Способ получения трициклических соединений

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ш 543352

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительнып к патент (51) М. Кл в С 070313/14

С 07D 337/14//

А 61К 31/335

А 61К 31/38 (22) Заявлено 24.03.75 (21) 2032644/2116137/04 (23) Приоритет 07.06.74 (32) 08.06.73 (31) 8354/73 (33) Швейцария

Опубликовано 15.01.77. Бюллетень М 2

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.891.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 09.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эмилио Кибурц (Швейцария) и )Кан- П ьер Капл ан (Франция) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн-Ля Рош и Ко АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ б

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе трициклических соединений общей формулы 1 где Х вЂ” кислород или сера;

Ri — водород или низший алкил;

H2 ti Rs — водород, низший алкпл, оксп-низший алкил, алканоилокси-низший алкил, или вместе — ппрролидино, пиперидино, морфолпно, тпоморфолино, пиперазпно, N -оксиалкилпиперазино, N -алканоилоксиалкилпиперазино;

R4 — низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, ди-(нпзший алкил)сульфамоил, окси, галоген, трифтормстил, нитро, амино IlJII1 ди-(низший алкил)-амипо;

Rs u Кв — водород или приведенные для Я4 заместители, или их солей, обладающих физиологической активностью.

Понятие «низший алкил» (как таковое плп в комбинациях, например «низший алкокси», «низший алкплтио» и т. д.) означает неразветвленный пли разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1 — 7 атомов угле10 рода, например метил, этил, пзопропил, н-гекспл и т д

«Алканоилоксп» означает неразветвленную пли разветвленную алканоплоксигруппу, содержащую 1 — 18, предпочтительно до 10 ато15 мов углерода, например ацет-, пивалоил-, пентаноил-, гексаноил-, гептаноил-, октапопл-, понанопл-, деканоил-, тетрадеканопл-, гексадеканопл- и октадеканоплокси.

В качестве атомов галогена применяют все

20 4 атома галогена, то есть фтор, хлор, бром пли йод, предпочтительно хлор.

Следует отметить, что предпочитаемой группой соединений по изобретению являются те, где Rt — водород.

25 Другой предпочптаемой подгруппой соединений по изобретенгпо является та, где Х—

543352

1 2

НИ

Б сера. Прсдиочитаются далее те из соединений по изобретению, где R и Ra — оба низшие алкилы, в частности метил, R4 — метилтио или хлор, и К5 и Кб — Водород, R4 — хлор, Rs водород и Rg — метокситио, Кроме того, предпочитаемой группой соединений является та, где R> — водород, Ra— водород, метил или этил, Rq — метил, этил, окспэтпл или ацетоксиэтил или К и Ra вместе означают ппперидиновый, пирролидиновый, морфолпновый, N -оксиэтилппперазиновый или

N -ацетоксиэтилпиперазиновый остаток, Я4— метил, метокси, метилтио, метилсульфонил, диметилсульфамоил, хлор, трифторметил, нптро, амино илп диметиламино, Я вЂ” водород, метил или хлор и Rq — водород, метил плп мстокси.

Предпочптаемыми соединениями являются

N,N -диметил-3 (8-/метилтио/ - дибензо(Ц) тиепин-10-ил) -2-пропиниламин, N,N -диметил-3(8-хлордпбензо(Ь,f)тиепин-10 - ил)-2 - пропиниламин, N,N -диметил-3- (8-хлор-3-метоксидибензо (6Д тиепин-10-ил) — 2-пропиниламин, а также их соли.

Использование известных в органической химии реакций, а именно алкилирования аминов, применительно к производным дибензо(д,f)тиепина или -оксепина позволяет получить новые соединения, которые обладают ценными свойствами и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно изобретению описывается способ получения трициклических соединений общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где R> и Х имеют вышеуказанные значения;

Y — отщепляемая группа;

R 4 — R 6 имеют то же самое значение, что и

R4 — Ra, однако, имеющиеся оксигруппы могут быть защищены, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IП где Rz u Rq имеют вышеуказанные значения, и в полученном при этом продукте в соответствующем случае защищенные оксигруппы R 4 — R 6 переводят в оксигруппы или в соответствующие соли, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Символ Y исходных соединений формулы Il представляет собой предпочтительно галоген5

З0

65 или алкил-, или арилзамещенный сульфонилокси. Имеющиеся в этом замещенном сульфонилостаткс алкил- или арилгруппы представляют собой предпочтительно низшие группы, и частности метил, или фенил или и-толил; если Y — галоген, то это предпочтительно хлор или бром.

Взаимодействие по изобретению соединений формулы П и III предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, например бензоле, толуоле или диметилформамиде.

Предпочтительно работают в присутствии избытка применяемого соединения формулы III, которое при этом служит как связывающее кислоту средство. Можно, однако, применять также другие связывающие кислоту средства, например безводный карбонат калия. При применении легколетучпх соединений формулы

IlI реакцию целесообразно проводить в закрытом сосуде при повышенной температуре, примерно при 50 — 175 С. Температура реакции не является критической, она находится в пределах примерно от (— 20) С до точки кипения реакционной смеси, например от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.

Исходные соединения общей формулы II могут быть получены, например, взаимодействием соответствующего трициклического 10-кетона с металлоорганическим соединением 2-пропинил-2-тетрагидропиранилового эфира, например, с соответствующим литиевым или магниевым соединением галогена. Металлоорганическое соединение 2-пропинил-2-тетрагидропиранилового эфира имеет соответствующий металлический радикал (например, литиевый радикал или магнийгалогенрадикал) у атома углерода в положении 3,2-пропинилостатка.

Литиевое соединение подвергают взаимодействию предпочтительно в жидком аммиаке и/или органическом растворителе, например тетрагидрофуране, магнийгалогенсоединение подвергают взаимодействию в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, при температуре примерно между (— 10) С и точкой кипения реакционной смеси. Полученное аддитивное соединение после этого подвергают гидролизу, например, обработкой водным раствором хлористого аммония при комнатной температуре, и полученный трициклический 10-(3-(2-тетрагидропиранилокси)-1-пропинил)-10-карбонил после этого подвергают дегидратации и гидролизу, например, обработкой сильной кислотой, например, и-толуолсульфоновой кислотой, в метиленхлориде, бензоле или о-, л- или и-ксилоле, при точке кипения реакционной смеси (причем происходит дегидратация) и последующим кипячением с и-толуолсульфоновой кислотой в водном этаноле (причем продукт дегидратации гидролизуется). Полученное таким образом 10,11-ненасыщенное трициклпческое 10- (3-окси-1-пропинил)-соединение теперь можно переводить в соответствующий 10,11-ненасыщенный реакционноспособный эфир формулы II, например, 543352

G0

65 взаимодействием с соответствующим алкилили арилзамещенным галогенангидридом сульфоновой кислоты, например хлорангпдрпдом, или же с тпонилхлоридом или тионилбромпдом.

10,11-Ненасыщенные исходные соединения общей формулы II могут быть получены также согласно примеру 1. Основания формулы 1 образуют соли как с неорганическими, так с органическими кислотами, например с галогеноводородной кислотой, такой как хлорпстоводородная, бромистоводородная или йодпстоводородная кислота, с другими минеральными кислотами, например серной. фосфорной пли азотной кислотой, а также с органп гескпмн кислотами, например винной, лимонной, камфорсульфоновой, метансульфоновой, толуолсульфоновой, салициловой, аскорбиновой, малеиновой или миндальной кислотой и т. д.

Предпочитаемыми солями являются гидрогалогениды, в частности гидрохлориды и малеаты. Кислотно-аддитивные соли получают предпочтительно в подходящем растворителе, например этаноле, ацетоне или ацетонитриле, обработкой свободных оснований соответствующей неводной кислотой.

Основания формулы 1 представляют собой отчасти кристаллические, твердые вещества, которые относительно хорошо растворпмы в дпметилсульфоокиси, диметилформамиде плп в хлорированных углеводородах, например хлороформе, метпленхлориде, в алканолах. например метаноле ITëè этаноле, плп же в эфире нли бспзоле, а относительно нерастворимы в воде.

Кислотно-аддптпвнь;е соли оснований формулы 1 представляют собой кристаллические, твердые вещества. Они хорошо рястворимьт в диметилсульфоокиси и дпметплформамиде и в алканолах, например метаноле нли этаполе, и отчасти также в хлороформе, метпленхлорпде и воде. Они относительно нерастворимы в бензоле, эфире и петролейном эфире.

П р им ер 1. К смеси 20 мл диметплформамида в 10 мл метиламина прибавляют медленно по каплям примерно прп 0 С раствор

4,7 г 3- (8-хлордибензо (b, f) тиепин-10-пл) 2-и ропин-1-ол-мезилата в 30 мл диметилформамида.

После примерно 1 ч наливают смесь на вод .

Экстракцией эфиром получают N-метил- (3/8-хлордибензо (b,f) тпепин-10-ил/) - 2 — проппниламин, который после перекрпсталлпзацпи из эфира плавится при 92 — 94 С. Малеат имеет т. пл. 104 — 106 С.

Аналогичным образом получают:

3- (8-хлордибензо (b,f) тпеппн-10-пл) - 2-прочиниламин, т. пл. малеата 170 — 172 С.

Применяемый в качестве исходного соединения 3- (8-хлордибензо (6, f) тпеппн - 10 - пл) -2пропин-1-ол-мезилат можно получить следующим образом.

К раствору 13,5 г 10-этинил-8-хлордибензо (b,f)тиепина в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям при комнатной температуре 52 мл 1М раствора этплмаг5

40 нийбромида в тетрагпдрофуране. После перемешнвания еще в течение 1 ч подвергают пиролизу 1,85 г параформальдегнда н его пропускают в форме газа через реакционную смесь. Нагретый до примерно 50 С раствор перемешивают еще в течение 30 мпн и выливают его потом на насыщенный водный раствор хлористого ",ììîíèÿ. Экстракцпей бензолом и последующей хроматографией на сплпкагеле прп помощи бензола/метанола (20: 1), используемого в качестве элюента, получают

3- (8-хлордпбензо (b, f) тнеппн — 10-цл) 2-пропин1-ол, который после перекрпсталлпзацпп нз этплацетата/петролейного эфира плавится прп

111 †1 С.

К раствору G г З-(8-хлордпбензо(Ь,Д тнепнн10-ил)-2-пропин-1-ола в 50 мл пириднна прибавляют по каплям прп (— 10) — 0 С 1,7 мл метансульфопнлхлорпда в 10 мл ппрпдпна и перемешивают потом в течение 2 ч прн этой температуре. Выливают на лед, подкпсляют соляной кислотой, экстрагпрлют эфиром н получают 3-(8 - хлорбензо(б,()тпепин — 10-ил)2пронин-1-ол-мезплат, который после перекрпсталлнзацип пз эфира плавится прп 100—

102 С.

Пример 2. Аналогичным образом. как описано в примере 1, получают следующие соединения:

N,N -äèìåTèë-3-(8 - хлордибензо(б,f) тпеппн10-пл)-2-пропнниламнн, который после перекрпсталлизяцип пз гексана плавится при 118—

120 С;

Х,N -дим етпл-3- (8 - /метилтио/-дибснзо (Ь, f) тпсппн-10-пл)-2-пропинилямнн, т. пл. 78 — 80 С. гпдрохлорид плавится прн 182 — 184 С;

N,N -grrirextn — 3- (8-мстнлдибспзо (ЬД тиспин10-пл) -2-пропинилям . т. пл. 70 — 72 С, гидрохлорпд плавится прп 214 — 216 С;

N,N -äèìåTèë - 3- (8-фтордибензо (ЬД тпсппн10-нл) -2-проппнпламин, т. пл. 59 — 61 С, гидрохлорпд плавится при 234 — 236 С;

N,N -дпэтнл - 3- (8 — хлордибензо (6Д тпепин10-ил)-2-проппнилампн, малеат плавится при

146 †1 С;

N,N -диметил-3-(8 - хлор-2-метилдибензо(ЬД тиепин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл. 96 — 97 С, гидрохлорид плавится при 174 †1 С;

1-(3-/8 - хлордпбензо(b,f)òèåïèí - 10-нл/-2пропинил)-пиперидпн, т. пл. 59 — 61 С, метансульфонат плавится при 179 †1 С;

4-(3-/8-хлордпбензо(b,f) тпепин - 10 - ил/-2пропиннл)-морфолнн, т. пл. 109 С, метацсульфонат плавится прп 164 †1 С;

1-(3-/-хлордибензо(б,f)тпеппн-10 - ил/-2-проппнпл)-ппрролндин, т. пл. 76 — 77 С. метансульфонат плавится прп 152 — 154 С;

N,N -gi ez л — 3- (8-фтор — 2-метилдибензо (b,f) тпеппн-10-ил) -пропиниламин, т. пл. 74—

76 С, гпдрохлорид плавится при 231 — 234 С;

N,N -w» e «n-3- (8-хлор - 3 - метокспдибензо (b,f) тиепин-10-ил)-2-проппниламин, т. пл. 102—

104 С, метансульфонят плавится при 211—

214 С;

543352

N,N -диметил-3- (8 - метоксидибензо (b, f) тиепин-10-ил) -2-пропинпламин, т. пл. 68 — 71 С, метансульфонат плавится при 132 †1 С;

N, N -ди метил-3- (8 - хлордибензо (b, f) оксепин-пл)-2-пропиниламин, т. пл. 62 — 64 С, метансульфонат плавится при 127 — 129 С;

N,N -диметил - 3-/8 - изопропилдибензо(6Д тиепин-10-ил/-2-пропиниламин, т. кип. 170 С (0,02 мм рт. ст.), гидрохлорид плавится при

194 — 197 С;

N,N -диметпл - 3-/2,8-дихлордибензо(b,f)оксспин-10-ил/-2-пропинила мин, т. пл. 83 — 85 С, гидрохлорид плавится при 224 — 227 С;

2-{(3-/8-хлордибензо(б,f) тиепин-10 - ил/ - 2пропинил) -метила мино) -этанол, т. пл. 87 — 90 С, малеат плавится при 149 — 151 С;

2-{4-(3 /8-хлордибензо(6,f) тиепин-10-ил/-2пропинил)-1-пиперазинил)-этанол, т. пл. 111—

113 С, дигидрохлорид плавится при 253—

257 С;

N,N -диметил - 3-(2-хлор-8 - /метилтио/-дибензо (Ц) тиепин-10-ил) -2-пропиниламин, т. пл.

100 — 103 С, гидрохлорид плавится при 206—

208 С;

N,N -диметил - 3- (2-метил - 8-/метилтио/-дибензо (b,f) тиепин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл.

80 — 82 С, гидр охлор ид плавится и р и 185—

187 С;

N,N -диметил-3- (8-нптродибензо(b,f)тиепин10-ил)-2-пропиниламин, т. пл. 113 — 115 С, малеат плавится при 179 †1 С;

N,N -диметил-3-(8 - хлор-11 — метилдибензо (b,f) тиепин-10-ил) -2-пропиниламин, т. кип.

210 С (0,2 мм рт. ст.), гидрохлорид плавится при 240 — 243 С;

N,N -3 - (3-метил - 8/метилтио/-дибензо(b,f) тиепин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл. 69 — 72 С, малеат плавится при 161 — 163 С;

N,N -ди метил-3- (8-ам инодибензо (b, f) тиепин10-ил) -2-пропиниламин;

К,N -диметил - 3-(8- (диметиламино/-дибензо (b, f) тиепин-10-ил) -2-пропиниламин;

N,N -диметил - 3- (8-/метилсульфонил/дибензо (b,f) тиепин-10-ил) -2-пропиниламин, т. пл.

131 — 133 С, гидрохлорид плавится при 247—

250 С;

N,N -диметил-3-(8-/диметилсульфамоил/- дибензо(Ц) тиепин-10-ил) -2-пропиниламин, т. пл.

112 — 114 С, гидрохлорид плавится при 217—

220 С;

N,N -диметил-3- (8-/трифторметил) — дибензо (b,f) тиепин-10-ил) -2-пропиниламин, т. пл. 88—

91 С, гидрохлорид плавится при 196 — 198 С; (2-{4-(3-/8-хлордибензо (Ь,f) тиепин - 10 - ил/2-пропинил) -1-пиперазинил) -этил) -ацетат, который после перекристаллизации из этилацетата гексана плавится при 96 — 99 С; (2-{(3-/8-хлордибензо(b f)тиепин - 10-ил/-2пропинил)-MeTHJIBMHHQ)этил)-ацетат, который после перекристаллизации из петролейного эфира плавится при 48 — 51 C.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из

3- (8-оксидибензо (b f) тиепин-10-ил) - 2-пропин1-ол-мезплата и диметиламина получают

Х,1 -дпмет гл-3 (8-оксидибензо(б,f) тиепин - 108 пл)-2-проппнилампн с т. пл. 211 — 213 С, гпдрохлорид плавится при 224 †2 С (разложение).

Формула изобретения

1. Способ получения трициклических соединений общей формулы I

15 где Х вЂ” кислород или сера;

Rt — водород или низший алкил;

Кг и Кг — водород, низший алкил, окси-низший алкил, алканоилокси-низший алкил, или вместе — пирролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, N -оксиалкилпиперазино, N -алканоилоксиалкилпиперазино;

Я4 — низший алкпл, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, ди- (низший алкил)сульфамоил, окси, галоген, трифторметил, нитро, амино или ди- (низший алкил) -амино;

Rs u Ro — водород или приведенные для R. заместители, 20

25 зо

35 или их солей, отличающийся тем, что сос динение общей формулы II

45 где Rt и Х имеют вышеуказанные значения, Y — отщепляемая группа, R 4 — R 6 имеют то же самое значение, что и

R4 — Rq, однако, имеющиеся оксигруппы могут быть защищены, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

55 где R и R имеют вышеуказанные значения, 60 и в полученном при этом продукте в соответствующем случае защищенные оксигруппы

R 4 — R 6 переводят в оксигруппы или в соответствующие соли с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

55 2. Способ по и. 1, отличающийся тем, 543352

Составитель Т. Титова

Корректор Н. Аук

Техред И. Карандашова

Редактор Т. Девятко

Заказ 108/10 Изд. Мю 144 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 что процесс ведут в среде органического растворителя, например в бензоле, толуоле или дпмитилформамиде.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл ич а ю щи и с я тем, что процесс ведут в присутствии избытка соединения общей формулы II I.

4. Способ по пп. 1 — 3, отлич ающийся тем, что процесс ведут при температуре от (— 20) С до температуры кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые во вни5 мание при экспертизе:

1. К. Бюлер, Д. Пирсон «Органические синтезы». М., Изд. «Мнр», ч. 1, с. 509, 1973 (прототип) .