Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе

 

Использование: в качестве биологически активных веществ в фармацевтической композиции, пригодной для лечения психических расстройств. Сущность изобретения: продукт: производные индола общей формулы (I), приведенной в тексте описания, где R₁ - (С₁ - С₄)алкил, R₂ - (С₁ - С₇)алкил в свободном виде или в виде соли. Реагент 1: 7 - (С₁ - С₄)-алкокси-1Н-индол-3-ил карбоксильная кислота. Реагент 2: пропановый алкалоид общей формулы II, где R₂ - (С₁ - С₇) алкил. Условия реакции: в среде инертного растворителя при 20 - 70^oС. Фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество 1 в количестве 2,5 мкг - 2,5 мг. 3 с. и 1 з. п. ф - лы.

Изобретение относится к новым 3,7-двузамещенным индольным производным, способу их получения и фармацевтическим композициям на их основе.

Известны следующие производные индола: (1Н, 5Н-8-метил-8-аза-бицикло(3.2.1) окт-3-ильного эфира 7-окси-1Н-индол-3-карбоксильной кислоты, который описан в качестве возможного дополнительного продукта превращения; (1Н, 5Н)-8-метил-8-аза-бицикло (3,2,1) окт-ильного эфира 1Н-индол-3-карбоксильной кислоты при инкубации с дифференцированными клетками крысиной и человеческой гепатомы (in vitro (Mol.Foxicol, 1,341-350, 1987); 1,2,3,9-тетрагидро-8-окси-9-метил-3-/ (2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н-кар- базол-4-она, который описан в качестве продукта превращения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3/(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил/-4Н- карбазол-4-она (Eur.J. Cancer Clin.Oncol. 25, suppl.1,75-77, 1989).

Изобретение касается соединения формулы (I) где R₁ (С₁-С₄) алкил; R₂ (С₁-С₇) алкил.

Указанные соединения могут существовать в свободном виде или в виде соли. Данные соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

Индольные соединения общей формулы I получают конденсацией соединения формулы ^OH (II) где R₁ имеет вышеуказанное значение, с соединением общей формулы HON-R₂ (III) где R₂ имеет вышеуказанное значение.

Процесс проводят при температуре от комнатной до 70^оС в присутствии инертного растворителя, например, этилацетата. Можно использовать также спирт, в частности, в форме соли щелочного металла, предпочтительно соли лития. Такие соли получают известными способами, например, в реакции n-бутиллития со спиртом в тетрагидрофуране. При желании реакцию проводят в присутствии гетероцикличного или третичного амина, например, пиридина или триэтиламина, особенно при получении амидов. Температура реакции от -10 до 10^оС. В качестве инертных органических растворителей допускается использование также эфира или диметоксиэтана.

Выделение и очистку соединений формулы (I) также осуществляют общепринятыми методами.

Соединения формулы (I) в форме свободного основания могут быть преобразованы в соли с помощью той или иной кислоты, в частности с соляной, малоновой, гидробромовой, малеиновой, яблочной, фумаровой, щевелевой или виннокаменной кислотами. Частичные аммониевые соли соединений формулы (I) получают обычными способами, например, в реакции с метилированным иодом.

П р и м е р 1. (1 α Н, 5 α Н)-8-метил-8-аза-бицикло (3.2.1)окт-3-α -иловый эфир 7-метокси-1Н-индол-3-карбоксильной кислоты.

19,1 г 7-метокси 1Н-индол-3-ил карбоксильной кислоты суспензируют в 300 мл этилацетата. 10 мл оксалил-хлорида добавляют в полученную смесь на 30 мин при комнатной температуре. Образующийся раствор красно-бурового цвета перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре после чего концентрируют до 2/3 первоначального объема. Затем в конденсат по каплям добавляют 14 г тропина в 50 мл этилацетата при температуре примерно 50^оС. Образующуюся смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 50^оС, после чего оставляют на ночь при комнатной температуре. Конечную суспензию разводят водой и экстрагируют смесь этилацетатом (трижды) после чего отмывают 2NHCl. Кислую фазу затем подщелачивают углекислым калием, трижды экстрагируют СН₂Сl₂ и упаривают до получения искомого соединения с температурой плавления 298-299^оС, при которой происходит его разложение.

18,8 г таким образом полученного основания растворяют в 200 мл этанола и добавляют 1 эквивалент 4NHCl (15 мл). Раствор концентрируют до 2/3 от первоначального объема.

После кристаллизации из этанола продукт фильтруют и промывают. Получают 19 г целевого продукта в виде гидрохлорида. Т.пл. 298-299^оС (разложение).

В литературе не известно использование в качестве фармацевтических средств соединений формулы (I) в свободной форме, либо в форме пригодных для фармацевтических целей солей и комплексов, которые в дальнейшем именуются "соединениями согласно изобретению". Эти соединения обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут быть рекомендованы для клинического применения.

В частности, соединения согласно изобретению обладают социотропной активностью (А.К.Dixon etal.Adv. Study Behav, 1990, 19, 171-204), как показано при испытании на мышах по известному методу (А.К.Dixon et al. Triangle, 1982, 21, 95-105). В этом исследовании установлено, что указанные соединения вызывают зависимое от дозы изменение поведения животных в форме реакции на приближение к клетке. Это действие проявляется при дозах препаратов от 0,01 до 100 мкг/кг после перорального или парентерального введения и сказывалось на социально-поисковом поведении мышей, стимулируя его, и на амбивалентной защитной реакции, которая угнеталась.

Действие соединений согласно изобретению на социальное поведение показано также в исследовании (K.A. Dixon et al. Adv. Study Behav. 19, 171, 1990), в котором пары содержащихся в отдельных клетках самцов переводились в одну большую общую клетку, незнакомую животным, после чего регистрировались их поведенческие реакции и позы. Один из членов пары получал либо тестируемое соединение, либо только растворитель в форме внутрибрюшинных инъекций за 45 мин до пересадки в общую клетку. Установлено действие тестируемых соединений на социальное поведение мышей (усиление поисковой активности) после внутрибрюшинного введения в дозах 0,01-100 мкг/кг.

Соединения согласно изобретению ингибируют также повышение концентрации кортикостерона в плазме крови мышей при виде агрессивного, но изолированного самца. При пероральном введении в дозах 0,1-10 мг/кг в день на протяжении 14 дн они восстанавливают концентрацию кортикостерона в крови до нормальной величины.

Кроме того, соединения согласно изобретению являются антагонистами 5НТ₃. Это подтверждается следующим.

Они характеризуются активным избирательным связыванием со связывающими местами 5НТ₃, например, в клетках NIE-115 при оценке по методу D.Hoyer H.C. Neijt (Mol.Pharm. 33, 303-309). Показатель рК_о для описанного в примере соединения составляет 8,87±0,01.

Они оказывают стимулирующее действие на опорожнение желудка крыс, как показано в стандартных тестах in vivo после внутрибрюшинного введения в дозах от 0,01 до приблизительно 1 мг/кг. Тестировавшиеся соединения вводят за 15 мин до введение животным 25 стеклянных бусин, а выведение последних из желудочно-кишечного тракта регистрируют спустя 5, 10, 15 и 30 мин. Показатель ЕД₅₀ для описанного в вышеприведенном примере соединения составляет 0,2 мг/кг в случае его внутрибрюшинной инжекции.

Они вызывают блокаду рефлекса Бензольда-Яриша, как показано, например, в исследовании по методу I. R.Fojard (Naunyn-Schmiedeberg Arch. Fharm. 326, 36-44, 1984). При испытании соединения, описанного в вышеприведенном примере, величина ЕД₅₀ составляет 70 мкг/кг.

В связи с вышеизложенным, соединения согласно изобретению могут быть рекомендованы для лечения психических расстройств, в частности, состояний тревоги различного генеза и расстройств, вызванных стрессорными воздействиями. Их можно использовать также при лечении таких расстройств, как депрессивные и маниакально-депрессивные состояния, антисоциальность, нарушение способности к восприятию новой информации, бессонница, а также старческие расстройства, в том числе панические состояния, боязнь пространства, навязчивые явления.

Рекомендуемые суточные дозы колеблются от 0,01 до 5 мг, их можно вводить дробно, например, 4 раза в день.

Предпочтительно применение для терапевтических целей соединения, описанного в вышеприведенном примере.

Соединения согласно изобретению можно вводить в свободной форме или в форме пригодных для фармацевтического применения солей или композиций. Из активность аналогична активности свободных соединений.

Настоящие индольные производные могут использоваться в фармацевтических композициях, в состав которых входит соединение согласно изобретению и пригодные для фармацевтических целей растворители или носители. Эти соединения можно вводить обычными способами, например, парентерально, в форме растворов для инъекций (или суспензий), а также перорально (например, в форме таблеток или капсул), или интраназально или использовать для их введения свечи. Однократная дозировка свободных соединений или их пригодных для фармацевтического применения солей может составлять 2,5 мкг 2,5 мг.

Пример составления фармацевтической композиции.

Ингредиент Вес (мг) Активное вещество 0,5 (по примеру)
Лактоза (200 меж.) 116,5
Кукурузный крахмал 80,0
Диоксид кремния (Аэросил 200) 1,0
Стеарат Mg 2,0
Всего: 200,0
Ингредиент соединяют удобным образом и наполняют 80 мг капсулы.

Формула изобретения

1. Производные индола общей формулы I

где R₁ С₁ С₄-алкил;
R₂ C₁ C₇-алкил,
в свободном виде или в виде соли.

2. Производные по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ R₂ - СН₃.

3. Способ получения производных индола общей формулы I

где R₁ С₁ С₄-алкил;
R₂ С₁ С₇-алкил,
в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что проводят конденсацию соединения общей формулы II

где R₁ имеет указанное значение,
с соединением общей формулы III

где R² имеет указанное значение,
с выделением продукта в свободном виде или в виде соли.

4. Фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества композиция содержит соединения общей формулы I по пп. 1 и 2 в количестве 2,5 мкг 2,5 мг.