Кристаллическое производное дибензотиазепина, способ получения и фармацевтическая композиция на его основе

 

Изобретение относится к кристаллическому производному дибензотиазепина формулы (1), имеющему температуру плавления от 83 до 86^oС. Также описаны способы получения и очистки этого соединения и фармацевтическая композиция, обладающая антидопаминергическим действием для борьбы с психозами, на основе этого соединения. Технический результат - получена новая форма соединения. 6 с. и 16 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)н

Формула изобретения

1. Соединение, которое представляет собой кристаллический 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепин, имеющий температуру плавления 83-86°С.

2. Соединение по п.1, в котором степень чистоты кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина превышает 90%.

3. Соединение по п.2, в котором степень чистоты кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина превышает 99%.

4. Способ получения кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина, который включает стадии кристаллизации 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пипераэинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из неароматического растворителя, и после этого, если требуется фармацевтически приемлемая соль, проведение реакции 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина с кислотой, которая предоставляет фармацевтически приемлемый анион.

5. Способ получения кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина, который включает кристаллизацию 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из раствора 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина в неароматическом растворителе, и в котором раствор, по существу, не содержит воду.

6. Способ по любому из п.4 или 5, отличающийся тем, что неароматический растворитель выбирают из сложного эфира формулы R¹CО₂R², где R¹ и R² представляют собой алкильные группы, простого эфира формулы R³OR⁴, где R³ и R⁴ представляют собой алкильные группы, и кетона формулы R⁵COR⁶, где R⁵ и R⁶ представляют собой алкильные группы.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что R¹, R², R³ и R⁴ выбирают из (1-4 С)алкильных групп.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что неароматический растворитель выбирают из этилацетата, изобутилацетата, метилизобутилкетона и метил-трет-бутилового эфира.

9. Способ по любому из пп.4-8, отличающийся тем, что растворитель выбирают из метил-третбутилового эфира.

10. Способ очистки 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина, включающий кристаллизацию 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из метил-трет-бутилового эфира в отсутствие воды.

11. Способ по любому из пп.4, 5 и 10, отличающийся тем, что 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепин и неароматический растворитель нагревают для получения раствора и температуру раствора, содержащего 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепин, уменьшают до комнатной температуры и после этого уменьшают приблизительно до 0°С в течение периода времени, превышающего 1 ч.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что температуру уменьшают от комнатной температуры до 0°С в течение периода времени приблизительно в диапазоне 2-4 ч.

13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что температуру уменьшают от комнатной температуры до 0°С в течение периода времени, приблизительно равного 3 ч.

14. Способ по любому из пп.4, 5 и 10, отличающийся тем, что количество неароматического растворителя таково, что при растворении в нем 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина получают концентрацию (перед кристаллизацией) в диапазоне приблизительно 120-160 мг/мл.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что количество неароматического растворителя дает концентрацию (перед кристаллизацией) в диапазоне 135-145 мг/мл.

16. Способ по любому из пп.4, 5 и 10, отличающийся тем, что он включает проведение реакции кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина с фумаровой кислотой для получения соли - фумарата 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина.

17. Способ получения кристаллического 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из раствора 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина в ароматическом растворителе, причем данный способ включает стадии a) добавления воды и кислоты к раствору 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина в ароматическом растворителе; b) разделения водной и органической фаз; c) добавления к водной фазе неароматического растворителя; d) разделения водной фазы и фазы неароматического растворителя; e) высушивания фазы неароматического растворителя; f) кристаллизации 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина из неароматического растворителя, после этого, если требуется фармацевтически приемлемая соль, проведения реакции 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепина с кислотой, которая представляет фармацевтически приемлемый анион.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что ароматическим растворителем является толуол.

19. Способ по п.17 или 18, отличающийся тем, что стадию f) проводят по любому из пп.4-17.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая антидопаминергическим действием для борьбы с психозами, содержащая кристаллический 11-(4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил)дибензо[b,f][1,4]тиазепин и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

21. Соединение по п.1 для производства лекарственного препарата для лечения нейропсихиатрических нарушений.

22. Соединение по п.1 для производства лекарственного препарата для лечения психозов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19