Способ получения трицикличёских енаминов1

 

лВтент но- т ех» и чссяйл

Б ибп,е ОБРЕТЕНИЯ

4GGG88

Союз Советски а

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 04.Х.1968 (№ 1273853/23-4) М. Кл, С 07d 9/00

С 07d 41/08

С 07с1 67,00

Приоритет 06.Х.1967, № 64540/67, Япония

Гасударственный комитет

Юааета Министров СССР па делам изобретений и открытий

Опубликовано ОЗ.Х.1973. Бюллетень № 39

УДК 547.891.1 (088.8)

547.891.2 (088.8) Дата опубликования описания 11.111.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Суминори Умио, Икуо Уеда, Йисинари Сато и Сизуо Маено (Япония) Иностранная фирма

«Фуйизава Фармасютикал Ко, Лтд» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ЕНАМИНОВ

Х, 0 Х

Х1 Nz

Предлагается способ получения новых сое динений — трициклических енаминов формулы где А — окси-, тио- или низшая алкилимипогруппа или этилиден, один из заместителей

Х и Хе — атом водорода, а другой — атом водорода или галогена, низшая алкильная, алкокси- или алкилтиогруппа, низший алкансульфонил, моно- или ди- (низший алкил)сульфамоил, трифторметил, низшая- алканоиламиногруппа, питро- или аминогруппа;

Хв — атом водорода, низший алкил или фенил-(низший) алкил;

N, — 5 — 7-членная циклическая аминогруппа, или их солей.

Эти соединения обладают физиологической активностью.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения енаминов взаимодействием кетонов с аминами.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы где А, Х1, Х2 и Хв имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где Ni имеет указанные значения;

Х вЂ” атом водорода, щелочнон металл плн магнийгалогенид, 15 - и выделяют целевой продукт илп переводят его в соль обычными приемами.

Реакцшо желательно вести в присутствии конденсирующсго реагента, такого как кислота Льюиса, например хлоридов титана, алю20 миния, железа, бора, олова, цинка, цирконня, мышьяка илп сурьмы, в растворителе, например в бензоле, толуоле, ксилоле нли гсксанс.

Если соединение Х вЂ” N, является жидкостью, то оно одновременно может быть использова-

25 но в качестве растворителя. Реакцию осугцествляют прп комнатной температуре нлп прп нагревании.

П р н м е р i. Раствор 4,54 r,дибензо(b,f)тиепин-10-(11Н) - опа и 6,0 r 1-мстнлпнпера30 зина в 80 мл и- гексана перемешивают в ат400088

3 мосфере азота при охлаждении, к нему добавляют в течение 40 мин раствор 1,9 г четыреххлористого титана в 50 мл н-гексана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и нагревают с обратным холодильником 48 час. Затем реакционную массу фильтруют, осадок промывают н-гексаном, фильтрат и раствор после промывки соединяют и выпаривают. Остаток хроматографируют на окиси алюминия и элюируют бензолом.

Элюат упаривают и получают 3,6 г 10-(4-метил-l-пиперазинил)дибензо(Ь,Цтиепина, т. пл. оксалата 233 С (разложение); т. пл. малеата

221 Ñ (разло>кение).

Пример 2. Раствор 3,8 г четыреххлористого итана в 50 мл безводного бепзола по каплям добавляют при перемешивании и охлаждении к раствору 9,1 г дибензо(Ь,/)тиепин10- (11Н) -она и 12,2 г 1-метилпиперазина в

200 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и нагревают с обратным холодильником 15 час, затем реакционную массу фильтруют, осадок промывают бепзолом, фильтрат и раствор после промывки соединяют и упаривают. Оставшееся маслянистое вещество оставляют на ночь, затвердевший продукт перекристаллизовывают из этапола и получают 8,5 г 10- (4-метил-1-пиперазипил) дибензо(b,f)тиепина, т. пл. 109 — 112 С; т. пл. оксалата 233 С (разло>кение) .

Пример 3. Раствор 200 мг четыреххлористого титана в 5 мл безводного бензола Ilo каплям добавляют в течение 40 мин в атмосфере газообразного азота при перемешиванин к охла>кдаемому раствору 500 мг 8-метилдибензо(Ь, )тиепин-10-(11R)-она и 1,0 r 1-метилпиперазина в 10 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают при такой же температуре некоторое время и нагревают с обратным холодильником 20 час. Затем реакционную массу охлаждают, фильтруют, фильтрат сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на окиси алюминия и элюируют бензолом, а затем этанолом. Этаноловый элюат унаривают и получают 400 мг 8-метил-10-(4метил - 1-ннпсразинил) дибензо (Ь, /)тиепина, г. пл. малеата 227 С (разложение).

Пример 4. К охлаждаемому раствору

4,5 г дибензо (Ь,f) тиепин-10- (11Н) -она в 100 мл бензола добавляют раствор 1,9 r четыреххлористого титана в 19 мл бензола. После добавления 6,1 г 1-метилпиперазина полученную смесь перемешивают 1 «ас при комнатной температуре н нагревают с обратным холодильником !5 час. После охлаждения смесь фильтруют, осадок промывают бензолом, фильтрат и раствор от промывки соединяют и упаривают. Получают 10-(4-метил-1-пиперазинил)дибензо(Ь,))тиепин, т. пл. осалата 233 С (разложение) .

Пример 5. К смеси 6,1 г 1-метилпиперазина и 1,9 г хлористого титана в 100 мл бензола

65 по каплям добавляют 4,5 г дибензо(Ь,Цтиепин-10-(11Н)-она в 20 мл бепзола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и нагревают с обратным холодильником

15 час. Реакционную массу фильтруют, осадок промывают бензолом, фильтрат и раствор от промывки соединяют и выпаривают. Получают 10-(4-мстил - l-пиперазинил)дибензо(Ь,f)тиепин, т. пл. малеата 221 С.

Пример 6. Раствор 0,57 r треххлористой сурьмы в 15 мл безводного бензола по каплям при перемешивании добавляют к раствору 1,13 г дибензо (b,Ö тиепин-10- (11Н) -она и

4,5 г 1-метилпиперазина в 50 мл безводного бензола. Реакциош ую смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 час и нагревают с обратным холодильником 6,5 час при перемешивании. Осадок отделяют фильтрованием, фильтрат промывают водой и выпаривают. Остаток растворяют в этаноле и обрабатывают малеиновой кислотой. Осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Получают малеат 10-(4-метил-1-пиперазинил) дибензо(Ь,Цтиепина, т. пл. 218 — 219 С (разложение).

П р и и е р 7. К охлаждаемому раствору

1,13 г дибензо(Ь,/)тиепин-10-(11Н)-она и 4,5г

1-метилпиперазина в 50 мл безводного бензола по каплям при перемешивании добавляют раствор 0,6 r четыреххлористого циркония в

15 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре

2,5 час, нагревают с обратным холодильником при пермешивании еще 6,5 час и обрабатывают, как в примере 6. Получают 0,1 г малеата

10 -(4-мстил - l-пиперазинил)-дибензо(Ь,Цтиепина, т. пл. 219 — 220 С (разложение).

Пример 8. К фениллитию, полученному из 250 vг металлического лития и 2,83 r фенилбромида в 25 мл сухого эфира по обычному способу, добавляют 0,6 r 4-метилпиперазина в 6 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем отгоняют растворитель. Остаток раст= воряют в 25 мл сухого бензола и этот раствор добавляют к 1,1 г дибензо (b,Ö тиепин-10(11H)-она, а затем прикапывают 0,29 г четыреххлористого титана в 10 мл бензола. Смесь

30 мин перемешивают при комнатной температуре, затем нагревают с обратным холодильником 17 час. После охлаждения реакционную массу разбавляют эфиром, Выпавшее вещество отфильтровывают, эфирный слой промывают водой, сушат и получают

10-(4-метил - l-пиперазипил)дибензо(b, f)тиепин в виде масла, т. пл. малеата 221 С (разложение) .

Пример 9. Раствор 1,9 г четыреххлористого титана в 10 мл бензола по каплям в течение 1 час,добавляют к раствору 4,2 г дибензо(Ь,fj-оксепин-10- (11Н) -она и 10,0 г 1-метилпиперазина в 10 мл бензола при температуре ниже 10 С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и нагревают с обратным холодильником при пе400088

10 ремешивапии 20 час. Осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают, перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 4,0 г 10- (4-метил-1-пиперазинил) дибензо(b,f)îêñåïèíà, т. пл. 109 — 110 С, т. пл. ма.чеата 201 — 202 С (разложение).

Таким же способом можно получить и другие соединения:

10 - (1-пиперазинил) дибензо(6, )тиепин (малеат), т. пл. 198 — 199 С (разложение);

8-хлор - 10- (1-пипер азинил) дибензо f b, f) тиепин, ИК-спектр: 3330 см — (= NH), 1610 см ()С=С();

2-хлор — 10- (4-метил-1-пиперазипил) дибензо (Ь,Ц тиепин (малеат), т. пл. 239 С (разложение);

2-трифторметил - 10- (1-пиперазинил) дибензо(b,f) тиепин;

7-трифторметил - 10-(1-пинеразинил)дибепзо (b, f) тиепин;

8-трифторметил - 10- (1-пиперазинил) дибензо (ЬЯ тиепин;

2-трифторметил - 10-(4-метил - 1-пиперазинил) дибензо (6,Ö тиепии;

7-трифторметил - 10-(4-метил - 1-пиперазинил)дибензо(6,1)тиепин(малеат), т. пл. 233—

234 С;

8-трифторметил - 10-(4-метил - 1-пиперазинил) дибензо (6, f) тиепин;

8-нитро - 10- (1-пиперазинил)дибензо(6, Цтиепин;

8-нитро - 10- (4-метил-1-пиперазинил) дибензо (b, f) тиепин;

8-диметилсульфамоил — 10- (1-пиперазиннл)дибензо (b,Ö тиепин;

8-хлор - 10- (4-аллил-1-пиперазинил) дибензо (6,f) тиепин;

8-хлор - 10-(4-(2-пропаргил) - 1-пиперазинил) дибензо (b, f) тиепин (мале ат), т. пл. 189—

189,5 С;

8-хлор - 10- (4-ацетил-1-пиперазинил) дибензо(6,1)тиепин, т. пл. 198 — 199,5 С;

8-хлор - (4-этил - 1-пиперазинил) дибензо(6,()тиепин(малеат), т. пл. 232 С;

8-хлор - 10-(4-метил-1-пиперазинил) дибензо(Ь, )тиепин(малеат), т. пл. 234 С;

8-метокси - 10 - (1-пиперазинил) дибензо(Ь,f) тиепин;

8-метокси - 10- (4-метил-1-пиперазинил) дибензо (b, f) тиепин (малеат), т. пл, 221 — 222 С (разложение);

8-метокси - 10- (4-пропил-1-пиперазинил) дибензо (b,f) тиепин;

8-хлор - 10- (4-этил-1-пиперазинил) дибензо(b,f)тиепин (малеат), т. пл. 232 С (разложение);

10- (4-бензил - 1-пиперазинил) дибензо (6, f)тиепин, т. пл. 136 — 137 С, малеат 231 С (разложение);

10 - (4-(3-бензилоксипропил) — 1-пиперазинил) ди бензо (6, f) тиепин (м алеат), т. пл. 188—

189 С (разложение);

10 - пиперидинодибензо(6, )тиепип; т, пл.

118 †1 С;

10-(2,5- диметил - 1- пиперазинил)дибензо(Ь,f)тиеппн(малеат), т. пл. 241 С (разложение);

8-хлор - 10- (2,5-дпметил-1-ппперазииил) дибензо(Ь,Цтиеппн, т. пл. 244 С (разложение);

8-метил - 10- (2,4,5-трпметпл - 1-пиперазинил) дпбензо(6, )тиепин;

10-морфолиноднбензо(Ь,f}òèåïèí, т. пл. 136-138 С;

8-хлор - 10- (4-ацетпл-1-пиперазнннл) дпбензо(6,/)тиепин, т. пл. 198,5 — 199,5 С;

10-(4-метил - 1-диазипшшл) бензо(6, Цтиепин (малеат), т. пл. 193 С (разложение);

10- (1 - пиперазинил) дпбензо (Ь, f) оксепин, ИК-спектр: 3300 см — (=NH), 1608 см (>C=C<):

8-хлор - 10- (1-пиперазнннл) дибензо(6, )оксепип (малеат), т. пл. 181,5 — 182,5 С;

8-хлор-10- (4-метил - 1-пиперазшшл) дибензо(6, )оксепин (малеат), т. пч. 187 C (разложение);

8-хлор — 10- (1-пиперазпнил) днбензо (6,1) тиепин (малеат), т. пл. 227 С;

8-метилтио - 10- (4-метил-! -ппперазпнил) днбензо(6, )оксепин (малеат) т. пл. 198 — 199 С (разложение);

8-метилтио - 10 - (1-пиперазинил) дпбепзо(6, f) оксепин;

8-метокси - 10- (1-пиперазинил) дибензо (6, f)оксепин (малеат), т. пл. 202 — 202,5 С;

8-метокси - 10- (4-пропил-1-пиперазинил) дибензо (b, f)оксепин;

8-этил - 10- (4-метил-1-пиперазишгл) дибензо (b,f) оксепин (малеат), т. пл. 201 — 202 C (разложение);

8-метансульфони.ч — 10- (4-метил-1-пиперазинил) дпбензо (b,f) оксепнн:

8-этил - 10- (1-пипер азинил) дибензо (6, Ц оксепнн;

8-метансульфони,ч - 10-(4-мети.ч-1-пнперазинил) дибснзо(Ь,Цоксешш (малеат), т. пл. 205—

206 С;

8-хлор - 10- (4-аллил-1-ппперазннил) дибензо (6, f) оксепин (малеа r), т. пл. 178 — 180 С (разложенпе);

8-метокси - 10-(4-аллил-1-пипсразиннл) дибензо (6,Ц оксепнн;

8-этил-10-(4-аллил - 1-ппперазиннл) дпбензо (6,() оксепин;

8-хлор — 10- (4-прона ргпл-1-пиперазипил) дибензо (6,Ц оксепнн;

8-бром - 10- (4-метил-1-пнпсразпнил) днбснзо (b, f) оксепин, т. пл. 110 — 111 С (разложение);

8-нитро - 10- (4-метил-1-пиперазинил) дибепзо(6, )оксешш, т. пл. 163 — 164 C:

8-нитро - 10-(1- пиперазинпл)дпбензо(6, Цоксепин (малсат), т. п,ч. 201 — 202 С (разложение);

8-хлор - 10- (4- (4 -метокснфенил) -1-пиперазинил)-дибензо(b,Доксепшт, т. пл. 164 — 166 С;

8-хлор - 10- (4-(3, 4 -днметокспфенэтил)-1пиперазинил)-дпбензо(6,()оксепин (малеат. т. пл, 188,5 — 189 С;

400088

65

8-трифторметил - 10- (1-пиперазинил) дибензо (Ь,f) оксепин;

8-трифторметил - 10-(4-этил - 1-пиперазипил) -дибепзо (b,f) оксепин;

8-трифторметил - 10-(4-пропил - 1-пиперазипил) дибензо (Ь,() оксепин;

8-трифторметил - 10- (4- (3,4 -диметоксифенэтил) -1-пиперазип)дибензо (b,Ö оксепин;

8-диметилсульфамоил - 10- (1-пиперазинил)дибепзо (b,Ö оксепин;

8-диметилсульфамоил - 10- (4-метил - 1-пиперазипил) дибепзо (Ь,/) оксепин, т. пл. 189—

190 С;

8-диметилсульфамоил - 10-(4-пропил-1-пипер азинил) дибепзо (b,f) оксепин;

8-диметилсульфамоил - 10- (4- (4 - хлорфенил) - 1-пиперазииил)дибензо(Ь,Цоксепин;

8-ацетамид - 10- (4-метил - 1-пиперазинил)дибепзо (b,f) оксепин;

5-метил - 10-(4-метил - 1-пиперазинил)-5Uдибеизо(Ь,Ц азепин (малеат), т. пл. 165 С;

5-метил — 8-хлор - 10- (4-метил-1-пиперазииил) дибепзо(b,f) азепии;

5-метил - 10- (1-пиперазинил) дибензо (b, Ц— язепип;

5-метил - 8-хлор — 10- (4-метил-1-пиперязинил) дибепзо (а,d) циклогептан, т. пл. 108—

109 С, малеат 229 — 230 С (разложецие);

5-метил - 10-(1-пиперазицил)дибензо(а, d)циклогептап, т. пл. 198 С;

10-морфолиио - 11-метилдибензо(Ь,Цтиспин, т. пл. 146 — 147,5 С;

10- (1-пиперазинил) - 11-метилдибензо (b, f)тиепин, т. пл. 126 — 126,5 С, малеат 199—

201 С;

10-(4-метил - 1-пиперазинил) - 11-бензилдпбепзо(Ь,Цтиепин, т. пл. 97 — 98 С, малеат 208—

209 С (разло>кение), гидрохлорид 289 С (разложение);

10-(1-пиперазинпл) — 11-метилдибепзо(Ь,f)оксепип;

8-хлор - 10-(4-метил-1-пиперазинил)-11-»етилдибепзо(Ь,1)оксепин (малеат) т. пл. 218 С (разложепие);

8-хлор - 10-(4-(3,4 -дихлорбензил) - 1-пиперазинил)дибензо(b,Öоксепин, т. пл. 174—

175,5 С;

8-хлор - 10- (4- (3,4 -дихлорфенетил) -1-пиперазинил)дибензо(b,f)оксепин, т. пл. 188,5—

189,5 С;

8-хлор - 10- (4-ацетил - 1-пиперазинил) дибензо(Ь,Ц оксепип, т. пл. 190 — 191 С;

8-метокси - 10- (2,5-диметил-1-пиперазинил )дибензо(Ь,Ц оксепин (малеат), т. пл. 240—

241 С;

8-метокси - !0-(3, 4,5-триметил - 1-пиперазинил)дибепзо(ЬЯ оксепин;

8-метокси - 10-(2,4,5 - триметил - 1-пиперазицил)дибензо(Ь,Цоксепип(малеат), т. пл. 100—

101 С (разложение);

8-этил - 10-(2, 5-диметил-1-пиперазинил)дибензо (Ь,Ц оксепин;

8-метя нсульфонил - 10- (2, 5-диметил-1-пипсрязипил) дибеизо (b,Ö оксепин;

8-бром - 10-морфолинодибецзо(Ь, Цоксепин, т. пл. 158,5 — 160 С;

8-метокси - 10- (1 - пиперазинил)дибензо(ЬЯ оксепин.

Пример 10. Раствор 0 95 г четыреххлористого титана в 3 мл бензола по каплям добавляют к охлажденному раствору 2,2 г дибензо(Ь,Цтиепин-10-(11H)-она и 8,5 r 1-пиперазинацетата этила в 11 мл бензола. Раствор перемешивают 17 час при 80 — 100 С. В реакционную смесь вводят 100 мл эфира, осадок отфильтровывают, фильтрат промывают несколько раз водой и сушат. После отгонки растворителя остаток хроматографируют ца силикягеле и элюируют бепзолом, а затем эфиром. Эфирный элюат упаривают и получают 1,1 г 4-(дибензо(Ь,Цтиепин)-1-пиперазипацетата этила в виде масла. ИК-спектр:

1740 c» (— СОΠ— ), т. п.л. малеата 164 С.

Этим способом можно получить следующие соединения:

4- (8-хлордибензо (Ь,() тиепин-10-ил) - 1-пилеразинкарбоксилат этила;

4-(8-хлорбензо(b,f)тиепин - 10-ил)-1-пиперазиняцетат этила, ИК-спектр: 1740 см (— СОΠ— );

4- (8-хлордибензо (Ы) тиепин - 10-ил) -1-пиперазинпропионат этила (малеат), т. пл. 183—

184 С (р а зл ож ен и е);

4- (8-хлордибензо (Ь,Ц оксепип - 10-ил) -1-пиперазипкарбоксилат этила, т. пл. 137 — 139 С;

4- (дибензо (ЬЯ оксепии — 10-ил) -1-пиперазинацетат этила, ИК-спектр: 1745 см (— СОΠ— );

4- (8-нитродибензо (b,f) оксепин - 10-ил) -1-диазепипацетат этила, т. пл. 146,5 — 148 С;

4-(8-хлордибензо(Ь,Цоксепин - 10-ил)-1-пиперазипизопропиопят этила;

2,5-диметил - 4- (8-метоксидибензо(b,f) оксегин-10-ил) - 1-пиперазинкарбоксилат этила, ИК-спектр, см . 1690, 1480, 1275;

4-(5-метил - 8 - хлордиоензо(а, д) циклогептан-10-ил)-1-пиперязинацетат этила;

4- (8-трифторметилдибензо (b, f) оксепин - 10ил) -1-пиперазицацетат этила;

4- (8-метоксидибензо(Ь,()тиепинил - 10) — 1пиперазинацетат этила (малеат), т. пл. 169 С (разложение);

4-(8-метоксидибензо(Ь,/)тиепинил - 10) - 1пиперазинпропиоцат этила (малеат), т. пл.

159 — 159,5 C (разложение);

4- (8-метоксидибспзо (Ь, 1) оксепипил - 10) -1пиперазиппропионат этила (малеат), т. пл.

170 — 171 С (разложение);

4-(8-метоксидибензо(Ь, Ц оксепииил - 10) -1пиперазинацетат этила (малеат), т. пл. 163 С (разло>кение) .

Предмет изобретения

1. Способ получения трициклических енаминов формулы

400088

Составитель 3. Латыпова

Корректор О. Тюрина

Редактор О. Кузнецова

Техред Л. Богданова

Заказ 176/13 Изд. № 39 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2,7 и, х где А — окси-, тио- или низшая алкилиминогруппа или этилиден; один из заместителей Х1 и Х вЂ” атом водорода, а другой — атом водорода или галогена, низшая алкильная, алкокси- или алкилтиогруппа, низший алкансульфонил, моно- или ди(низший алкил) сульфамоил, трифторметил, низшая алканоиламиногруппа, нитро- или аминогруппа;

Хз — атом водорода, низший алкил или фенил- (низший) алкил;

N, — 5 — 7-членная циклическая аминогруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы где А, Х1, Х> и Хз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением

1р ф рму "bb1

Х4 Nz где N, имеет указанные значения;

Х4 — атом водорода, щелочной металл или магнийгалогенид, ls и выделяют целевой продукт или переводят

его в соль обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в присутствии конденсирующего агента.

2р 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии кислоты Льюиса.