Способ получения новых производных дибензотиепина

 

2I7307

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Всесоюзная т и о - т @ х н и ч р нво, л.янотека МБ

Зависимыи от №

Кл. 12q, 26

Заявлено 16.VII.1964 (№ 911992/23-4) с присоединением заявки ¹

Приоритет

Опубликовано 26.IV.1968. Бюллетень М 15

Дата опубликования описания 3,1.1969

ЧПК С 07d

УДК 547.735.07 (088.8) Комитет по делам изобретений н открытий лри Совете Министров

СССР

Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Шиндлер и Ханс Блатнер (Швейцария) Иностранная фирма

«И. Р. Гейги А. Г. » (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИБЕНЗОТИЕПИНА в

2 сн-х !

R, 1

СН-ОН

,),г

Предлагается способ получения соединений общей формулы где Х и Y — водород, хлор, бром, низший алкильный или алкоксильный остаток; R — водород или метильный остаток; Ко — водород или низший алкильный остаток; Кз — водород или низший алкильный остаток; Кв и Язв вместе с атомом азота образуют насыщенный

5 — 7-членный гетероциклический остаток.

Способ состоит в том, что соединения формулы подвергают взаимодействию с соединением

К., формулы Н вЂ” N где Х, У, Л, Р, и

Ra имеют указанные выше значения.

Исходные вещества получаются при взаимодействии дибензо (b,E) тиепин-10 (11Н) -она с амидом натрия и йодистым метилом или этилом. Полученную при этом реакционную мас10 су последовательно обрабатывают литийалюминийгидридом, THOHH;Ixëoðèäîì, третичным бутилатом калия и Х-бромимидом янтарной кислоты.

Пример 1. а) К раствору 22,6 г дибензо

15 (Ь,1) тиепин-10- (11Н) -она с т. пл. 68" С в

220 лл абсолютного бензола добавляют по каплям в течение 15 лшн суспензию 4,3 г амида .натрия в 12,6 мл абсолютного толуола при

50 — 60" С. Реакционную смесь кипятят 2 час с

20 обратным холодильником. Затем смесь охлаждают до 45 С и добавляют 20 г йодистого метила, причем температуру смеси выдерживают между 40 — 45 С. Затем смесь перемешивают при этой температуре 20 час и добавляют 5 г

25 йодистого метила. Продолжают перемешивание при 40 — 45 С до тех пор, пока реакция раствора не станет нейтральной (24 — 36 час).

После охлаждения реакционную смесь смешивают с водой, отделяют органическую фазу, 30 промывают ее водой и высушивают над серно217307 кислым натрием. Растворитель выпаривают и остаток перегоняют в глубоком вакууме. Получают 11-метил-дибензо(Ы) тиепин-10(11Н)он, имеющий т. кип. 148 — 150"C/0,002 торр., и т. пл. 62 — 64" С. б) К раствору 20 г 11-метил-дибензо (Ы) тиепин-10(11Н)-она в 50 мл абсолютного эфира добавляют по каплям в течение 1 час суспензию 2,4 г литийалюминийгидрида в 75 лл абсолютного эфира. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 6 час. После охлаждения осторожно смешивают с водой, отделяют органическую фазу, промывают ее водой, высушивают над сернокислым натрием и выпаривают растворитель.

В результате перегонки остатка B глубоком вакууме получают l l-метил-10,11-дигидро-дибензо (b,l) тиепин-10-ол с т. к»п., 42—

144 С/0,05 торр. в) К раствору 16,5 г l i-метил-10,11-дигидро-дибензо(Ь 1) тиепин-10-ола в 180 мл абсолютного бензола и 19 мл абсолютного пиридина добавляют по каплям при интенсивном перемешивании раствор 5,1 мл тионилхлорида в 70 мл абсолютного бензола в течение

30 мин. Температура реакционной смеси повышается до 30 С. Ilосле этого продолжают перемешивание,смеси при 40 — 50" С еще 4 час, охлаждают ее и сливают полученную жидкость от выпавшего в осадок солянокислого пиридина. Затем жидкость дважды промывают разбавленной серной кислотой, выпаривают растворитель и перегоняют остаток в глу.боком вакууме. Получают 10-хлор-11-метил10,11-дигидро-дибензо(Ь,i) тиепин с т. кип.

140 С/0,05 торр. При добавлении к дистиллату эфира получают чистое транс-соединение с т. кип. 118 — 119" С. г) 9 г 10-хлор- l l-метил-10,11-дигидро-дибензо (ЬД тиепина растворяют в растворе 4,7 г третичного бутилата калия в 100 мл абсолютного толуола и нагревают 16 час с обра11ным холодильником. После Охла2кдения Органическую фазу тщательно промывают водой, высуши вают над сернокислым натрием и выпаривают раст воритель. Остаток перегоняют в глубоком, вакууме, Получают 10-метил-дибензо (b,f)òèåïèí с т. Кип. 114" С при остаточном давлении 0,001 торр. T. пл. 51 — 52 С. д) 6,1 г 10-метил-дибензо(ЬД)тиепина растворяют в 60 мл четыреххлористого углерода и смешивают с 5 г 1ч-бромимида янтарной кислоты. При перемешивании доводят реакционную смесь до кипения и сильно освещают смесь двумя лампами по 200 вт или одной ультрафиолетовой. Смесь выдерживают при кипении до тех пор, пока не всплывет весь имид янтарной кислоты (около 2 час). Затем ее охлаждают, отсасывают имид янтарной кислоты, промывают органическую ф азу водой, высушивают над сернокислым натрием и испаряют досуха во вращающемся испарителе. Оставшийся в виде сырого продукта

10-бромметил-дибензо (Ь,f) тиепин подвергают дальнейшей обработке. IHcTOp соединение имеет т. пл. 83 — 85 С. е) Полученный сырой 10-бромметил-дибензо(ЬДтиепин растворяют в 26 мл абсолютного бензола и вносят в раствор 5 г диметиламина в 50 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь выдерживают при 50 — 60 С

1 час. Затем органическую фазу тщательно промывают водой, высушивают над поташем и испаряют растворитель. Остаток смешивают с петролейным эфиром. Выкристаллизовывается 10- диметил-аминометил - дибензо- (Ь,1) тиепин. После перекристаллизации из петролейного эфира вещество плавится при 114—

15 116 С, Аналогичным образом получают, например, 10- (1 -пирролидинилметил) -дибензотиепин-гидрохлорид в виде маслообразного продукта; из спиртового солянокислого раствора — 10- (1-пирролидинилметил) - дибензо (Ы)

20 тиепин-гидрохлорид, который после перекристаллизацин из абсолютного этанола плавится при 37 С. ж) Аналогично примеру 1, е из,сырого

10-бромметил-дибеьзо(Ь,|)тиепина получают, 25 применяя вместо диметиламина монометиламин, 10-монометиламинометил дибензо(ЬЯ) тиепин, хлоргидрат которого имеет т. пл. 234—

237 С.

При применении соответствующих оснований

30 аналогично получают:

10-((4 +гидроксиэтил - 1 -пиперазинил) - метил)-дибензо (b,f) тиепин; т. пл. дигидрохлорида

235 — 242" С;

10- ((4 - P - пивалоилоксиэтил - l - пиперази35 нил) -метил)-дибензо (Ь,1) тиепин; т. пл. дигидрохлорида 199 †2"С;

10-((4 -мстил-l -пиперазинил)-метил) - дибензо(b,f)тиепин, т. пл. дигидрохлорида 225—

228 С;

40 10-аминометил-дибензо (ЬД тиепин, солянокислое производное которого, содержащее кристаллизационную воду, плавится при 228—

231 С.

Пример 2. Аналогично дибензо (ЬД) тие45 пин-10- (11Н) -ону получают 2-хлор-дибензо (ЬД)тиепин-10-(11Н)-он с т. пл. 141 С. Из него получают, например, с образованием промежуточных продуктов: 2-хлор-11-метил-дибензо (Ы) тиепин-10 (11Н) -он, т. пл. 125—

50 128 Ñ (из этанола), 2-хлор-l l-метил-10,11-дигидро-дибензо (Ы) тиепин-10-ол (сырой продукт), 2,10-дихлор- l l-метил-10,11-дигидро-дибензо (Ы) тиепин (сырой продукт), 2-хлор-11метил-дибензо(Ы) тиепин, т. пл. 78 С (из пен55 тана), 2-хлор-11-бромметил-дибензо (Ы) тиепин, т. пл. 114 С (из смеси эфира с петролейным эфиром) — следующие целевые продукты:

2-хлор-11 - диметиламиноэтил - дибензо (b,f)

60 тиепин, т. пл. 116 С (из петролейного эфира) и 2-хлор-11- (4-метил-l -пиперазинилметил) -дибензо(Ы)тиепин, т. пл. 111 — 112 С (из петролсйного эфира), II р и м е р 3. Аналогично дибензо(ЬД) тие65 п»ш-10-(11Н) -ону получают 8-хлор-дибензо(Ь,f) 217307 тиепин-10-(11Н)-он, который после перекристаллизации из эфира плавится при 119—

120 С. Из него получают, например, с образованием промежуточных продуктов: 8-хлор-11метил-дибензо(Ы)тиепин-10-(11Н)-он с т. пл.

113 С (из этанола); 8-хлор-11-метил-10,11-дигидро-дибензо (ЬД) тиепин-10-ол (сырой продукт); 2,11-дихлор-10-метил-10,11-дигидро-дибензо (b,i) тиепич (сырой продукт), 2-хлор-10. метил-дибензо(Ь,1)тиепин, т. пл. 68 С (из пен. тана); 2-хлор-10-бромметил-дибензо (Ы) тиепин, т. пл. 111 — 112 С (из бензина) — следующие целевые продукты:

2-хлор-10-диметиламинометил - дибензо (Ы) тиепин, т. пл. 76 — 77 С (из петролейного эфи,ра) и 2-хлор — 10-пиперидинометил - дибензо (Ь,i) тиепин, т, пл. 118 С (из бензина).

П р и м ер 4. Аналогично дибензо(Ы)тиепин-10-(11Н)-ону получают 2-метокси-дибензо (Ы) тиепин-10-(11Н)-он с т. пл. 131,5 С. Из него получают, например, с образованием промеж, точных продуктов: 2-метокси-11-метилдибснзо(Ь,1)тиепин-10-(11Н)-он с т. кип. 166—

169-С при остаточном давлении 0,02 торр;

2-метокси-11 — метил - 10,11 - дигидро - дибензо (b,i) тиепин-10-ол, т. кип. 167,5 С; 2-метокси10-хлор-11-метил-10,11- дигидро - дибензо(ЬД) тиепин, т, пл. 80 С; 2-метокси-11-метил-дибензо(ЬД)тиепин, т. кип. 153 — 155 С при остаточном давлении 0,01 торр; 2-метокси-11-бромметил-дибензо (ЬД тиепин (сырой продукт) — целевой продукт 2-метокси-11-диметиламинометил-дибензо(ЬД)тиепин с т. кип. 151 С при остаточном давлении 0,01 торр и т. пл. 92,5 С.

Солянокислая соль этого продукта плавится при 230 — 231 С (с частичным разложением).

Пример 5. Аналогично дибензо(Ы) тиепин-10- (11Н) -ону получают 8-метил-дибензо (Ь,1)тиепин-10(11Н)-он с т. пл. 95 — 68 С (из этанола). Из него получают 2-метил-10-диметил-аминометил-дибензо (ЬД тиепин с т. пл.

245 — 248 С, используя при этом, например, следующие промежуточные продукты: 8,11-диметил-дибензо(ЬД) иепин-10(11Н)-он с т. кип.

148 — 151 С при остаточном давлении

0,06 торр; 8-11-диметил-10,11-дигидро-дибензо (Ы) тиепин-10-ол (сырой продукт); 2, 10-диметил-11-хлор-10,11-дигидро - дибензо(ЬД тиепин с т. кип, 138 — 141 "С при остаточном давлении

0,05 торр; 2,10-диметил-дибензо (ЬД) тиепин с т. кип. 125 — 128 - С при остаточном давлении

0,01 торр; 2-мегил-10-бромметил - дибензо(ЬД тиепин (сырой продукт) .

Пример 6. Аналогично дибензо(ЬД тиепин-10(111-1) -ону, получают 3-хлор-дибензо (Ы)тиепин-10(11Н)-он с т. пл. 143 С. Из него получают 3-хлор-11-диметиламинометил-дибензо(ЬД)тиепин с т. пл. 70 С и 3-хлор-11-(l -пирролидинилметил)-дибензо(Ь,1) тиепин с т. кип.

172 — 175 С при остаточном давлении

0,001 торр, т. пл. солянокислой соли 265—

268 С (с разложением), используя, например, следующие промежуточные продукты: 3-хлор11-метил-дибензо (b,!) тиепин-10(11Н) -он, т, пл.

94" С, З-хлор-11-метил-10,11-дигидро - дибензо (Ь,1) тиепин-10-ол (сырой продукт); 3,10-дихлор-11-метил-10,11-дигидро - дибензо (Ы)тиепин (сырой продукт); 3-хлор-11-метил-дибензо (Ы) тиепин с т. кип. 140 С при остаточном давлении 0,001 торр; 3-хлор-11-бромметил-дибензо (Ы) тиепин с т. пл. 118 С.

Пример 7. По примеру 1а с применением эквимолекулярного количества этилйо1:да вместо метилйодида, получают 11-этил10 дибензо(Ь,1)тиепин-10(11Н)-он с т. кип. 152—

154 С при остаточном давлении 0,005 торр. Из него получают 10- (а-диметиламиноэтил) -дибензо (ЬД тиепин, т. кип. 160 С при остаточном давлении 0,012 торр и 10-(а-монометил15 аминоэтил) -дибензо (Ь,1) тиепин, солянокислая соль которого плавится при 251 — 252 С, используя, например, следующие промежуточные продукты: 11-этил-10,11-дигидро-дибензо (Ы) тиепин-10-ол, т. кип. 163 — 165 С при остаточ20 ном давлении 0,005 торр; 11-этил-10-хлор10,11-дигидро-дибензо (Ы) тиепин, т, кип. 68 С (из пентана); 10-этил-дибензо (Ы) тиепин, т. кип. 131 С при остаточном давлении

0,015 торр; 10- (a-бромэтил) -дибензо (Ы) тие25 ш н (сы рой продукт) .

Предмет изобретения

Способ получения новых производных ди30 бензотпепина общей формулы

Х

40 где Х и У вЂ” водород, хлор, бром, низший алкильный или алкокси — остаток; R — водород или метильный остаток; R> — водород или низший алкильный остаток; Кз — водород или

45 низший алкильный остаток; К и Вз вместе с атомом азота образуют насыщенный 5—

7-членный гетероциклический остаток, отличаюи ийся тем, что соединение общей формулы

55 где Кь Х и Y имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением форм .лы

Р, H — К

Rs где R> и R3 имеют также приведенные выше

65 значения,