Кристаллические модификации 1-(2,6-дифторбензил)-1н-1,2,3- триазол-4-карбоксамида и фармацевтическая композиция

 

Описываются новые модификации А или А' соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, охарактеризованные линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (величины d) по данным порошкового рентгеноструктурного анализа, и фармацевтическая композиция. Кристаллическая модифицикация А является термодинамически стабильной формой при комнатной температуре и при более высоких температурах, модификация А' имеет такую же кристаллическую структуру, что и модификация А, но имеет дефекты в кристаллической решетке. Соединения обладают антиконвульсивной активностью. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

Предпосылки создания изобретения Соединение 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид формулы описано в заявке на европейский патент, публикация 0199262 А2 (ЕР 199262), например, в примере 4. Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами; так, например, его можно использовать в качестве противоэпилептического агента. Соединение 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид получают согласно ЕР 199262, используя в качестве исходного продукта 2,6-дифторбензилазид, через стадию синтеза 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным описанному в примере 2.

В ЕР 199262 не приведено информации о возможных получаемых кристаллических модификациях. Если применяют способ согласно примеру 4 в сочетании с примером 2, то полученный неочищенный продукт 1(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид окончательно кристаллизуют из этанола. Однако в ЕР 199262 нет сведений о том, что следует использовать именно такой способ перекристаллизации, или сведений о конкретных условиях, которые могут применяться. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что выбором определенных условий синтеза, например, выбором соответствующего растворителя для перекристаллизации или продолжительности перекристаллизации, могут быть получены различные кристаллические модификации (полиморфизм), которые охарактеризованы ниже.

Описание изобретения 1(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид может быть получен в виде новых кристаллических модификаций А, А', В и С. Эти кристаллические модификации различаются между собой своей термодинамической стабильностью, своими физическими параметрами, такими, как диаграмма поглощения в инфракрасном (ИК-) спектре и спектре комбинационного рассеяния, строением, изученным с помощью рентгеновских лучей, и способами их получения.

Изобретение относится к новым кристаллическим модификациям А и А', к способу их получения и к их применению в фармацевтических композициях, включающих такую кристаллическую модификацию.

Модификация А' по сравнению с А отличается наличием дефектов в кристаллической решетке. Они могут быть обнаружены, например, с помощью рентгенографического анализа, например, по наличию меньших расстояний между линиями по сравнению с другими преобладающими идентичными линиями или полосами.

Новая кристаллическая модификация А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида плавится при 242^oС (239-245^oС).

В ИК-спектре с преобразованием Фурье (ИК-ПФ-спектр) (метод трансмиссии на таблетках КВг) модификации А или А' отличаются от модификаций В и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерными являются полосы при волновых числах 3412 см^-1 и 3092 см^-1 (см. фиг. 1), которые не присутствуют в ИК-ПФ-спектре модификаций В и С. Среди прочего в диапазоне 4000-600 см^-1 для модификации А обнаружены следующие полосы: 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397, 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053, 1036, 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 и 640 см^-1. Для регистрации каждого из ИК-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура IFS 85 (фирма Bruker).

В спектре комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (КР-ПФ-спектр) (метод отражения на 180^o на порошке) модификации А или А' отличаются от модификаций В и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной является полоса при 1080 см^-1 (см. фиг.2), которая не присутствует в спектре комбинационного рассеяния модификаций В и С. Среди прочего в диапазоне 3400-300 см^-1 для модификации А обнаружены следующие полосы: 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 и 368 см^-1. Для регистрации каждого из КР-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура RFS 100 (фирма Bruker).

Новая модификация А имеет порошковую рентгенограмму, в которой присутствуют характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (величины d) , , , , , , , , , , , , (см. таблицу 1). Измерение можно проводить, например, путем пропускания геометрического изображения через камеру типа FR 552 Guiner фирмы Enraf-Nonius, Delft (Нидерланды) с использованием медного источника Kα₁-излучения (длина волны λ=). Рентгенограммы, зафиксированные на рентгеновскую пленку, анализировали с использованием строчного сканера типа LS-18 фирмы Johansson, (Швеция) и обрабатывали с использованием программного обеспечения Scanpi (P.E.Werner, University of Stockholm).

Для новой модификации А характерной является термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Она имеет эндотермический пик в диапазоне от 230^oС до 260^oС. Температура пика равна 239-245^oС, а эндотермический сигнал составляет 209±10 Дж/г. Измерения проводили с использованием прибора типа Perkin Elmer DSC 7 в закрытом сосуде при скорости нагрева 20 К/мин. Обычная масса образца составляла приблизительно 4 мг. В качестве характерной отличительной особенности по сравнению с модификациями В и С термограмма модификации А не имеет других тепловых сигналов.

Кристаллы модификации А' имеют такую же кристаллическую структуру, что и модификация А. По результатам анализа порошковой рентгенограммы они отличаются от модификации А тем, что имеют немного меньшие расстояния между специфическими парами линий. Это пары линий со следующими межплоскостными расстояниями: и , и , и .

В ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках КВг) модификация В отличается от модификации А или А' и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной является полоса при 1678 см^-1 (см. фиг.1), которая не обнаружена в соответствующих спектрах модификаций А и С. Среди прочего, в диапазоне 4000-600 см^-1 для модификации В обнаружены следующие полосы: 3404, 3199, 3125, 1678, 1635, 1560, 1475, 1393, 1357, 1322. 1286, 1237, 1051, 1036, 1028, 889, 837, 800, 719, 667 и 645 см^-1. Для регистрации каждого из ИК-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура типа IFS 85 (фирма Bruker).

В КР-ПФ-спектре (метод отражения на 180^o на порошке) модификация В отличается от модификаций А или А' и С в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной являются полосы при 3166 см^-1 и 1086 см^-1 (см. фиг.2), которые не присутствуют в спектре комбинационного рассеяния модификаций А и С. Среди прочего в диапазоне 3400-300 см^-1 для модификации В обнаружены следующие полосы: 3166, 3089, 2970, 1678, 1628, 1614, 1559, 1464, 1441, 1391, 1275, 1244, 1147, 1086, 1062, 1036, 1014, 839, 773, 724, 690, 668, 595, 549, 500, 493, 430 и 365 см^-1. Для регистрации каждого из КР-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура RFS 100 (фирма Bruker).

Модификация В имеет порошковую рентгенограмму, в которой присутствуют характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (величины d) , , , , , , , , , , , , , , , , , (см. таблицу 1).

На термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, модификация B в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне от 230^oС до 260^oС (температура пика равна 239-245^oС) имеет слабый тепловой сигнал при 205^oС (180-220^oС), что является характерной отличительной особенностью по сравнению с модификациями А или А' и С.

В ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках КВг) модификация С отличается от модификаций А или А' и B в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерной является полоса при 3137 см^-1 (см. фиг.1), которые не обнаружены в соответствующих спектрах модификаций А и В. Среди прочего в диапазоне 4000-600 см^-1 для модификации С обнаружены следующие полосы: 3396, 3287, 3137, 1657, 1631, 1602, 1559, 1475, 1392, 1323, 1287, 1237, 1122, 1104, 1047, 1035, 1012, 876, 839, 797, 773, 729 и 653 см^-1. Для регистрации каждого из ИК-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура IFS 85 (фирма Bruker).

В КР-ПФ-спектре (метод отражения на 180^o на порошке) модификация С отличается от модификаций А или А' и B в основном формой и относительной интенсивностью многих полос. Наиболее характерными являются полосы при 3137 см^-1 и 1602 см^-1 (см. фиг.2), которые не присутствуют в спектре комбинационного рассеяния модификаций А и В. Среди прочего в диапазоне 3400-300 см^-1 для модификации С обнаружены следующие полосы: 3137, 3080, 3012, 2971, 1673, 1629, 1602, 1561, 1436, 1271, 1248, 1105, 1065, 1035, 1013, 839, 800, 767, 726, 690, 672, 593, 549, 500, 492, 435 и 370 см^-1. Для регистрации каждого из КР-ПФ-спектров может быть использована, например, аппаратура RFS 100 (фирма Bruker).

Модификация С имеет порошковую рентгенограмму, в которой присутствуют характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (величины d) , , , , , , (см. таблицу 1).

На термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, модификация С в дополнение к эндотермическому сигналу в диапазоне от 230^oС до 260^oС (температура пика равна 239-245^oС) имеет очень широкий, слабый экзотермический сигнал в области 180^oС по сравнению с модификациями А или А' и В.

Рентгеноструктурный анализ отдельного кристалла Качество кристалла и элементарной ячейки модификаций А, В и С анализировали с помощью фотографий по методу Вейссенберга и прецессии. Интенсивности измеряли на четырехосевом дифрактометре типа Nonius CAD-4. Структуры определяли с помощью программного обеспечения SHELXS-97 и уточняли с помощью SHELXL-97.

Модификация А Пространственная группа: Рnа2₁-орторомбическая Размеры элементарной ячейки:


Z=12
D_x=1,543 гсм^-3
V по формуле
9011 уникальных отражений; из них 2479 достоверны с I>2σ (I). Уточняли 557 параметров. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R₁: 3,65% (wR₂ для всех 9011 отражений: 11,34%).

Модификация В
Пространственная группа: Р^-1-триклиническая
Размеры элементарной ячейки:




β = 92,17(3)°
γ = 102,11(3)°

Z=4
D_x=1,539 гсм^-3
V по формуле
4934 уникальных отражений; из них 834 достоверны с I>2σ (I). Уточняли 232 параметра. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-
картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R₁: 4,20% (wR₂ для всех 4934 отражений: 7,93%).

Модификация С
Пространственная группа: Р2₁/С-моноклиническая
Размеры элементарной ячейки:



β = 91,59(1)°

Z=4
D_x=1,501 гсм^-3
V по формуле:
3073 уникальных отражений; из них 1071 достоверны с I>2σ (I). Уточняли 187 параметров. Положение всех атомов водорода определяли по разностным Фурье-картам (диаграммам) и изотропно уточняли. Индекс достоверности R₁: 5,02% (wR₂ для всех 3073 отражений: 14,55%).

Модификации А, А', В и С обладают ценными фармакологическими свойствами; в частности их можно применять для лечения эпилепсии.

Модификация А или А' обладают значительными преимуществами по сравнению с модификацией В и по сравнению с модификацией С. Так, например, обширные термодинамические исследования, такие как термомикроскопия, порошковая дифрактометрия в рентгеновских лучах, ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия), тесты на растворимость и другие эксперименты, показали, что модификация А или А' неожиданно обладает существенно лучшей термодинамической стабильностью, чем модификации В и С. Модификация С, которая может быть получена только в определенных условиях, является наименее стабильной из трех модификаций. Кристаллы модификации С превращаются в модификацию В уже при комнатной температуре в течение нескольких недель. В зависимости от экспериментальных условий модификация С превращается либо в модификацию А или А', либо в модификацию В.

Для лекарства особенно важно, чтобы его фармацевтическая форма обеспечивала высокую и воспроизводимую стабильность в течение длительного периода времени. Этим предпосылкам удовлетворяет использование соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в кристаллической модификации А или А' благодаря его высокой термодинамической стабильности. В частности, это проявляется при его включении в твердую фармацевтическую дозируемую форму.

Постоянная стабильность также позволяет обеспечить воспроизводимую биологическую доступность действующего вещества. Если действующее вещество подвергается процессу превращения, то это легко приводит также к флуктуации биологической доступности, что является нежелательным. Следовательно, основной интерес для фармацевтических разработок представляют такие фармацевтически активные ингредиенты или их полиморфные формы, которые обладают высокой стабильностью и не имеют вышеуказанных недостатков. Кристаллическая модификация А или А' удовлетворяет этим предпосылкам.

Кроме того, модификация А или А' имеет, например, меньшую скорость растворения в воде или желудочном соке (так называемый "эффект медленного высвобождения"). Этот эффект может быть использован в основном для продолжительной терапии, когда требуется медленное или замедленное высвобождение.

Изобретение относится к модификации А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся следующими характеристиками поглощения в инфракрасном спектре (метод трансмиссии на таблетках КВг): полосы при 3092 см^-1 и 3412 см^-1.

Изобретение относится к модификации А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (величины d) , , , , , , , , , , , и , что определяли с помощью порошкового ренгеноструктурного анализа.

Изобретение относится к модификации А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (величины d), приведенным в таблице 1.

Изобретение относится к модификации А 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающейся наличием эндотермического пика в диапазоне от 230^oС до 260^oС, причем температура пика равна 239-245^oС и эндотермический сигнал составляет 209 Дж/г±10 Дж/г.

Кроме того, изобретение относится к кристаллической модификации А', которая по сравнению с модификацией А имеет дефекты в кристаллической решетке.

Изобретение относится к модификации А', которая по сравнению с модификацией А имеет меньшие расстояния между парами линий со следующими межплоскостными расстояниями: и , и и и .

Изобретение относится к практически чистой форме модификации А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида. Понятие "практически чистая форма" означает чистоту >95%, в частности >98%, предпочтительно >99% по отношению к модификации А или А'.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим модификацию А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида. В частности изобретение относится к соответствующим фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения эпилепсии и ее подсимптомов. Изобретение относится к применению модификации А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида для изготовления фармацевтических композиций, в частности предназначенных для лечения эпилепсии и ее подсимптомов.

Новая модификация А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида может применяться, например, в форме фармацевтических композиций, включающих терапевтически эффективное количество действующего вещества при необходимости вместе с неорганическими или органическими твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями, которые пригодны для энтерального, например орального или парентерального введения. Кроме того, новая модификация А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида может применяться в форме композиций, которые могут вводиться парентерально или в виде растворов для инфузии. Фармацевтические композиции могут быть стерильными и/или могут содержать эксципиенты, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Фармацевтические композиции по изобретению включают приблизительно от 0,1% до 100%, в частности приблизительно от 1% до приблизительно 50% лиофилизатов из расчета на приблизительно 100% действующего вещества.

Изобретение также относится к применению модификации А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в качестве лекарства, предпочтительно в форме фармацевтических композиций. Доза может зависеть от различных факторов, таких как способ введения, виды, возраст и/или индивидуальное состояние. Дозы, которые требуется вводить ежедневно, составляют в случае орального введения от приблизительно 0,25 до 10 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 20 мг до приблизительно 500 мг для теплокровных видов животных с весом тела приблизительно 70 кг.

Получение модификаций А или А' осуществляют, например, по методикам, описанным в приведенных ниже примерах осуществления.

Получение 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1.2.3-триазол-4-карбоксамида
Пример 1
Суспензию, содержащую метил-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (приблизительно 62 мас.ч.), метанол (475,2 мас.ч.) и безводный аммиак (29,4 мас.ч.), перемешивают в течение 24 ч при 50-55^oС в закрытом сосуде. Суспензию охлаждают приблизительно до 20^oС и перемешивают еще в течение приблизительно 2 ч. Продукт выделяют фильтрацией, промывают метанолом (240 мас. ч.) и сушат при 40-60^oС в вакууме. Выход: 57,2 мас.ч. =98%. Модификация А.

Исходные соединения могут быть получены, например, следующим путем.

Смесь, содержащую 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (167,1 мас. ч.), метанол (552 мас.ч.) и 96%-ную серную кислоту (35,7 мас.ч.), перемешивают в течение приблизительно 5 ч при 60-66^o. Суспензию охлаждают приблизительно до 20^oС и перемешивают еще в течение приблизительно 2 ч. Продукт выделяют фильтрацией и промывают метанолом (198 мас.ч.). После сушки в вакууме при 40-60^oС получают продукт с выходом приблизительно 160 мас.ч.

Пример 2
К смеси, содержащей 4-циан-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол (2,20 г) и воду (44 мл), добавляют при перемешивании и при наружной температуре 95-100^oС 1н. раствор гидроксида натрия (0,11 мл). Через 90 мин суспензию охлаждают до 10^oС и продукт выделяют фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме приблизительно при 60^oС. Таким путем получают 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид с выходом 99,2 мас.%. Модификация А.

Исходный продукт может быть получен, например, следующим образом.

4-циан-1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол
Смесь, содержащую 2,6-дифторбензилазид (34,2 г), 2-хлоракрилнитрил (17,73 г) и воду (125 мл), перемешивают при приблизительно 80^oС в течение 24 ч. Путем повышения наружной температуры приблизительно до 130^oС отгоняют избыток 2-хлоракрилнитрила. Полутвердую смесь охлаждают приблизительно до 40^oС, к суспензии добавляют циклогексан (50 мл), смесь охлаждают приблизительно до 20^oС и перемешивают в течение приблизительно 2 ч. Продукт выделяют фильтрацией и промывают циклогексаном (75 мл) и затем водой (50 мл). Влажный продукт смешивают с водой (100 мл), суспензию фильтруют и продукт промывают водой (50 мл) и сушат в вакууме приблизительно при 60^oС. Выход: 38,04 г = 86%.

Примеры перекристаллизации 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3 триазол-4-карбоксамида
Пример 3
1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (75 г) растворяют при перемешивании при 50-55^oС в муравьиной кислоте (360 мл). Раствор сливают в течение 1 ч при перемешивании и приблизительно при 20^oС на метанол (375 мл), в результате чего образуется суспензия. После перемешивания в течение 2 ч приблизительно при 20^oС продукт выделяют фильтрацией, промывают метанолом (750 мл) и сушат в вакууме приблизительно при 60^oС. Выход: 69,6 г = 92,8%. Модификация А.

Пример 4
1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (22,86 кг) растворяют при перемешивании при 58-63^oС в муравьиной кислоте (111,6 кг). Раствор сливают в течение приблизительно 2 ч при перемешивании и при 20-25^oС на метанол (131,9 л), после чего осуществляют промывку муравьиной кислотой (7,7 кг). Образуется суспензия. После перемешивания в течение по крайней мере 3 ч приблизительно при 20^oС продукт выделяют фильтрацией и промывают метанолом (187,5 л). Путем сушки в вакууме приблизительно при 60^oС получают продукт в виде модификации А с выходом 93-94%.

Пример 5
1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (чистое действующее вещество; 4,0 г) растворяют при перемешивании и приблизительно при 80^oС в 96%-ном этаноле (500 мл, без денатурирующего агента). Раствор фильтруют в отсосной склянке (1 л) приблизительно при 20^oС (стеклянный вакуум-фильтр, размер пор 10-20 мкм), в результате чего образуется суспензия. После перемешивания в течение 5 мин приблизительно при 20^oС и в течение 15 мин приблизительно при 0^oС продукт выделяют фильтрацией (при температуре от приблизительно 0^oС до приблизительно 20^oС). Увлажненный растворителем продукт (9,6 г) исследуют без последующего высушивания. Модификация А'.

Пример композиции 1
Таблетки с пленочным покрытием, каждая из которых содержит, например, 100, 200 или 400 мг модификации А или А' 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, имеют состав на дозируемую форму, приведенный в табл.2.

Действующее вещество гранулируют с деминерализованной водой. К вышеуказанной смеси добавляют размолотую лактозу, кукурузный крахмал, Avicel PH 102, целлюлозу-НР-М-603 и лаурилсульфат натрия и гранулируют с деминерализованной водой.

Влажный продукт сушат и размалывают. После добавления остальных ингредиентов гомогенную смесь прессуют, получая таблетки с указанным содержанием действующего вещества.

Ядра таблеток покрывают пленочным покрытием, которое изготавливают из соответствующих ингредиентов, растворяя или суспендируя последние в воде или в небольших количествах этанола с 5% изопропанола.

Описание чертежей
На фиг.1 приведены ИК-ПФ-спектры на таблетках КВг модификаций А, В и С.

На фиг.2 приведены КР-ПФ-спектры на порошке модификаций А, В и С.

На обоих чертежах модификация А обозначена символом *, модификация В обозначена символом **, а модификация С обозначена символом ***.

Формула изобретения

1. Модификация А соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида формулы

отличающаяся характеристическими линиями, соответствующими межплоскостным расстояниям (величины d) по данным порошкового ренгеноструктурного анализа.

2. Модификация по п.1, отличающаяся тем, что ее порошковая ренгенограмма имеет следующие характеристические линии, соответствующие межплоскостным расстояниям (величины d) (слабая), (средняя), (слабая), (слабая), (слабая), (средняя), (слабая), (очень сильная), (сильная), (очень слабая), (средняя), (очень слабая), (слабая), (средняя), (слабая), (очень слабая), (очень слабая), (слабая), (слабая), (средняя), (средняя), (очень слабая), (сильная), (средняя), (средняя), (слабая), (средняя), (очень слабая), (очень слабая), (средняя), (слабая), (очень слабая), (слабая), (очень слабая), (слабая), (слабая), (очень слабая).

3. Модификация по п.1 или 2, отличающаяся наличием следующих поглощений в инфракрасном спектре с преобразованием Фурье (ИК-ПФ-спектре) (метод трансмиссии на таблетках КВr): при 3092 см^-1 и 3412 см^-1.

4. Модификация по п. 3, отличающаяся наличием следующих поглощений в ИК-ПФ-спектре (метод трансмиссии на таблетках КВr): при 3412, 3189, 3092, 1634, 1560, 1473, 1397. 1325, 1300, 1284, 1235, 1125, 1053. 1036. 1014, 885, 840, 799, 781, 723, 688 и 640 см^-1.

5. Модификация по любому из пп.1-4, отличающаяся наличием следующих поглощений в спектре комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье (КР-ПФ-спектре) (метод отражения на 180^o на порошке): при 3093, 2972, 1628, 1614, 1558, 1465, 1446, 1393, 1279, 1245, 1147, 1080, 1061, 1036, 1014, 840, 724, 691, 667, 550, 499, 437 и 368 см^-1.

6. Модификация А по любому из пп.1-5, отличающаяся наличием эндотермического пика в диапазоне 230-260^oС, причем температура пика равна 239-245^oС, а эндотермический сигнал составляет 209±10 Дж/г.

7. Модификация А' соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида, отличающаяся тем, что она идентична модификации А по любому из пп.1-6, но имеет дефекты в кристаллической решетке.

8. Модификация А' по п.7, отличающаяся тем, что по сравнению с модификацией А имеет меньшие расстояния между парами линий со следующими межплоскостными расстояниями: и и и
9. Модификация А или А' по любому из пп.1-8 в практически чистой форме.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая противоэпилептическим действием, содержащая модификацию А или А' соединения 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида по любому из пп.1-9 и фармацевтически пригодные эксципиенты и добавки.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6