Способ получения производных аминопропинил-дибензо ( ) тиепина или -дебензо ( ) оксепина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социелистииеских

Республик (11) 592358 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07.06.74 (21)2032644/23-04 (23) Приоритет — (32) 08.06.73 (31) 8354/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано 05 02 78 Бюллетень № 5 (45) Дата опубликования описания 25.01.78 (51) Я. Кл.е

С 07 9 313/14 С 07 Q 337/14//

//Л 61 К 31/335

A 61 g, 31/38

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.891.1.. 08 (088.8) И н ос т ранцы (72) Авторы изобретения

Эмилио Кибурц (Швейцария) и Жан-Пьер Каплан (Франция) Иностранная фирма

Ф. Гоффманн-Ля Рош и КО АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПРОПИНИЛДИБЕНЗО-(б,j j -ТИЕПИНА ИЛИ -ДИБЕНЗО- (, f )— ОКСЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В2

В1 С=-6-IH2-3%

3 Въ !

Ц ((11)

1

Изобретение относится к способу полу" чения новых соединений — производных аминопропипилдибензо-(Ц)-тиепина или

-дибензо-(6,f j-оксепина общей формулы где Х - атом кислорода или серы;

R атом водорода или низший алкил;

К иВ - атом водорода, низший алкил, 15 окси-низший алкил или В и АЗ вместе с атомом азота, с которым они связаны. образуют пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, пиперазиновое, г1 -оксиалкилпиперазиновое кольцо; т

Rе, - низший алкил, низшая алкокси- или низшая алкилтиогруппа, низший алкилсульфонил, ди-(низший алкил)-сульфамоил, оксигруцпа, галоген, трифторметил, нитро-, ами2 но-, или ди- (низший алкил)- амыногруппа; и 1 а- атом водорода или приведенные для Я 4 заместителй, или их солей. ги соединения обладают физиологичеси ой (нейр олептической) активностью.

Предлагаемый способ основан на извест ной реакции взаимодействия производных ацетилена с формальдегидом и вторичным амином fl) по Манниху и заключается в том, что соединение обшей формулы .В1 с= — СЫ т т з - — т где Кт и Х имеют вышеуказанные значения и К -К а имеют ro же самсе значение, 4 что тт Й -ЯВ, причем имеющиеся оксигруппы могут быть защищены, подвергают взаимодействию с формальдегидом и амином общей формулы

592358 где Р и и

Р R имеют вышеуказанное значение, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или всоответствуюшем cny÷àå зашишенные оксигруппы R р. переводят в оксигруппы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Процесс обычно проводят в присутствии инертного органического растворителя, например низшего алканола такого как метанол или этанол, циклического эфира, например диоксана, или низшей алканкарбоновой кислоты, например уксусной кислоты, в соответст вуюшем случае в смеси с водой, при температуре 0-100 С, предпочтительно

100 + 0,5 С, в присутствии соли металла, в частности ацетата меди.

Оснэвания формулы I образуют соли как с неорганическими, так и с органическими кислэтами, например с галогенводородной, 20 такой, как соляная, бромистоводородная или йодистоводородная кислота, серной, фосфорной, азотной, винной, лимонной, камфорсульфоновой, метансульфоновэй, толуолсульфоновой, салициловой, аскорбиновой, малеино- 25 вой или миндальной кислотой. Чаше всего . получают гидрогалэгениды, в частности гидрохлэриды, и малеаты. Сэли синтезируют в под- . ходящем растворителе, например этаноле, ацетоне или ацетонитриле, обработкои сво30 бодных оснований соответствуюшей неводной кисл отой.

Кислэтнсаддитивные соли оснований формулы I представляют собой кристаллические вешества. Они хорошо растворимы в диметил35 сульфоокиси и диметилформамиде и в алканолах, например метаноле или атаноле, и отчасти также в хлороформе, метиленхлориде и воде. Они относительно нерастворимы в

40. бенэоле, эфире и петролейном эфире.

Основания формулы Т представляют собой кристаллические твердые вешества, которые относительно хорошо растворимы в диметилсульфоокиси, диметилфэрмамиде или

45 в хлорированных углев одородах, например хлороформе, метиленхлориде, в алканолах, например метаноле или этаноле, или же в афире и бензоле, а относительно нерастворимы в воде.

Исходные соединения формулы II можно получать иэ соответствуюшего 10-кетона и ацетипенметаллоорганического соединения, например ацетиленида лития, ацетиленмат нийгалогенида или триметилсилилэтиниллития.

Взаимодействие ацетиленида лития проводят предпочтительно в жидком аммиаке и/ил1к органически растворителе, например тетрагидрэфуране или бенэоле, или же в форме комплекса с этилендиамином в инертном раст-

: ворителе, например диоксане, тетрагидрофу-. ране Или бенэоле, в интервале температур от -10 С до точки кипении реакционной смеси. Взаимодействие ацетиленмагнийгалогенида и триметилсилилэтиниллития проводят предпочтительно в органическом раствсрителе, например тетрагидрэфуране или бензоле, в ино тервале температур от -10 С дэ точки кипения реакционной смеси.

Полученный продукт присоединения затем подвергают гидропизу, например в присутствии водного раствора хлорида аммония при кэм натной температуре.

Полученный 10-атинил-10-карбинол или (если исходят из триметилсилилэтиниллития) . 10-триме тилсилилэтинил-10-карбин оп дегидра.тируют> например, при нагревании с сильной кислотой, такой, как., и-толуолсульфоновая ,кислота, в органическом растворителе, напри- . мер метиленхлориде, тетрахлорметане, ацетонитриле, бензоле или о-, м- или п-ксипопе., Синтезированное соответствуюшее с оединение формулы II или (если исходят из триметилсилилэтиниллития) соответствуюшее 10-триметилсилилэтинилсоединение 1IDQBBp» гают гидролиэу и в присутствии металличес-" кого катализатора, при обработке, например в водном ацетоне или в водном этаноле нитратом I серебра и цианидом калия. Триметилсилильную группу в этих условиях отшепляют уже при комнатной температуре.

Пример 1. К раствору 5 1 г 10-этинил-8-хлордибензо -(Ц)-тиепина в 40 мл абсолютного диоксана прибавляют 630 мг параформальдегида, 4,5 мл 6 Я раствора диметиламина в диоксане и 200. мг ацета- та меди (И f. Реакционную смесь нагревают в хорошо закрытой колбе B течение

2 ч до 100 С. После охлаждения выливают о смесь на лед и потом ее подкисляют 3 н, метансульфоновой кислотой. Экстракцией афиром удаляют нейтральные продукты. Водную фазу доводят до щелочной реакции при помоши аммиака. Экстракцией афиром получают Я,Я-диме тип-3-(8-хл ордибе на о-Щ )-тиепин-10»ил) 2-пропиниламин, который после перекристаллизации иэ гексана плавится при 118-120 С. Малеат плавится о при 178-180 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

P,К -диме тип-3- 1 8-(метилтио)-дибенза

Ц) -тиепин-1 0-ил) -2-пропиниламин, т.пл.

78-80 С. Гидрохлорид плавится при

182-184 С

N,N -Диметил-3-(8-метилбензо-Щ) - тиепин-10-ил)»2-пропиниламин, т. пп. 70 72 С.

1Ъщрохлорид плавится при 214-216 С.

3, Я -,Йиме тил-3-(8фторбензо-(Ц)-тиепин-10-ип)-2-пропинипамин, т. пл. 58Wl С, идррхпорид плавится при 234236 оС.

592358

25 (;>((3+ 8-Хлорцибензо- (g, j)-.тиепин-1 0 ил)

- 2-пропинил) -метиламино- ) этил).-ацетат-, который после перекристаллизации из петр6о лейного эфира плавится 48-51 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 .из

10-этинил-8-оксидибензо-tg Я1-тиепина, параформальдегида и диметиламина получают

Я Я -диме тип-З-(8-оксидибензср-(), f j -тиепии

-10-ил)-2-пропиниламин, т. пп..211-213 С. о

Гидрохлорид плавится при 224-228 C (разл).

Пример 3. К 59 r смеси триметипэтинилсилана и тетрагидрофураиа (0,44 моль триметилэтинилсилана) в 300 мл бензола о медленно по каплям при 0 С прибавляют

235 мл раствора н-бутиллития в гексане (0,4 моль). После перемешивания в течение

30 мин при этой температуре прибавляют медленно по каплям раствор 82,8 г 8хлор° .10р 1 1-дигидро-5Н-дибензо- (, f -тизен-10 ).

«она в 250 мл бензола и выдерживают В тею- щЮ ИеЯЧИ s ХОдодиепьниеэе

М, Ы -Диэтил-3-(8- хлордибензо -Щ) -тиепин"1 О-ил)-.2-пр опиниламин. о

Малеат плавится при 146-148 С.

34p(-Ди метил-3-(8-хлор-2-метилдибензо -Щ)-тиепин-10-ил)-2-пропиниламии, т.пл, 96 о о

97 С. Гидрохлорид плавится цри 174-176 С.

2р- (З(8-Хлордибензо-(Ц1 гиепин-10-ил)-2«пропинил) -пиперидин, т. пл. 59-61 С. Ме.о тансульфонат плавится при 179-181 С.

4- (3-(8-Хлордибензо-(Ц -тиепин-1 0-ил)-2-щ

«пропинил) «морфолин, т. пл. 109 С. Метансуль. о фонат плавится при 164-166 С.

1- (3-(8-Хлордибе нз о-(g; $)-тиепин-1 0-ил)-2-пропинил1 -пирролидин, т. пл. 76 77 С. о

Метансульфонат плавится при 152-154 С. 15

Я g -Диме тил-3-(8-фтор-2-метилдибен) зо-(6, f ) -тиепин-lO-ил)-пропиниламин, т. пл. 74-76 С, Гидрохлорид плавится при

231-234 С. /

g Я -Диметил-З -(8- хлор-3-метоксидибен- 20

I зо- (g „) -тиепин-10-ил)-2-пропиниламин, ! 2 о т. пл. 102-104 С. Метансульфонат плавится при 211-214 С. о

g )Я -Диме тил-3-(8-метоксиднбензо-(Ц-)—

-тиенин-10-ил)-2-кропиниламин, r. пл. 68-7

71 С. Метансульфонат плавится при 132о

135 С. я -Диметил-3-(8-хлордибензо-(g j )- ок»

1 селин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл.

62-64 С. Метансульфонат плавится. при о Зо

127-129 С.

N,N -Диме тип-3-(8-изопропилдибензо-ЯЯ- тиепин-10--ил)-2-пропиниламин. r. кип.

170 С/0,02 мм pr. ст. Гидрохлорид плао о 35 вится при 194-197 С.

Х.,Н -Диме тил-3-(2,8- дихлордибензо- (Ц)оксепин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл.

83-85 С. Гидрохлорид плавится при 224227 С.

2- ((3-(8-Хлордибензс-(, ) тнепин

-1 0-ил) -2-прони нил) -мети ламино) -этанол, т. пл. 87-90 С. Малеат плавится при

149-151 С.

2- 14- (3-(8-хлордибензо-(,f 1 -тиепин1 О ип)"2-пр опинип) -1-пнперазиний-) етаноп; .

r. пл. 111-113 С. Дигидрохлорид плавится при 2.53-257 С.

N,Я -Диметил-3- (2-хлор-8-(метилтио)»

- дибензо-(5 f j-тиепин-10-ил1 -2-пропинил-! о амин, т. пл. 100-103 С. Гидрохлорид плао вится при 206-208 С.

N, g -Диметил-,З- t 2-метил-8-(метилтио)-дибензо- Ig|j-тиепин-10-ил j 2-пропинил:амин,т.пл. 80-82 С. Гидрохпорид плавится при 185-187 С.

И,Я -ДиметилЗ-(8-ни тр обе не о-(Ц)-тиепин-.

-уи ил)-2-пропиниламин, т. цл., 113-115 С.

Малеат плавится при 179-182 С.

M,М -Диметил-З«(8-хлор 11-метилдибензо-Щ) -тиепин-10-ил)-2-пропиниламин, 6 т, кип. 210 С/0,2 мм рт. ст. и дрохлорид о плавится при 240-243 С.

p, M -) -3-(3-Метил-8-(метилтяо)-дибензо-тиепин-10-ил1 -2-нропиниламин, т. лл. 6972 С. Малеат плавится при 162-163 С, о о

К,Я -Диметил-З-(8-аминодибензо-(Ь, j) -тиепин-10-ил)-2-пропиниламин.

N,N -Диметил-3-8-(диметиламино).-дибензо )«тиепин-10-ил-2-пропиниламин.

-1, g g -Диметил-3- 18-(метилсульфонил)-ди\ бензо- Я f)-тиепин-10-и+2-пропиниламин, о т. пл. 131-133 С. Гидрохлорид плавится при 247-250.С .

N, H -Диметил-.З- (8-(диметилсульфамоил)-дибензо-(,Я -тиепин-1 0-и+2-лропиниламин, т.пл., 1 12-1 14 С. Гидрохлорид плавиъся при 217-220 С. о

N,N .-Диметил-3- ) 8-(трифторметил)-ди бензо-(о ) -тиепин-10-ил J -2- пропинил1 о .амин;т.пл.. 88-91 С. Гидрохлорид плавится. при 196 - 298 С.

Я -Метил- 3-(Ь-хлордибензо-Ig j) -тиепин-10-ил)-,.2-пропиниламин, который после перекристаллизации из проотого эфира плавится при 92-94 С. Малеат плавится при

104-106 С. . 3-(8-Хлордибензо- (, )-тиепин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл. малеата 170-172 С, 2- ) 3-(8-Улоодибензо- () Д) -тиепин-10- ил}-2-11ропинил) -метиламино -этанол, который после перекристаллизации из смеси простого эфира и н-пентана плавится при

86-88 С. (2- 4-р Хлордибензо- (Щ тиепин-10— ип)-2-пропинип)-1-пиперазинип) -эпии ) епе тат, который после перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана плавится при

96-99,С.

592358

На следующее утро наливают реакционную смесь на раствор 250 r хлорида аммония в 1,5 л воды, экстрагируют бензолом и получают смесь непрореагировавшего исходного кетона и 8-хлор-10,1 1-дигидро-10- ((триме- 5 тилсилил)-этинил ) -дибензотиелин-lO-ола, ко горую растворяют в 500 мл бензола и кипятят 2 ч с обратным холодильником после прибавления 1,2 г и-толуолсульфоновой .кисло ты с отгонкой образующейся воды. После разбавления бензолом и промывки водой до нейтральной реакции получают смесь непрореагировавшегося исходного кетона v ((8-хлордибензa-.fg, f }-тиепин-10-ил)-этинил) -гриметилсилана. 15

Полученную смесь растворяют в 660 мл смеси ацетона и воды (10:1), в течение

30 мин прибавляют по каплям раствор 64 г нитрата серебра в 150 мл воды, перемешивают 1 ч, прибавляют раствор 120 г цианида калия в 500 мл воды и 500 мл бензола и перемешивают llD тех пор, IIDKG не получат по две прозрачные фазы. Экстракцией бензолом получают смесь непрореагировавшегося кетона и 10-этинил-8-хлордибензо-(,f )-тиепина, который разделяют хроматографией на силикагеле. Полученное соединение плавится после перекристаллизации смеси из эфира и н-пентана при 100

108 С.

Аналогичным образом получают следующие исходные соединения:

10-Этинил- 8-(метилтио)-дибензо-(Щ-тиепин, I; пл. 99-1,01 С.

10-Этинил-8-метилдибензо- (Ц) - тиепии, r..-пл. 94-96 С.

i 0-Этинил- 8-фтор-дибенз>-(Ц ) -тиепин, Соединение по данным тонкослойной хроматографии представляет собой чистое масло. 4О

1 0-э ти и ил-8-хл ор-2-м е тилдибе н во-(йЯтиепин, т. пл. 127-129оС.

10-Этинил-8-фтор-2- метилдибензо-f g f)

-тиепин, т. пл. 74-76 С. о

10-Этинил-8-хлор-3-метоксидибензо-p,ß- 45

«гиепин, т, пл. 103-105 С.

1 0-Эти нил-8-ме токсидибенз о -ф f J- тиепин, т. пл. 131-136 С.

10-Этипил-8 хлордибензо-(Ц ) -оксепин, т. пл. 118-120 С. 50

10-Этинил-В-изопропилдибензо-Я f ) — тиепин, Соединение по данным тонкослойной хроматографии представляет собой чистое масло.

В

1О-Этинил-2,8-дихлор-дибен во-Щ ) -оксепии, т. пл. 134 137 С.

1 О-Этннил-2-хлор-8-(метилти о)-дибензо-Щ)-тиепин, т. пл. 100-103 С.

1 0-Этинил2-метил-8-(ме тнлтио)-дибензо-ЯЯ-тиепин, т. пл. 124-126 С.

10-Этинил-8-нитробензо-Я j) -тиепин, о l т. пл. 175-177 С.

1 0-Эти пил-8-хлор-1 1-ме тилдибе нзс(Ц)-тиепин. Соединение по данным тонкослоиной хроматографии представляет собой чистое масло.

1 0-эти нил-3-MQ тил-8-(ме тил тио) -ди бе и з о- Щ-тиепин.Соединение по данным тонкослойной хроматографии представляет собой чистое. масло.

1 0-Э ти нил-8-(ме тилс ульф онил) -дибе н з оо (Ц) -тиепин, т. пл. 140-143 С.

10-Этинил-8-аминодибензо- . (Ц)-тиепин.

10-Этинил-8-(диме тиламино)-дибензо Я f 1 - гиепин.

1 0-Этинил-8-(диме тилсульфам оил)-дн- о бензо-ff j) -тиепин, т. пл. 133-135 С.

1 0-Этинил-8-(трифт орме тип) -дибе нз с о

Я ) -тиепин, т. пл. 63-65 С.

1 ормула и з обре те ния

Способ получения производных аминопропинилдибензо-(j ) -тиепина или-дибензс (f)-оксепина обшей формулы (2

0=-(†cm - ( 2

Г

В (z) ! где Х - атом водорода или серы; атом водорода, низший алкил;

К и% - атом водорода, низший алкил, окси-низший алкил или К и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, тиРморфолиновое, пиперазиновое, N -оксиалкилпиперазиновое кольI цо;

R - низший алкил, низшая алкокси-, низшая алкилтиогруппа, низший алкилсульфонил, ди-(низший алкил )> сульфамоил, окси- . группа, атом галогена, трифторметил, нитро-, амино-, ди-(низший алкил)- аминогруппа;, 3, иК вЂ” атом водорода или приведенные .для R заместители, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы . (1 : Н

a х

55 где К,RI,-R II x имеют вышеуказанные значения; 9 „-g< имеют то же самое значение, что и R,> - R. „причем имеющиеся окснгрупиы могут быть защищены, подвергают взаимодействию г формальдегидом н амином обшей формулы

592358

R щ..

Составитель И. Дьяченко

Редактор Т. Шарганова Техреа Н. Бабурка Корректор H. К овалева

Заказ 230/2 Тираж 55 g Подписи ое

ЦНИИПИ Государственного комитета Соьета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где k и R> имеют вышеуказанные значения и выделяют целевой продукт в свободном вндс: или в виде соли или в соот» ветотвующ ".м случае эашишенные .оксигрупf(jlj К q »" Н.„- переводят в оксигрупцы, с после«

t дувшим выапкяим целевого продукта в сво бодпом виде или в виде сопи. о

2, (цособ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й» с я том, что процесс проводят iв cpege инертного органического растворителя, в соответствуюшем случае в смеси с водой.

3. Способ пс п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что его проводят в присутствии соли металла, например ацетата меди.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем что процесс проводят гри температуре 100+ 0,6 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. Леффлер М., Органические реакции, М., ИЛ, 1948, сб. 1, с. 125.