиями около

10 клеток/мп, инкубировали при 37 С в термостате и на второй и седьмой день производили оценку. Контрольные пробы получали подобным образом и обрабатывали, но эти пробы не содержали биологически активного вещества.

Предлагаемые соединения имеют слабое фунгицидное действие. ))инимальные тормозящие концентрации 300-500 мкг/

/мл.

Тормозящее воспаление и болеутоляющее действие соединений приведено в табл. 3. В предлагаемых соединениях

R,-СС1з,R -Н,Х-С1, Тормозящую воспаление активность измеряли при помощи метода торможения отека Каррагенана-Пфотена у крысы.

Для определения болеутоляющего действия использовали метод, при котором измеряется торможение вызванного при помощи ЗЖ"ной уксусной кислоты Writhing — синдрома. В качестве стандар-та указана активность ацетилсалициловой кислоты и фенилбутазона в том же тесте.

° Физические константы полученных соединений приведены в табл. 4. ЯМРспектр получен на приборе Брукнера при 200 мГц. Смещение — в )IIIX шкалы.

Получаемые согласно изобретению вещества являются промежуточными продуктами. Путем ф горирования этих веl 516010 ществ получают другие промежуточные продукты, которые также большей частью являются HQBblNH, Полученные путем фторирования производные затем можно переводить в противомалярийные средства °

Согласно известным способам продукты получают таким образом, что фторирование осуществляют на ранней ста- 10 дии способа и осуществляют циклизацию этих фторированных соединений. Так, например, в качестве промежуточных продуктов применяют соединения формулы оси сн.

С=0

СИ2

25 т.е. анилины с трифторметильными заместителями и трифторированный аналог ацетоуксусного эфира. Следует заметить, что трифторметильные производные анилинов примерно в 4-5 раз более 30 дорогостоящие, а трифторированный ацетоуксусный эфир в 10 раэ более дорогостоящий, чем соответствующие нефторированные молекулы. При использовании этих фторированных исходных веществ реакции осуществляются с неудовлетво- 15 рительными выходами. Из-за неудовлетворительного протекания реакций в значительном количестве образуются фторсодержащие побочные продукты, вредиые для окружающей среды, 40

По предлагаемому способу фторирование осуществляется на последней стадии синтеза с отличными выходами.

Фторсодержащие побочные продукты не образуются (или образуются только в 45 очень незначительном количестве).

В известных случаях фторирующее средство можно снова возвращать в реакцию.

В табл. 5 приведены данные по антималярийным средствам, полученным из 50 предлагаемых промежуточных соединений, где log I/C — активность продукта, Формула изобретения

1. Способ получения производных хлорметилхинолина общей формулы

I где R, — группа CCI, CHCI, СН CI;

R — галоид, водород, С -С -алкокси. — группа или имеет значения, указанные для R

R — водород, галоид, С,-С -алкоксигруппа, C Ñ -алкил, три" фторметил;

К„- водород ипи галоид;

Х вЂ” хлор, отличающийся тем, что производное хинолина общей формулы где Rq, Кэ и R имеют укаэанные значения;

Y — оксигруппа или галоид, R q — метил, хлорируют при 70 до 140 С, предпочтительно в присутствии растворителя, такого, как галоидированные углеводороды или хлорокись фосфора.

2 ° Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве хлорирующего средства яспольэуют пятихлористый фосфор, смесь хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора или смесь треххлористого фосфора и газообраэного хлора.

3, Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют моно-, ди- и трихлорбензол или четыреххлористый углерод.! 516010

Таблица I

l0

Продолаение табл. I

Выход, Х, Соединение

Пример получе ния со единения

73,4

59,3

67,1

74,7

61,5

57,3

73,5

66,3

87,3

81,8

83,9

75,2

63,4

72,7

70,6

96,7

64,3

69,6

43,5

48,2

2 94,8

73,7

2-Трихлорметил-4-хлорхинолин !!

2-Трихлорметил-3, 4-дихлорхинолин !5

2-Трихлорметил-5-метип-4-хлорхинолин l

2-Трихлорметип-3,4дихлор-5-метилхинолин 15

2-Трихлорметил-6-метил-4-хлорхинолин 1

2-Трихлорметип-3,4-дихлор-6-метилхинолин 15

2-Дихлорметил-3,4-дихлор-6-метилхинолин 14

2-Трихлорметил-8-метил-4-хлорхинолин 2

2-Трихлорметил-4,5-дихлор-8-метилхинолин )

2-Трихлорметил-4, 6-дихлорхинолин 1

2-Дихлорметнл-З, 4, 5трихлорхинолин 14

2-Трихлорметил-4,6-дихлорхинолин 1

2-Трихлорметил-3,4,7трихлорхинолин 15, 2-Трихлорметил-4,6,8трихлорхинолин

2-Трихлорметил-4,6,8трихлорхинолин 2

2-Трихлорметил-6-мет" окси-4-хлорхинолин 1

2-Трихлорметил-6-метокси-4-хлорхинолин 2

2-Трихлорметил-б-мет.окси-3,4-дихлорхинолин 15

2-Трихлорметил-8-метокси-4-хлорхинолин 1

2-Трихлорметил-6"трифторметил-4-хлорхинолин

2-Трихлорметил-6-трифторметил-4-хлорхинолин 7

° М

2 3

2 79,8

7 84,5

87,5 л

71,4

78,3

87,6

73,4

73,2

87,4

8!,7

79,3

84,6

67,3

73,2

80,3

87,3

72,1

86,3

93,4

92,7

73,7

65,3

2-Трихлорметип-7-трифторметил-4-хлорхинолин

2-Трихлорметил"7-трифторметил-4-хлорхинолин

2-Трихлорметил-8-трифторметил-4-хлорхинолин 2

2-Трихл орме тип-8-трифторметил-4-хлорхинолин 1

2, 6-Бис (трихлорметил)—

4-хлорхинолин 12

2, 2 -Бис (трихлорметил)

8,8 -диметил-4,4 -дихлор-б,б -бихинолин 16

2-Трифторметил-4-хлор5-дихлорметилхинолин )О

2-Трифторметил-4хлор-б-трихлорметилхинолин 10

2-Трифторметил-4-хлор7-трихлорметилхинолин 10

2-Трифторметил-4-хлор8-дихлорметилхинолин 10

2-Трифторметил-4,5-дихлор-8-трихлорметилхинолин 10

2-Трифторметил-4-хлор8-трихлорметилхинолин 10

2-Трихлорметил-4-хлор7-метилхинолин l

2-Трихлорметил-4-хлорб-трифторметилхинолин 1

2-Трихлорметил-4,5,7трихлорхинолин 1

2-Трихлорметил-4,7,8трихлорхинолин 1

2-Трихло рме тил-4, 6-дихл ор-8-ме тилхин олин 1

2-Трихлорметил-4, 7" дихлор-8-метилхинолин 1

2-Трихлорметил-4,5,8трихлорхинолин 1

2-Трихлорметил-4,8-дихлор-6-метилхинолин 1

2-Дихлорметил-4,8-дихлор-6-метилхинолин 14

l 516010

R) R, Х

Точка плавлеиия, С

Н вЂ” NMR ппм

Таблица 2

Cl Н Н

64-65

СС1 Н

130-133

89-92

172-174140-142,5

85-88

Сl 6Ме Н

СС1 Н

155-157

96-99

82-88!

04-106

CCl Cl Cl Н

СС1> Н С I 5Me Н

С13 С I С I 5Ме Н

СНС1 Cl Cl 5Me Н

CC1> Cl Cl 6Ме h

СНС1 Cl Cl 6Ме h

СС1 Н Сl 7Ме Н

СС1 Н Сl 8Ме Н

8,28 dd (Js 9,0 Гц J 1,5 Гц, 1Н) и 8 22 dd (J 7вО Гц, J 1,5 Гц, IН) Н (7 и 8)

786ddd (J 70Гц, Л

9,0 Гц, J 1,5 Гц, 1Н) и

7,74 ddd (Js 7,0 Гц, J 9,0 Гц, 1,5 Гц, IН) Н (6 и 7) (J 8,0 I J4 2 0 I ö1Н) и 8,23 (J 8,0 Гц, Л1 2,0 Гц1

I,Н) Н (5 и 8) 7,87 ddd (З

8,0 Гц, Л 7,0 Гц, 7,0 Гц, IH) и 7 77 ddd (J 8 0 Гц J>

7,0 Гц, 14 7,0 Гц, 1H) Н (6 и 7}

8, 10 s (IН} Н (3), 3,02 s (Зн)

5-метил, 8,07 dd (!H), 7,70 dd (1H), 7,47 и (1Н), 6-, 78-Н

8,06 dd (J 3,5 Гц, J 1 Гц, 1Н) и 7,56 dd (J 8,0 Гц), J<

1 Гц, 1Н) Н (6 и 8), 7,66 dd (J 8,5 Гц, J 8,0 Гц, IН} Н (7) 3,05 s (3Н) 5-метил

8,07 dd (IН) и 7,47 dd (IН) Н (6 и 8), 7,60 dd (IН) Н (7), 7,30 s (iH) 2-дихлорметил Н, 3,10 s (ЗН) 5-метил

8,12 s (!H) Н (3), 8,10 d (J

8,5 Гц, IН) Н (8), 8,00 dq (J4 0,9 Гц, .У 1 2,0 Гц, IH)

Н (5) 7,70 сЫ. (J+ 8,5 Гц, У + 2,0 Гц, IН)

Н (7), 2, 60 (b) 6-метил

8,08 d (J 8,0 Гц, lн), Н (8), 8,00 m (b) (!Н)-Н (5), 7,67

dd (J 8 Гц, J 2,0 Гц, IН)

Н (7), 2,65 s (ЗН) 6-метил

8 05 d (J 8 Гц, IH) Н (8), 7,90 ш (Iн} Н (5), 7,61 dd (J 8,0 Гц, J 1,9 Гц, IH)

Н(7), 7,30 а (!H) 2-дихлорметил Н, 2,60 s (Зн) 6-метил

8,13 d (J 8,5 Гц, 1Í) Н (5), 8,09 s (111}, Н (3), 8,00 а (Ь) (IН) Н (8), 7,57 dd (J

8,5 Гц, J 1,5 Гц, !H), Н (6), 2 61 s (3) 7-метил

8,14 s (!H) H (3), 8,08 dd (J. 8,5 Гц, J" 1,5 Гц, 1H) Н (4), 7,.68 dm (IН) Н (7), 7,60

dd (1Ь 8 5 Гц 1з 2 5 Гц IН

Н (6), 2,87 е (ЗН) 8-метил

l4

1516010

1 2 3 4

Г 5 6

Продолаение табл. 2

СНС1 Н Cl 8Ие

СН С! Ы Cl 8Ме

CCl Н Cl Н

СС1 H Cl

СС1З С1 С1 Н

СС1 Cl Cl Н

СС1 Н

CCl Н

С1 5CF

Cl 6СГ

С1 7CF

Cl Ы

Н 1.04-107 8,10 dd (J> 8,0 Гц, J 0,9 Гц, )Н) Н (5), 7,97 в (IН) Н (3), 7,60 dd (Js 8,0 Гц, J+ 7,6 Гц, IH) Н (6), 7,66 dd (JS 7,6 Гц, IН) h (7), 6,85 s ()H) 2-дихлорметил Н, 2,75 s (ЗН) 8-метил

Н 69-72 8,08 dd (IH) Н (5), 7,70 s (IH)

h (3), 7,62 d (IH) Н (7), 7 52

dd (IH) Н (6), 4,85 s (2Н) хлорметил-Н, 2,80 s (ЗН) 8-метил

H 44 45 8 44 dd (J 9 0 lq J 1 Гц, !

Н) Н (8), 8,3! s ()Н) Н (3), 8,23 s (Ъ) (J 7,5 )ц, IH) Н (6), 7,87 dd (J 9,0 Гц, J

7,5 Гц, IH) Н (7)

Н 47-48 8,56 дц (J" 2,0 Гц, J c q 8,9 Гц, IН) Н (5), 8,35 dq (J 9,0 Гц, Лр „ 0,6 Гц,IН) h (8), 8,25 в (lEi) Н (3), 8,03 dd (b) (Л 9,0 Гц, .У" 7,0 Гц, IН), Н (7)

H 72-74 8,55 dq (J ),8 Гц, Лс-н 0,9 Гц, IН) Н (8), 8,39 dq (J 9,0 Гц, JP 0,8 Гц, !Н) Н (5)

8,27 в (IН) H (3), 7,96 dd (b) (J 9,0 Гц, J ),8 Гц, )H) Н (6)

8CF 88-90 8,50 dd (J 8,5 Гц, J" ),5 Гц, ) I) Н (5) 6,28 s (IH), Н (3), 8,24 и (Ь) (J 8,5 Гц, IН) Н (7), 7,85 dd (J 8,5 Гц, 8 5 Гц Ih) Н (6)

6С1 99-101 8,24 d (J 2,0 Гц, IH) Н (5), 8,18 s (IH) Н (3), 8,)7 d (J

8,5 Гц, IH) Н (8), 7,78 dd (J

8,5 Гц, J 2,0 Гц, IН) Н (7)

6С1 166-) 69 8,25 йй (J" 20 Гц, J 0 5 Гц, )H) Н (3), 8,15 сЫ (J 9,0 Гц, У 0,5 Гц, IH) Н (8), 7,77 йд (Тз 90Гц J 20Гц IH) Н (7)

6С1 90-92 8,13 d (J 1,5 Гц, IН) Н (5), 8,10 и (J 7,2 Гц, IH) H (8)

7,72 сЫ (J 7,2 Гц, J " 1,5 Гц, IH) Н (7), 7,35 в (IH) 2-дихлорметил Ц

7Cl 82-84 8,25 dd (J4 2р0 Гц, Л 0,4 Гц, 1h), Н (8), 8,20 а (Ь) (J 9,0 Гц, IH) Н (5), 8,!5 в ()H) Н (3), 7,69 Ы (J 9,0 Гц, J4 2,0 Гц, IН) Н (6)

7Cl 144-!46 8,23 d (J 2,0 Гц, IEI), Н (8), 8,14 д (J 9,0 Гц, IН) Н (5), 7,72 cd (J 9,0 Гц, J 2 Гц, IH) ,Н (7) 15)6O)d

16

Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5 6 7

126-128

СС1 Н Cl Н 8С1

Cl Н SMeO )48-151

Cl 5Cl 7С1 130-)33

СС1 Н

Cl 6Cl 8Cl 102-104

С1 5С1 SС1 123-124,5

CCl Н

CCl Н

CCl Н Cl 7С1 8С1

176-178

)34-136

СС1 H Cl 5cl 8Ме

123-125

СС1 Нс С1 6С1 8Ие

138-139, СС13 Н Cl 7С1 8Ие

CCCClз

Cl 6Ме Scl С1> Н С1 6Ие 8 сl

Cl Н 6СС1 92-94

С1 Н 8СС1 134-136

СС1) Cl Cl Н 6ИеО 134-136

СС1з Н С1 Н SCH Cl )08-110

СС1З Н Cl Н 8СНС1 95-97

8,22 в (IН) Н (3), 8,!8 dd (J 3

8,7 Гц, 54 1,5 I ö, IН) Н (5), 7,99 сЫ (J 7,8 Гц, J 1,5 Гц, IН) Н (7), 7,65 сЫ (J9 8,7 Гц, J 7,8 Гц, IН) Н (6)

8,06 и (J 9,0 Гц, IН) Н (8), 7,45 Ы (J 9,0. Гц, J 2,2 Гц, IН) Н (7), 7,40 d (3 2,2 Гц, 1H) Н (5)

8,18 s (IH) Н (3), 7,81 dd (Js

8,85 Гц, J" 1,3 Гц, IН) Н (5), 7,65 Ы (J 8,85 Гц, J 7,75 Гц, IН). Н (6), 7,18 dd (J 7,75 Гц, J" 1,3 Гц, IH) Н (7), 4,12 s (ЗН), 8-метокси Н

8 19 д (J" 2 1 Гц, IН) и 7,72 d (J + 2,1 Гц, IН) Н (6 и 8), 8,16 в ()Н) Н (3)

8,19 s (IH) Н (3), 8,)5 d (IН) ,и 7,90 (IН) Н (5 и 7)

8,23 s (IH) Н (3), 7,83 d (J S 4 Гц, IH) и 7,68 d (J 8,4 Гц, )H) Н (6 и 7)

8,20 s ()Н) Н (3), 8,12 d (J

9,0 Гц, 1Н) и 7,77 d (J 9,0 Гц, IН) Н (5 и 6)

8,15 s ()6Н) Н (3), 8,65 d (IH) и 7,55 d (IН) Н (6 и 7), 280 s (ЗН) 8-метил

8,!5 в (!Н) Н (3), 8,10 d (J 2 0 Гц, IН) Н (5), 7,65 m ()Н) Н (7), 2,83 в (ЗН) 8-метил

5 8,)3 s (IН) Н (3), 8,05 d (J 9,0 Гц, 1H) и 7,70 d (Js 9,0 Гц, IН) Н (5 и 7) 2,92 s (ЗН) 8-метил

8,17 s ()Н) Н (3), 7,93 d (J ),8 Гц, IH) Н (5) 7,80 d (1,8 Гц, IH) H (7), 2,60 s (ЗН) 6-метил

8,03 ()Н) Е (3), 7,93 d (J 1,8 Гц, IН) Н (5), 7,75 d .(J 1,8 Гц, IН)

Н (7), 6,90 s (IН) 2-дихлорметил Н, 2,58 в (ЗН) 6-метил

8,80-8,83 m (IН) Н (5), 8,34-8,82 ш (2Н) Н (7 и 8), 8,25 s (IH) Н (3)

8,26 dd (J 8,25 Гц, J 1,5 Гц, )Н) и 8,03 и (Ь) (J 7,0 Гц, IН) Н (5 и 7),7,65 dd (J+ 7,0 Гц, Лв 8,5 Гц, IH), Н (6), 5,45 s (2Н) 8-хлорметил Н

8,45 dd ()H) и 8,35 dd (IН) Н (5 и 7), 8 225 s ()Н) и 8 22 s (IH)

3-8-дихлорметил Н, 7,85 dd (IH) Н (6)

8,5S сЫ (J 7,5 Гц, J Гц, IН) и 8,44 <Ы (J 9,0 Гц, J 1,0 Гц, IН)

Н (5 и 7), 8,24 s (IH) h (3), 7,75

dd (J 9,0 Гц, J 7,5 Гц, )Н) Н {6) : !6010

Т а б л и ц а 3

Болеутоляю» щая активность, Х

Тормо!кение отека, Х

Доэа внутрибрюшинно, мг/кг

Соединение

Предлаrаемое:

К g 8МеО

-"- 8-Ме

-"- 8СС13

-"- 5-С1Р

-"- 6С13

-"- 6-?1еО

-"- 8-С1 э

6-Ме

8-СНС1е

Ацетилсалициловая кис лота

Феннлбутаэон

61

47

33

h 100

Н 100

Н 100

8-Ме100

Н 100

Н 50

h 100

Н 100

100

ll

« ll »

lI»

ll »

И

100 71

100 с5

? ° Ь л н ц ° 4

1 веиестптела, лпн

i 8 н, х

Точке ллаалениа, С

67>-65 ! зо-!эз

172-!74

89-92

140-142.5

85-88

36-99

155-157

69-72 !

О4-1О7 !

04-106Г ! 34-136 н н н н

6Ие н н

Вйе вн вйе

5с1

h н

5йе

5! 1е

5Ие н

6Ие

6Ие н н н вйе

8 ° 16 а

ЭС!

ЗС1

7,844

7,7 44.

7,62 ЬЬ

77аа х,б! аа

7,62 44

8,06d

Э,IO 44

8,07 44 в,10 44 в,1о а

В,О7 Ь

7,5Ь

7,5 44

7 45 аа

8,1 а

ЭС1 н

ЭС1

ЭС1

8,15 в

8,0 в

7,9 а

8 0 s

7,7 а

8 ° О а

8,1 а .

Э,IS s

8,18 в

7,55 а 7,65 dd

8,25 d

8,24 Ьа в,1г а в,го а э ° го а

2,15 dd

8,15 4

7,4 Ь

7,82 dd

8,56 dq

8,40 dq

8,5 dq

8,25 а

7,78 аа в,!5 аа в,1о а

8,25 dd

8,24 d

7,9 44 7,78 dd

7,73 dd

ЭС1

ЭС1

7 ° 6 dd

7,7 аа

7,65 dd

8,15 а

ЭС1

7,65 dd

7,9 4

7,2 аа

7,18 44

8,02 ddq

8,2 а

8,2 s в,о7 а

8,3$ dq

8 ° 55 dq бйео>4,0

ВйеО»,1

ЭС1

8,13 а

8,2$ а

В,27 s

8,28 °

7,61

7.92 ьач

7,83 ddq

8,3 в,г

7,87 в,г!

ЭСН ас1 t5,,50

8Cl1C1: 8, 23

СС1, С1

СС1, С1

СС1, С1

СС1 С1

СНС1, С1

СС1, С1

C8C1, С1

СС1 С1

СНС1, С1

СНС1, С1

СС1, С1 СС1, CI

СС1а С1 сс1 с1

C8Cj С1

СС1, С1

СС1, С1

СС1, С1

СС1, С1

СС1, С1

СС1 С1

СС1, С1

ОС1, С1

СС1, С1

СС1, Вт

СС1, С1

СС1, С1

СС1, С1

СС1, С1

СС1, С1

СС1 С1

СС1, С1

СС1, С1

НС1 н н

7С1 н

ВС1

6С1 бйео н

8Иео бс1>а

7СГ, всг, ВС?, 6СС1 1

ВСН,С1

ВСНС1, ВСС1, 5C1

6СС11

ЭСС1

8СС1

6СI

6С1 н

7С1

8С1 н бйео н н н н н н

r н н ВС1 н н

5Cl 99-101

164-169

87-92

82-84

144-146

122-127

1О2-!04

1О2-!Ов

12а-!зз !

48-15I

45-48

72-74

84-86

74-75

92-94 ! ов-!!о

92-97

134-136

»о-» г

50-53

74-78

1ОВ-12О

Лололеиие ааиестнтелеЯ вЂ” — — — ЧЭ )5 ) 6 j7

8 ° 45 dd 7,85 dd 8,32

В,15 dd 6>87 dd 7>7S

7,68 4 7,84

$йе)3,05

5не:3,07

СНС1> . 7,35йе>3,07 бйе12,61

СНС1аг7,36 ° бйе>2,62

6I!et2 ° 65

2СНС1:4,8, 8CBt2,8

2СНС1иб,8> вне!2,8

8Ие12,8 вн :г,в

8,15 4

2CIICIt7,3О

1516010

Таблица 5 3

К1и Rt Кз Хинин формулы сн=сн, +Ъефлокин формулы

CF>

Редактор И. Рыбченко

Заказ 6299/59

Тираж 352

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобре синям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

8CFs

7СР

6СР

8СРЗ

8CF3

8CF3

SCF>

8CFs

6CF3.

8Ви

6, SM

8СРз

8CFs

6Ме

8СР, 8CFs

8СР, 8F

6F

6СН 0"

2-пиперазинил 4,41

2-пиперазинил 4,05

2-пиперазинил 3,65

-NHBu 3,65

-NBu з 3,60

-СН NHtBu 3,47

-СН -2-пиперази- 3,36 нил

-С(Ме )БНВи 3,27

-СН МВи 3, 31

2-пиперазинил 2, 93

2 "пиперазииил 2, 93

-ИНпропил 2,92

-NPIL 2,88

2-пиперазинил 2,84

-СН БНпропил 2,82

-NH(t-Bu) 2,64

-C(He)» NHEt 2,54

2-пиперазинил 2,36

2-,и еразинил 2, 33

5-в ..нил-2-хинук- 2, 06 лидинил

Составитель Г. Щукова

Техред A.Êðàs÷óê Корректор C. Черни