Способ получения тиепин- или оксепинпроизводных

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

336874

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

M. Кл. С 076 65/16

Заявлено 25.Х|.1969 (¹ 1382944/23-4)

Приоритет 29.Х.1969, № 16098/69, Швейцария

Опубликовано 21.1Ч.1972. Бюллетень № 14

Дата опубликования описания 17Ч11.1972

Комитет по лелем изобретений н открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.818.6(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма

«Й. P. Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕПИНИЛИ ОКСЕПИНПРОИЗВОДНЪ|Х

5 б(СН2)п 1

HN CH CH N — Х где Х имеет указанное выше значение с последующим выделением целевого продукта

10 известным способом.

С целью получения тиепин- или оксепинпроизводных, обладающих более сильным терапевтическим действием, чем известные аналогичные соединения, описывается способ получения тиепин- или оксепинпроизводных формулы (СН2)„

С Н2 - В2

-CH где п=2 — 3, Q — кислород или сера; Х— водород, алкил, оксиалкил, алканоилоксиалкил, Z, Y — вадород, галоген, алкил или 20 алкоксигруппа.

Способ состоит в том, что соединение формулы

N

2 СН7

Изобретение относится к способу получения тиепин- и оксепинпроизводных, представляющих интерес в качестве физиологически активных веществ. Полученные соединения в литературе не описаны.

Известен способ получения тиепин- или оксепинпроизводных общей формулы где Q, Y, Z имеют указанные выше значения, Hal — галоген; подвергают взаимодействию с соединением формулы где Х вЂ” кислород или сера; формулы — водород, хлор, метил-, метокси- или метилтиогруппа, а также их солей.

336874

Способ заключает я в том, что соединение формулы

Ас

G. где Х и Y имеют указанные выше значения; Ас — остаток органической кислоты, гидролизуют с последующим выделением полученного соединения формулы 1 в виде основания или переводят в соль известными приемами.

В исходных веществах общей формулы II

Ас представляет собой ацилостаток цианкислоты, хлормуравьиной кислоты, сложного полуэфира угольной или тиоугольной кислоты, низшей алканкарбоновой кислоты или аренкарбоновой кислоты. Примерами ацилостатков являются например цианогруппа, хлоркарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил-, трет-бутоксикарбонил-, феноксикарбонил-, бензилоксикарбонил-, метокситиокарбонил-, метилтиокарбонил-, ацетил- и бензоилгруппы.

Гидролиз соединений общей формулы II проводят, например, путем нагревания в течение нескольких часов таких соединений в спиртовом или водно-спиртовом растворе гидроокиси щелочного металла, например, путем кипения в смеси гидроокиси калия или натрия с этанолом или метанолом и небольшим количеством воды. Вместо низших спиртов можно употреблять и другие, содержащие гидроксильные группы растворители, например этиленгликоль и его низшие моноалкилэфиры. Кроме того можно гидролизовать в особенности соединения общей формулы П, в которых Ас является ацилостатком цианкислоты, и путем нагревания с минеральной кислотой в ограническиводной или водной среде, например путем кипения (в течение нескольких часов) в смеси 850/р-ной фосфорной и муравьиной кислот, или путем нагревания (в течение нескольких часов) 9

48 /р-ной бромистоводородной кислоте до приблизительно 60 — 70 С.

Исходные вещества общей формулы II можно, например, получать из соединений общей формулы Ш

Щ где Х и Y имеют приведенное в формуле 1 значение и R обозначает низшую алкилгруппу, алкил- или бензилгруппу, подвергая названные соединения воздействию органического ацилгалогенида, например галогенциана, в особенности бромциана, фосгена, сложного алкилового эфира хлормуравьиной кислоты, сложного фенилового эфира или бензилового эфира хлормуравьиной кислоты, хлорида или бромида низшей алканкислоты или бензойной кислоты, в особенности ацетилхлорида, ацетилбромида или бензоилхлорида, при комнатной температуре или повышенной температуры, причем, согласно реакции по фон-Брауну, наступает ацилирование при освобождении соответствующего группе R алкил-, аллил- .или бензилгалогенида. Реакцию обмена проводят в инертном органическом растворителе, например хлороформе нли бензоле, или в соответствующем случае и в избытке пригодного, как реакционная среда, ацилгалогенида, Исходные вещества общей формулы III можно получить аналогично первому способу, подвергая реакции обмена соединение общей формулы IV

Br Br

Н i ГН гС CÃ

НГ

С=С

30 (IV) 35 с амином общей формулы

R8

"Н

"Н

45 где R низший алкил, аллил и бензил.

Бис-бромметилсоединепия общей формулы

IV подвергают реакции обмена со свободными основаниями общей формулы Ч в присутствии растворителя. Пригодными растворите5п лями считают инертные в реакционных условиях, например, углеводороды (бензол или толуол), галогенуглеводороды, например хлороформ, низшие спирты, например метанол или этанол, эфир или диоксан, кетоны, аце55 тон, метилэтилкетон или диэтилкетон.

Полученные соединения общей формулы I затем переводят общеизвестным образом в их соли при помощи неорганических и органических кислоп. К раствору соединения об50 щей формулы 1 прибавляют, например, соляную кислоту или раствор ее в ограническом растворителе. Для реакции обмена применяют органические растворители, в которых образовывающаяся соль трудно растворяется, чтооы ее отделить путем фильтрования. Та336874 кими растворителями являются, например, метанол, ацетон, метилэтилкетон, ацетонэтанол — метанол — эфир или этанол — эфир.

П ример 1, а) 72 г 2-аллил-2 3-дигидро-IH-дибензо-(2,3: 6,7) -тиепино-(4,5-с) - пиррола растворяют в 525 мл абсолютного бензола и нагревают при перемешивании до кипения. В течение 1 час прибавляют по каплям раствор 31 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 525 мл абсолютного бензола и одновременно дистиллируют обр азовывающийся аллихлорид. По окончании прибавления по каплям смесь нагревают еще 1 час с обратным холодильником до кипения, затем охлаждают до комнатной температуры. Бензольный раствор промывают

2 н. соляной кислотой, потом водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до небольшого объема, причем выкристаллизовывается 2-карбэтокси-2,3-дигидро-1Н-дибензо- (2,3: 6,7) - тиепино- (4,5-с) -пиррол с т. пл. 121 — 123 С; б) 60 г 2-карбэтокси-2,3-дигидро-IH-дибензо- (2,3: 6,7) -тиепино- (4,5-с) -пиррола кипятят с раствором 60 г гидроокиси калия в 600 лл абсолютного этанола в течение 6 час с обратным холодильником. Затем в ротационном выпарителе отгоняют этанол из реакционной смеси. К остатку прибавляют 600 мл воды и полученную суспензию экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия и.выпаривают. Остается 2,3-дигидро-1Н-дибензо- (2,3: 6,7) -тиепино(4,5-с)-пиррол, как продукт — сырец. 35 г по лученного основания растворяют в 100 мл абсолютного ацетона и прибавляют осторожно

10,4 г мета нсульфоновой кислоты, причем выкристаллизовывается метансульфонат, который по перекристаллизации из абсолютного этанола плавится при 220 — 223 С.

П р и и е р 2. Аналогично примеру 1 а) и б) изготовляют следующий промежуточный или конечный продукт: из 13 г 2-аллил-5-хлор2,3-дигидро-1Н - диоензо - (2,3: 6,7) - тиепино(4,5-с) -пиррола и 4,5 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты промежуточный продукт 2-карбэтокси-5-хлор-2,3-дигидро1Н-дибензо- (2,3: 6,7) -тиепино- (4,5-с) -пиррол с т. пл. 161 — 164 С (из этанола), путем последующего омыления получают конечный продукт 5-хлор-2,3-дигидро-1Н-дибензо- (2,3: 6,7) -тиепино- (4,5-с) -.пиррол. Полученный из него метансульфонат плавится при 252 — 255 С (из метанола).

Пример 3, Аналогично примеру 1 а) и б) изготовляют следующий промежуточный или конечный продукт: из 13 г 2-аллил-5-метил-2,3-дигидро-1Н-дибензо- (2,3:6,7) - тиепино(4,5-с) -пиррола и 4,8 г сложного этилового

Предмет изобретения

Способ получения тиепин- или оксепинпроизводн ах общей формулы

Н

N

Н2С Щ

K.W, 35 где Х вЂ” кислород, илн сера, Y — водород, хлор, метил-метокси- или метилтиогруппа; а также их солей, отличаюирйся тем, что соединение общей формулы II

Ас

Л2С СН!

O W . где Х и Y имеют приведенные в формуле 1

55 значения, Ас — остаток органическои кислоты, гидролизуют с последующим выделением полученного соединения формулы I в виде основания или переводят в соль известными приемами. эфира хлормуравьиной кислоты промежуточный продукт 2-карбэтокси-5-метил-метил-2,3дигидро-1Н-дибензо- (2,3: 6,7) -тиепино- (4,5-с)пиррол с т. пл. 124 — 126 С (из этанола). Пу5 тем последующего омыления получают конечный продукт 5-метил-2,3-дигидродибензо(2,3:6,7)-тиепино-(4,5-с)-пиррол с т. пл. 84—

86 С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты); мета нсульфонат с т. пл. 212-215 С

10 (из абсолютного этанола).

Пример 4. Аналогично примеру 1 а) и б) получают следующие соединения из 15 г

2-аллил-5-метокси - 2,3 - дигидро-1Н вЂ” дибензо(2,3: 6,7) -тиепино- (4,5-с) -пиррол и 5 г слож15 ного этилового эфира хлормуравьиной кислоты промежуточный продукт 2-карбэтоксп-5метокси-2,3-дигидро - 1Н - дибензо — (2,3: 6,7)тиепино-(4,5-с)-пиррол с т. пл. 119 †1 С (из метанола); и путем последующего омыления конечный продукт 5-метокси-2,3-дигидро1Н-дибензо- (2,3: 6,7) - тиепино- (4,5-с) -пиррол; гидрохлорид с т. пл. 271 — 274 С (из этанола).