Эмульсия перфторорганических соединений для медицинских целей, способ ее приготовления и способы лечения и профилактики заболеваний с ее использованием

 

Эмульсия перфторорганических соединений (ПФОС) для внутрисосудистого введения состоит из быстро выводящегося перфторуглерода и медленно выводящегося перфторированного третичного амина и дополнительно содержит не менее трех видов взятых в небольших количествах примесей ПФОС. Примеси ПФОС близки по структуре и физико-химическим свойствам к основным ПФОС. Эмульсия также содержит минорные примеси Н-перфторалканов. Эмульсия ПФОС стабилизируется сополимером полиоксиэтилен-полиоксипропилена. При получении эмульсии стабилизирующий агент прогревают при температуре до 75^oС, все компоненты насыщают углекислым газом и гомогенизацию выполняют при поддуве углекислого газа. Предложенный способ позволяет минимизировать появление перекисей и тем самым снизить реактогенность эмульсии. Состав композиции обусловливает стабильность эмульсии при хранении и при попадании в кровоток, а также низкую вязкость эмульсии ПФОС, что обеспечивает высокую динамическую кислородную емкость препарата и улучшает доставку кислорода к тканям. Предлагается использовать эмульсии ПФОС в качестве средства для лечения воздушно-жировой эмболии, облитерирующих поражений сосудов конечностей, а также для профилактики токсических поражений, вызываемых различными ксенобиотиками. 5 с. и 14 з.п.ф-лы, 6 табл., 2 ил.

Текст описания в факсимильном виде. Ту

Формула изобретения

1. Эмульсия перфторорганических соединений (ПФОС) для медицинских целей, содержащая быстро выводящийся перфторуглерод и медленно выводящийся перфторированный третичный амин, стабилизирующий агент, физиологически приемлемый водно-солевой раствор с субстратом энергетического обмена, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит примеси, по меньшей мере, трех быстро выводящихся перфторуглеродов С₇-С₁₀ и, по меньшей мере, трех медленно выводящихся перфтортретичных аминов С₁₁-С₁₃, близких по физико-химическим свойствам к основным перфторорганическим соединениям, в частности по критической температуре растворения в гексане, и минорные примеси Н-перфторалканов, при этом содержание примесей быстро выводящихся перфторуглеродов составляет не более 15% от содержания основного перфторуглерода, содержание примесей медленно выводящихся перфтортретичных аминов не превышает 50% от содержания основного перфтортретичного амина, а содержание примесей Н-перфторалканов не превышает 0,1 об.%.

2. Эмульсия ПФОС по п.1, отличающаяся тем, что в качестве основного быстро выводящегося перфторуглерода используется смесь изомеров перфтордекалина в виде цис- и трансформ.

3. Эмульсия ПФОС по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве основного медленно выводящегося перфотортретичного амина используется смесь изомеров перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидина.

4. Эмульсия ПФОС по п.1, отличающаяся тем, что примеси быстро выводящихся перфторуглеродов С₇-С₁₀ представляют собой смесь перфторметилиндана, перфтор-1-метил-3-пропилциклогексана, перфтор-индана, перфтор-4-оксодекалина, перфторбутилциклогексана, перфторпропилциклогексана, перфторэтилциклогексана, перфторбутил-циклопентана, перфтор-1-метил-2-этилциклогексана.

5. Эмульсия ПФОС по п.1, отличающаяся тем, что примеси медленно выводящихся перфтортретичных аминов С₁₁-С₁₃ представляют собой смесь изомеров цис- и трансформ перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина, перфторметилбутил-(4-метилциклогексил)-амина, перфторметилпропил-(4-метилциклогексил)-амина, перфторметилпропил-(метилциклопентил)-амина и перфтор-N-(4-метилциклогексил)-1-метилпиперидин.

6. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что соотношение быстро выводящихся и медленно выводящихся ПФОС составляет 2:1 или 3:1.

7. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что в качестве стабилизирующего агента используется сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилена с мол.м. 6-10 тыс. Да.

8. Эмульсия ПФОС по п.1 или 7, отличающаяся тем, что содержание стабилизирующего агента составляет 2-4%.

9. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что физиологически приемлемый водно-солевой раствор включает NaCl, KCl, MgCl₂, NaHCO₃, NaH₂PO₄ и D-глюкозу.

10. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что в предпочтительном варианте она содержит: основной быстро выводящийся перфторуглерод в виде смеси цис- и транс-изомеров перфтордекалина в количестве 6 об.%; примеси быстро выводящихся перфторуглеродов, представляющих собой смесь перфторметилиндана, перфтор-1-метил-3-пропилциклогексана, транс-перфториндана, перфтор-4-оксодекалина, перфторбутилциклогексана, перфторпропилциклогексана, перфторэтилциклогексана, перфторбутилциклопентана, цис-перфтор-1-метил-2-этилциклогесана в количестве 0,7 об.%; основной медленно выводящийся перфтортретичный амин в виде смеси изомеров перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидина в количестве 2,3 об.%; примеси перфтортретичных аминов, представляющих собой смесь перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина, перфторметил-(4-метилциклогексил)-амина, цис- и транс-изомеров перфторметилпропил-(4-метилциклогексил)-амина, смесь изомеров перфторметилпропил-(метилциклопентил)-амина и перфтор-N-(4-метилциклогексил)-1-метилпиперидин всего в количестве 1,0 об.%; Н-перфторалканы в количестве 0,02 об. %; сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена с мол.м. 8 тыс. Да в количестве 4% и соотношением блоков полиоксиэтилена и полиоксипропилена в сополимере 4:1.

11. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что в случае использования для кровезамещения и/или перфузии органов водно-солевой раствор содержит 102 мМ NaCl, 5,2 мМ KCl, 1,8 мМ MgCl₂ 7,7 мМ NaHCO₃, 1,65 мМ NaH₂PO₄ и 11 мМ D-глюкозы.

12. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что в случае использования для кардиоплегии водно-солевой раствор содержит 102 мМ NaCl, 5,2 мМ KCl, 1,8 мМ MgCl₂ 7,7 мМ NaHCO₃, 1,65 мМ NaH₂PO₄ и 11 мМ D-глюкозы, 5 мМ пирувата натрия, 5 мМ β-оксибутирата натрия, 5 мМ сукцината натрия, 5 мМ глутамата натрия и 5 мМ таурина.

13. Способ приготовления эмульсии перфоторорганических соединений для медицинских целей, охарактеризованной в любом из пп.1-12, включающий смешивание апирогенных стерильных компонентов путем пропускания смеси жидких перфторорганических соединений через водный раствор стабилизирующего агента и последующую многократную гомогенизацию полученной предэмульсии в двухконтурном гомогенизаторе высокого давления, заключающийся в том, что перед смешиванием смесь жидких перфторорганических соединений и водный раствор стабилизирующего агента насыщают углекислым газом, после чего прогревают водный раствор стабилизирующего агента при температуре не выше 75^oС; подают смесь жидких перфторорганических соединений в раствор охлажденного стабилизирующего агента, по меньшей мере, двумя струями в атмосфере углекислого газа; интенсивно перемешивают предэмульсию при одновременном пропускании ее через первый контур гомогенизатора при давлении 300-450 кг/см²; подвергают эмульсию многократной гомогенизации во втором контуре гомогенизатора при давлении 400-600 кг/см²; добавляют физиологически приемлемый водно-солевой раствор, при этом, процесс приготовления предэмульсии и последующей гомогенизации осуществляют в атмосфере углекислого газа.

14. Способ приготовления эмульсии по п. 13, отличающийся тем, что в предпочтительном варианте раствор стабилизирующего агента прогревают при 70^oС в течение 12 ч.

15. Способ приготовления эмульсии по п.13, отличающийся тем, что предэмульсию пропускают через первый контур гомогенизатора 3-4 раза, а затем пропускают эмульсию через второй контур 4-5 раз.

16. Средство, растворяющее воздушные и жировые эмболы в кровотоке, представляющее собой эмульсию перфторорганических соединений по п.1.

17. Средство для лечения облитерирующих поражений сосудов конечностей, представляющее собой эмульсию перфторорганических соединений по п.1.

18. Средство, модулирующее превращение токсических липофильных ксенобиотиков в зависимости от сроков введения ксенобиотиков и указанного средства, представляющее собой эмульсию перфторорганических соединений по п.1.

19. Средство по п.18, которое представляет собой сорбент токсических липофильных ксенобиотиков в кровотоке.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:Общество с ограниченной ответственностью "ВЕСТОР"

(73) Патентообладатель:Общество с ограниченной ответственностью "ЭКОФОРУМ"

Договор № РД0035278 зарегистрирован 18.04.2008

Извещение опубликовано: 27.05.2008        БИ: 15/2008

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью "КАРАТ"

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): Открытое акционерное общество Научно-Производственная Фирма "Перфторан"

Договор № РД0066220 зарегистрирован 22.06.2010

Извещение опубликовано: 10.08.2010        БИ: 22/2010

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия

---