Лекарственное средство для лечения ротавирусной инфекции
Предложено: средство для лечения и предупреждения инфекции, вызванной ротавирусами, в частности острой кишечной инфекции ротавирусной этиологии, и фармацевтическая композиция указанного назначения на его основе. Средство представляет собой 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксиброминдол или его соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид моногидрата (арбидол), ранее известный как иммуномодулятор, безилат, фумарат, малеат, цитрат или их гидраты. Изобретение обеспечивает санацию организма от ротавируса и нормализацию количественного состава отдельных представителей нормофлоры кишечника. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл.
Изобретение относится к области фармации, конкретно к использованию 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола (арбидола) в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ротавирусной инфекции.
Ротавирусная инфекция - основная причина развития тяжелого обезвоживания в раннем детском возрасте. На ее долю приходится до 40-60% случаев диарей, требующих госпитализации и проведения неотложных мероприятий. При этом наблюдается значительное число тяжелых форм болезни с летальным исходом как у детей, так и у взрослых. В России ежегодно регистрируется около 1 млн больных острыми кишечными инфекциями и более половины из них имеют ротавирусную этиологию, а число нерегистрируемой заболеваемости вообще не поддается учету.
Этиотропное лечение ротавирусной инфекции остается нерешенной проблемой. Терапия строится в основном по патогенетическому принципу на основе патофизиологических представлений о механизме развития диареи, при этом в качестве препаратов неспецифической "этиотропной" и патогенетической терапии используются энтеросорбенты, пробиотики, оральные иммуноглобулины (КИП, кипацид и др.).
В последние годы предпринимаются попытки использовать в этиопатогенетической терапии ротавирусной инфекции у детей препараты, обладающие противовирусным и иммунокорригирующим действием (КИП, кипферон, гепон, α2-интерфероны и др.). Однако применение данных препаратов для лечения ротавирусной инфекции дает недостаточный эффект, что показывает высокий процент больных, не поддающихся лечению. Кроме того, при применении интерферонов нередко проявляется побочное действие.
1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдол (арбидол) ранее был известен как препарат для лечения вирусов гриппа А и В (Патент РФ №2008004), обладающий также иммуномодулирующим действием (Патент РФ №2033157). Известно, что, помимо противовирусной активности в отношении вирусов гриппа А и В, арбидол нормализует общее количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов, оказывает стимулирующее действие на фагоцитарное звено иммунитета, обладает атиоксидантной и интерфероноиндуцирующей активностью. Наличие у арбидола иммуномодулирующей активности и прямого противовирусного действия, а также способности стимулировать фагоцитоз обеспечивает его высокую эффективность для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ. Одним из важнейших достоинств арбидола является также его низкая токсичность.
Задачей изобретения является расширение арсенала средств при лечении ротавирусной инфекции и повышение эффективности лечения острых кишечных инфекций (ОКИ).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1. ПРОТИВОВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ АРБИДОЛА В ОТНОШЕНИИ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ.
Для изучения противовирусного действия арбидола было отобрано 40 больных среднетяжелыми формами ОКИ ротавирусной этиологии в возрасте от 2-х до 6 лет, из них основную группу (87,5%) составили дети в возрасте 2-3 года. Этиологический диагноз устанавливался на основании характерных для ротавирусной инфекции клинико-эпидемиологических данных и обязательного обнаружения антигена ротавируса в копрофильтратах больных в реакции агглютинации латекса (РЛА) до начала лечения, а затем каждые 2-3 дня (до получения отрицательных результатов) для определения сроков элиминации ротавируса из кишечника больных от начала заболевания.
При поступлении в стационар всем 40 больным назначалась общепринятая базисная терапия, которая включала: оральную регидратацию, диету, ферментотерапию (панкреатин или мезим-форте) и, по показаниям, симптоматические средства (жаропонижающие или противорвотные препараты), из них 20 больных (основная группа) дополнительно к базисной терапии получали арбидол per os no 1 табл. (0,05 мг) 4 раза в сутки в течение 5-и дней и 20 больных (группа сравнения) получали аципол в возрастных дозировках 5-7-дневным курсом (до нормализации частоты и характера стула). Другие препараты этиопатогенетического действия (например, энтеросорбенты, пробиотики и т.д.) этим больным не назначались.
Группы больных подбирались по случайному алфавитному принципу и были сопоставимы для статистической обработки по возрасту, тяжести заболевания (среднетяжелые формы), топике поражения ЖКТ (гастроэнтерит), этиологии, типу диареи ("осмотический"), а также с учетом дня от начала заболевания и "специфической" терапии (арбидол или аципол) на день болезни.
| Таблица 1 | ||||||
| Средняя продолжительность клинических симптомов ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии. | ||||||
| Клинические симптомы | Средняя продолжительность в днях от начала лечения: | |||||
| Основная группа (n=20) | Группа сравнения (n=20) | Р= | ||||
| Токсикоз, эксикоз | 2,88±0,13 | 3,90±0,18 | <0,001 | |||
| Вялость | 2,22±0,20 | 2,95±0,25 | <0,05 | |||
| Сниженный аппетит | 2,11±0,13 | 3,10±0,18 | <0,001 | |||
| Рвота | 1,88±0,20 | 2,65±0,25 | <0,05 | |||
| Метеоризм | 2,35±0,21 | 3,12±0,29 | <0,05 | |||
| Лихорадка | 2,05±0,20 | 2,45±0,25 | >0,05 | |||
| Диарейный синдром | 2,70±0,12 | 4,85±0,25 | <0,001 | |||
| Элиминация ротавируса | 3,22±0,27 | 6,52±0,64 | <0,001 | |||
| Таблица 2 | ||||||
| Динамика исчезновения клинических симптомов инфекционного токсикоза при ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии. | ||||||
| Симптомы: | Группы больных | Количество больных, у которых симптомы исчезли на день от начала лечения: | ||||
| 1-й | 2-й | 3-й | 4-й | 5-й | ||
| Токсикоза, в том числе: | Основная | 0 | 7(35%) | 17(85%) | 20(100%) | - |
| Сравнения | 0 | 1(5%) | 6(30%) | 15(75%) | 20(100%) | |
| вялость | Основная | 5(25%) | 13(65%) | 19(95%) | 20(100%) | - |
| Сравнения | 0 | 5(25%) | 13(65%) | 19(95%) | 20(100%) | |
| сниженный аппетит | Основная | 3(15%) | 16(80%) | 20(100%) | - | - |
| Сравнения | 0 | 5(25%) | 14(70%) | 18(90%) | 20(100%) | |
| лихорадка | Основная | 5(25%) | 16(80%) | 19(95%) | 20(100%) | - |
| Сравнения | 3(15%) | 12(60%) | 16(80%) | 19(95%) | 20(100%) | |
| Таблица 3 | ||||||
| Динамика исчезновения функциональных нарушений ЖКТ при ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии. | ||||||
| Симптомы: | Группы больных | Количество больных, у которых симптомы исчезли на день от начала лечения: | ||||
| 1-й | 2-й | 3-й | 4-й | 5-й | ||
| Рвота | Основная | 7(35%) | 16(80%) | 19(95%) | 20(100%) | - |
| Сравнения | 4(20%) | 8(40%) | 16(80%) | 19(95%) | 20(100%) | |
| Метеоризм | Основная | 3(15%) | 13(65%) | 18(90%) | 20(100%) | - |
| Сравнения | 5(25%) | 10(50%) | 14(70%) | 17(85%) | 20(100%) | |
| Диарея, в том числе: | Основная | 1(5%) | 4(20%) | 13(65%) | 19(95%) | 20(100%) |
| Сравнения | 0 | 0 | 3(15%) | 9(45%) | 15(75%) | |
| водянистый стул | Основная | 9(45%) | 16(80%) | 20(100%) | - | - |
| Сравнения | 2(10%) | 6(30%) | 12(60%) | 19(95%) | 20(100%) |
| Таблица 4 | ||||||
| Динамика нормализации частоты стула в группах больных в зависимости от проводимой терапии. | ||||||
| Группы больных | Средняя частота стула в сутки на день лечения: | |||||
| До | 1-й | 2-й | 3-й | 4-й | 5-й | |
| Основная группа | 9,6 | 4,5 | 3,3 | 1,9 | 1,3 | 1,1 |
| Группа сравнения | 8,5 | 5,8 | 4,0 | 2,8 | 2,3 | 1,2 |
| Таблица 5 | ||||||
| Результаты экспертной оценки клинической эффективности проводимой терапии в группах больных. | ||||||
| Лечение | Клинический эффект и количество больных | |||||
| Отличный | Хороший | Слабо выражен (отсутствует) | ||||
| Арбидол (n=20) | 13(65%) | 7(35%) | нет | |||
| Аципол (n=20) | 3(15%) | 12(60%) | 5(25%) | |||
| Таблица 6 | ||||||
| Санирующая эффективность проводимой терапии в группах больных ОКИ в отношении ротавируса. | ||||||
| Лечение | Количество санированных больных на день лечения | |||||
| 3-й | 5-й | 7-й | 10-й | 12-18-й день | ||
| Арбидол (n=20) | 6(30%) | 14(70%) | 19(95%)* | 19(95%)* | 20(100%)* | |
| Аципол (n=20) | 0 | 3(15%) | 7(35%) | 16(80%) | 20(100%) |
ПРИМЕР 2. ПРОТИВОВИРУСНОЕ ДЕЙСТВИЕ АРБИДОЛА В ОТНОШЕНИИ АДЕНОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ, СОПУТСТВУЮЩЕЙ РОТАВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИИ.
У 10 больных из 40 (25%), помимо ротавируса, РЛА с копрофильтратом была положительной и на антиген аденовируса (см. табл. 7). Причем в группе больных, леченных арбидолом, уже на 3-й день 4 из 6-и, а на 7-й день - все больные были санированы от аденовируса, в то время как в группе сравнения санация от аденовируса после выписки из стационара на 5-й день наступила лишь у 1 из 4-х больных.
| Таблица 7 | |||||
| Санирующая эффективность проводимой терапии в группах больных ОКИ в отношении аденовируса. | |||||
| Лечение | Количество больных, у которых РЛА была положительной на антиген аденовируса на день лечения | ||||
| 1-й | 3-й | 5-й | 7-й | 10-й | |
| Арбидол (n=20) | 6 | 2 | 1 | - | - |
| Аципол (n=20) | 4 | 4 | 3 | 3 | 3 |
ПРИМЕР 3. НОРМАЛИЗАЦИЯ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРБИДОЛОМ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ.
Арбидол оказывает воздействие на количественный и качественный состав микрофлоры кишечника через нормализацию его колонизационной резистентности. Было изучено состояние микробиоценоза кишечника в динамике заболевания у 20 больных (по 10 больных в каждой группе).
| Таблица 8 | |||||
| Динамика показателя log. концентрации микрофлоры кишечника при ротавирусной инфекции у детей в зависимости от проводимой терапии. | |||||
| Микрофлора | Лечение | Средние значения log. концентрации: | |||
| Норма | до лечения | на 5-7-й день | Р= | ||
| Бифидобактерии | Арбидол | 8-10 | 5,0±0,65 | 5,1±0,65 | >0,05 |
| Аципол | 4,4±0,43 | 5,0±0,54 | >0,05 | ||
| Лактобактерии | Арбидол | 7-8 | 5,6±0,22 | 6,8±0,22 | <0,001 |
| Аципол | 5,3±0,54 | 6,2±0,54 | <0,001 | ||
| Эшерихии | Арбидол | 7-8 | 8,2±0,65 | 8,6±0,22 | >0,05 |
| Аципол | 8,4±0,22 | 8,4±0,65 | >0,05 | ||
| Энтерококки | Арбидол | 5-8 | 5,8±0,54 | 7,7±0,32 | <0,001 |
| Аципол | 4,3±0,76 | 6,9±0,43 | <0,001 |
Практически у всех больных (в той и другой группе) уже в начальном периоде заболевания имели место существенные нарушения в количественном и качественном составе микрофлоры кишечника, которые были однотипными и характеризовались снижением показателя log. концентрации ниже возрастной нормы бифидо-, лактобактерий, в меньшей степени - энтерококков и повышением общего количества кишечной палочки, в том числе гемолитических форм. На 5-7-й день от начала лечения дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника в обеих группах больных оставались, а у отдельных больных даже прогрессировали.
Однако при анализе средних значений log. концентрации микрофлоры кишечника в динамике заболевания было выявлено (табл. 8), что в обеих группах больных по окончании 5-7-и дневного курса лечения имела место отчетливая тенденция к нормализации сниженного log. концентрации лактобактерий и энтерококков, в то время как количественное содержание бифидобактерий и кишечной палочки оставалось без существенных изменений.
Полученные результаты исследований свидетельствуют о том, что дополнительное назначение в комплексную терапию ротавирусной инфекции у детей препарата Арбидол способствует нормализации количественного состава отдельных представителей нормофлоры кишечника.
ПРИМЕР 4. ПОЛУЧЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТНОЙ МАССЫ
Готовят смесь, состоящую из 10 г 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола малеата; 4,5 г крахмала картофельного; 0,25 г метилцеллюлозы; 0,15 г кальция стеарата; 0,10 г кислоты стеариновой. Полученную после перемешивания массу используют для таблетирования.
ПРИМЕР 5. ПОЛУЧЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КАПСУЛ
Для получения содержимого капсулы готовят смесь, состоящую из 10 г 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола фумарата; 2,8 г крахмала картофельного; 6,0 г микрокристаллической целлюлозы; 0,9 г коллидона, 0,2 г аэросила, 0,2 г кальция стеарата. Полученный после перемешивания порошок используют для капсулирования.
Приведенные примеры показывают, что соли 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающие противовирусным действием, могут применяться в различных лекарственных формах, в том числе с использованием фармацевтических носителей, принятых в фармацевтической химии для приготовления средства доставки активного компонента в организм пациента.
1. Применение 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламино-метил-5-окси-6-броминдола или его солей, выбранных из группы, включающей безилат, фумарат, малеат, цитрат, гидрохлорид, или их гидратов в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ротавирусной инфекции.
2. Применение по п.1 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола в виде гидрохлорида моногидрата.
3. Применение по п.1 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола в виде безилата, фумарата, малеата, цитрата или в виде гидратов указанных солей.
4. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики ротавирусной инфекции, содержащая в качестве активного ингредиента 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламино-метил-5-окси-6-броминдол или его соли, выбранные из группы, включающей безилат, фумарат, малеат, цитрат, гидрохлорид или их гидраты в эффективном количестве.
