Фармацевтические комбинации и их применение в лечении желудочно-кишечных заболеваний

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается фармацевтической комбинации для лечения измененной желудочно-кишечной сократительной способности, включающей тегасерод и соагент, выбираемый из группы, включающей прукалоприд, флуоксетин, федотозин, баклофен, октреотид, омепразол и ранитидин. Комбинация обеспечивает достижение синергического эффекта. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, включающим по меньшей мере один агент, взаимодействующий с рецептором 5-НТ₃ или 5-НТ₄, и их применению в лечении желудочно-кишечных заболеваний.

Серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) функционирует у млекопитающих в качестве нейромедиатора в центральной нервной системе (CNS) и на периферии. Серотонин является одним из нейромедиаторов, который признан имеющим важное физиологическое значение, и на агентах, которые взаимодействуют с рецепторами 5-НТ, в настоящее время сосредоточено много исследований (Р.Bonate, Clinical Neuropharmacology, 1991, том 14(1), стр. 1-16). До настоящего времени число идентифицированных подтипов серотониновых рецепторов составляло десятки, включая основные классы, т.е. 5-HT₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅, 5-НТ₆ и 5-НТ₇. Вследствие множества подтипов серотониновых рецепторов сложно идентифицировать, какой подтип серотонинового рецептора коррелирует с различными физиологическими/фармакологическими действиями.

В течение некоторого времени было известно, что серотонин модулирует перистальтику желудочно-кишечного (GI) тракта на различных моделях млекопитающих. В середине 1980-х было идентифицировано несколько специфических антагонистов подтипа рецептора 5-НТ₃, и в настоящее время они применяются в качестве противорвотных/рвотных агентов в терапии рака. Антагонисты 5-НТ₃ также изучались недавно в лечении синдрома раздраженной толстой кишки (IBS).

Множество желудочно-кишечных синдромов связаны с образованием и воздействиями серотонина, и они довольно часто встречаются у очень большого количества людей во всем мире. Некоторыми наиболее хорошо известными желудочно-кишечными состояниями, синдромами или заболеваниями являются IBS, недомогание, вызываемое желудочно-пищеводным рефлюксом (GERD) и диспепсия.

IBS является хроническим состоянием, ассоциированным с болью в абдоминальной области, метеоризмом и измененной функцией толстой кишки и, как установлено, затрагивает целых 10-20% населения. Иногда болезнь упоминается как воспаленная толстая кишка, толстая спастическая кишка, спастический колит или слизистый колит. Последние два являются почти наверняка неправильно употребляемыми терминами, поскольку колит вызывает воспаление толстой кишки, и отсутствие воспаления является одним из определяющих наблюдений при установлении диагноза IBS. Причина IBS неизвестна, но множество факторов причастны к заболеванию, включая питание, стиль жизни, депрессию, возбудимость, инфекции и несвязанные воспалительные состояния, включая ранний инсульт, приводящий к центральной нейронной сенсибилизации и повышающий чувствительность нейронов в кишке. Почти вся лекарственная терапия, применяемая в настоящее время для лечения IBS, не в состоянии обеспечить значительный терапевтический эффект.

GERD означает состояние, которое ассоциировано с рефлюксом содержимого желудка в пищевод через нижний сфинктер пищевода. GERD характеризуется симптомами изжоги, метеоризма, боли в абдомиальной области, боли в эпигастральной области, ощущения переполнения желудка, тошноты, отрыжки, вспучивания и рвоты. Считается, что рефлюкс происходит из-за увеличения частоты транзиторных релаксаций нижнего сфинктера пищевода, что позволяет содержимому желудка попадать в пищевод.

Диспепсия также является важной проблемой для здоровья. Наиболее часто заболеваниями, которые связывают у пациентов с хроническими симптомами диспепсии, являются GERD, язва двенадцатиперстной кишки или язва желудка и другие диагнозы (например, функциональная/неязвенная диспепсия, заболевание желчного пузыря или печени).

Данные состояния или заболевания характеризуются измененной сократительной способностью, чувствительностью, секрецией и/или заражением Helicobacter pylori, а также потенциально психологическим (обычно подсознательным) присоединением к уже существующему заболеванию. В настоящее время всего несколько терапевтических курсов показали клинически значимую эффективность при лечении, например, функциональной диспепсии, из которых некоторые приводят к нежелательным различным эффектам у человека.

Соответственно, существует необходимость в создании агентов, которые модулируют и нормализуют измененную сократительную способность GI, чувствительность и секрецию и взаимодействуют с рецепторами 5-НТ, вовлеченными в различные физиологические процессы, и которые имеют широкое клиническое применение в лечении многочисленных желудочно-кишечных расстройств, поражающих миллионы людей каждый год. Более конкретно, существует необходимость в создании фармацевтических комбинаций, включающих или агонисты, или антагонисты рецептора 5-НТ₄, частичные агонисты рецептора 5-НТ₄ или антагонисты рецептора 5-НТ₃ и соагент, эффективных в лечении измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или абдоминальных расстройств, включая как функциональные, так и органические заболевания.

В настоящее время обнаружено, что комбинация, включающая по меньшей мере один агент, взаимодействующий с рецептором 5-НТ₃ или 5-НТ₄, например, как описанные выше, и соагент, например, как описанный ниже, оказывает благоприятное воздействие и применима в лечении измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или нарушений в абдоминальной области. Данная комбинация может также применяться для регуляции, стабилизации и нормализации измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или нарушений в абдоминальной области.

Определения

Если иначе не оговорено, подразумеваются обычные определения с помощью слов и терминов, использованных в контексте. Например, термин «фармацевтическая комбинация», как он использован в контексте, означает продукт, который получают при смешивании или комбинировании более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов.

Термин «фиксированная комбинация», как он использован в контексте, означает, что активные ингредиенты, например тегасерод и соагент, оба введены пациенту одновременно в виде одного объекта или дозы. В качестве примера фиксированная комбинация могла бы быть одной капсулой, содержащей два активных ингредиента.

Термин «нефиксированная комбинация», как он использован в контексте, означает, что активные ингредиенты, например тегасерод и соагент, оба вводят пациенту в виде отдельных объектов или одновременно, конкурентно, или последовательно без специфических ограничений времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме, предпочтительно в одно и то же время. В качестве примера нефиксированной комбинацией могли быть две капсулы, причем каждая содержала один активный ингредиент, где цель состояла в том, чтобы достичь обработки организма пациента совместно обоими активными ингредиентами.

Термин «измененная желудочно-кишечная сократительная способность, нарушение чувствительности и/или секреции», как он используется в контексте, включает один или несколько симптомов и состояний, которые оказывают влияние на желудочно-кишечный тракт ото рта до ануса, которые включают, но без ограничения, изжогу, метеоризм, постоперационную непроходимость кишечника, боль в абдоминальной области и дискомфорт, ощущение преждевременного насыщения, боль в эпигастральной области, тошноту, рвоту, вспучивание, отрыжку, псевдообструкцию кишечника, анальное недержание, GERD, IBS, диспепсию, хронический запор или диарею, гастропарез, например диабетический гастропарез, язвенный колит, болезнь Крона, язвы и ассоциированную с этим висцеральную боль.

Термин «абдоминальные нарушения», как он использован в контексте, включает те состояния, которые воздействуют на нижний отдел брюшной полости и включают, но без ограничения, состояния, которые лечили путем регуляции, стабилизации и нормализации функций энтерохромаффинных клеток, секреции GI, сократительной способности, активности афферентных и эфферентных волокон и/или активности клеток гладкой абдоминальной мышцы.

Термин «заболевание, вызванное желудочно-пищеводным рефлюксом», или GERD, как он использован в контексте, означает частоту и симптомы тех состояний, которые вызваны рефлюксом содержимого желудка в пищевод. Это включает все формы/проявления GERD, включая, но без ограничения, эрозивное и неэрозивное GERD, изжогу и другие симптомы, ассоциированные с GERD.

Термин «синдром воспаленной толстой кишки» или IBS, как он использован в контексте, означает нарушение функции, включая измененную сократительную способность, чувствительность и секрецию, охватывая, прежде всего, тонкий кишечник и толстую кишку, ассоциируясь с абдоминальными болями разной степени, метеоризмом, констипацией или диареей без явных признаков воспаления толстой кишки.

Термин «диспепсия», как он использован в контексте, означает состояние, характеризующееся симптомами боли в эпигастральной области, боли в абдоминальной области, метеоризма, ощущения быстрого наполнения желудка, тошноты, изжоги и рвоты в качестве первичной желудочно-кишечной дисфункции или как осложнения из-за, но не обязательно, заболеваний, таких как язвенная болезнь, аппендицит, патологические отклонения в желчном пузыре или нарушение питания.

Термин «гастропарез», как он использован в контексте, означает паралич желудка, вызываемый аномалией двигательной способности желудка, которая часто проявляется как задержка его опорожнения. Это может быть также осложнениями заболеванй, таких как диабет, прогрессирующий системный склероз, нервная анорексия или миотоническая дистрофия.

Термин «констипация», как он использован в контексте, означает состояние, характеризующееся редкой и/или трудной дефекацией, являющейся результатом таких состояний, как измененная сократительная способность GI, измененное ощущение или измененные функции опорожнения, измененная секреция или реабсорбция электролитов и воды.

Термин «диарея», как он использован в контексте, означает состояние, характеризующееся частой дефекацией, нередко связанной с большими объемами и позывом, являющимися результатом состояний, таких как измененная сократительная способность GI, измененное ощущение и секреция или реабсорбция электролитов и воды.

Термин «лечить» или «лечение» охватывает целый диапазон терапевтически положительных эффектов, связанных с фармацевтической терапией, включая уменьшение, ослабление и избавление от симптомов болезни, которая воздействует на организм.

Описание

Более конкретно настоящее изобретение обеспечивает:

1.1 Фармацевтическую комбинацию, включающую:

(а) первый агент, который является частичным агонистом рецептора 5-НТ₄; и

(б) соагент.

Частичные агонисты рецептора 5-НТ₄ в качестве первого агента комбинации 1.1 включают любое соединение, которое может частично активировать рецепторы 5-НТ₄ (присущая активность меньше таковой для серотонина, т.е. <1,00). Присущая активность может быть определена анализом стимулированной неэлектрическим или электрическим способом подвздошной кишки или полосатого тела морской свинки, например, как раскрыто в EP-F1-0505322, Br.J.PharmacoL, 115, 1387, 1995, или в опыте с дистальным отделом толстой кишки морской свинки, например, как описано в Br.J.Pharm., 1593-1599, 1993.

В другом варианте воплощения изобретение обеспечивает:

1.2 Фармацевтическую комбинацию, включающую:

(а) первый агент, который представляет собой соединение формулы I

где

R₁ означает водород; (С₁-С₆)алкил; (С₁-С₆)алкилкарбонил; бензоил; или фенил (С₁-С₄)алкилкарбонил;

R₅ означает водород; галоид; (С₁-С₆)алкил; гидрокси; нитро; амино; (С₁-С₆)алкиламино; (С₁-С₁₀)алкилкарбониламино; (С₂-С₆)алкоксикарбонил; -SO₂NR_aR_b, где каждый из R_a и R_b независимо означает водород или (С₁-С₆)алкил; циано; или триметилсилил; (С₁-С₆)алкил, замещенный -SO₂(С₁-С₆)алкилом, -SO₂NR_aR_b, -CONR_aR_b, -NHSO₂(С₁-С₆)алкилом, -N(С₁-С₆)алкил-SO₂(С₁-С₆)алкилом, -NR_aR^' _b, где R^' _b означает водород или (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкоксикарбонил или -РО[(С₁-С₄)алкил]₂; карбокси: -CONR_aR_b; -РО[(С₁-С₆)алкил]₂; -OCONR_cR_d, где каждый R_c и R_d независимо означает (С₁-С₆)алкил;

R₆ означает водород или, если R₅ означает ОН, то R₆ означает водород или галоид,

Z означает -CR₄=, где R₄ означает водород, галоид, гидрокси или (С₁-С₆)алкил, или, если R₅ означает водород или гидрокси, то Z означает также -N=,

R₇ означает водород, галоид, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкокси, X-Y означает -CR₈=N- или -CH(R₈)NH-, где R₈ означает водород или (С₁-С₆)алкил, и

В означает радикал формулы (а) или (b),

где

n означает 1 или 2,

A₁ означает -С=O или СН₂,

X₁ означает S; -NR₁₁, где R₁₁ означает водород, (С₁-С₆)алкилкарбонил, бензоил или фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил; или -CR₁₂R₁₃, где каждый из R₁₂ и R₁₃ независимо означает водород или (С₁-С₄)алкил,

R₁₀ означает водород; (С₁-С₁₂)алкил; (С₁-С₆)алкил, замещенный гидрокси, арилом, арилокси, адамантилом, гетероциклическим радикалом, -NR₁₅COR₁₆ или -NHSO₃арилом; (С₅-С₇)циклоалкил; адамантил; (С₁-С₁₀)алкилкарбонил; бензоил; фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил; или -CONHR₁₄, где

R₁₄ означает (С₁-С₁₀)алкил или (С₅-С₇)циклоалкил,

R₁₅ означает водород или (С₁-С₄)алкил, и

R₁₆ означает (С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)циклоалкил, (С₅-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкил, арил или арил(С₁-С₄)алкил, где бы ни появлялся «арил» как таковой или в значениях «арилокси», «-NHSO₂арил» или «арил(С₁-С₄)алкил» в приведенном выше описании, он означает фенил или фенил, замещенный галоидом, (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₆)алкокси; и

где бы «гетероциклический радикал» ни появлялся в приведенном выше описании, он означает пиридил, имидазолил, бензимидазолил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидино, пиразинил, пергидроиндолил или радикал формулы (с), (d) или (е)

где

R₂₂ означает водород или (С₁-С₄)алкил,

B₁ означает -СН₂СН₂-, -СОСН₂- или -(СН₂)₃-, в которых один или два Н могут быть замещены (С₁-С₄)алкилом или 1,2-фениленом,

Е означает -СН₂СН₂-, -CH₂N(R₁₇)- или -(СН₂)₃-, в которых один или два Н могут быть замещены (С₁-С₆)алкилом или 1,2-фениленом,

E₁ означает СО или СН₂,

R₁₇ означает водород или (С₁-С₄)алкил,

G означает СО, -CHCOOR₁₈, -CHCOR₁₉, 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-илиден или 1,3-диоксолан-2-илиден, где R₁₈ означает водород или (С₁-С₆)алкил и R₁₉ означает (С₁-С₆)алкил, и

n' означает 0 или 1, и

Х₂ означает -SR₂₀ или -HR₃R'₁₀, где R₂₀ означает (С₁-С₆)алкил, R₃ означает водород или (С₁-С₆)алкил и R'₁₀ имеет одно из значений, приведенных выше для R₁₀, или R₃ и R'₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, как описано выше;

при условии, что, если В означает радикал формулы (b), только один из R₁₀ и R'₁₀ может быть иным, чем водород, и Х₂ может быть -SR₂₀ только тогда, когда R₁₀ означает водород, и гидролизуемые в физиологических условиях и физиологически приемлемые их простые или сложные эфиры, где R₅ означает гидрокси, в свободной форме или в форме соли, предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли, и

(б) соагент.

Соединения формулы I и их гидролизуемые в физиологических условиях и физиологически приемлемые простые или сложные эфиры раскрыты, например, в ЕР-А1-0505322. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли являются, к примеру, фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями, например такими солями, которые получены с неорганической или органической кислотой, например гидрохлорид, сульфат, ацетат, оксалат, малеат и фумарат.

Термином «гидролизуемые в физиологических условиях и физиологически приемлемые простые или сложные эфиры» в применении к соединениям формулы I, где R₅ является гидроксигруппой, обозначают простые эфиры, в которых R₅ превращен в простой эфир (например, необязательно с замещенным (С₁-С₆)алкилом), и сложные эфиры, в которых R5 превращен в сложный эфир и которые подвергаются гидролизу в физиологических условиях, образуя спирт или кислоту, являющиеся физиологически приемлемыми, т.е. которые нетоксичны при требуемых уровнях доз. Специфические примеры приведены в ЕР-А1-0505322.

Репрезентативные частичные агонисты рецептора 5-НТ4 включают, но без ограничения, соединения формулы I, имеющие присущую активность меньше таковой у серотонина. Предпочтительными соединениями формулы I в качестве частичных агонистов рецептора 5-НТ₄ являются, например, такие, в которых R₁ означает Н, Z означает -СН= и R₅ означает ОН или (С₁-С₆)алкокси.

Дополнительные примеры частичных агонистов рецептора 5-НТ₄ включают, например, RS 67333 (1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-бутил-4-пиперидинил]-1-пропанон) или RS 67506 (1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(метилсульфониламино)этил-4-пиперидинил]-1-пропанон).

Соединения формулы I, приведенные выше, являются предпочтительными; особенно предпочтительным соединением формулы I является соединение формулы

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Данное соединение имеет химическое название 3-(5-метокси-1H-индол-3-илметилен)-N-пентилкарбазимидамид и известно также как тегасерод. Оно раскрыто как являющееся частичным агонистом рецептора 5-НТ₄. Оно может также существовать в виде таутомеров

которые включены в настоящее изобретение. Предпочтительной солевой формой является соль с малеиновой кислотой. Соагент в комбинации 1.1 или 1.2 выбирают из следующих групп соединений: антагонисты рецептора 5-НТ₃, агонисты или антагонисты рецептора 5-НТ₄, соединения, которые проявляют свойства антагонистов рецептора 5-НТ₃ и агонистов или антагонистов рецептора 5-НТ4, агонисты рецептора соматостатина, антагонисты рецептора гистамина H₂, ингибиторы протонного насоса (PPIs), которые включают необратимые, обратимые ингибиторы и депо-формы PPIs, анксиолитики, например хлордиазепоксид, производные бензодиазепина, антиспазматические/антимускариновые агенты, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRIs), трициклические антидепрессанты, селегелин, агонисты или антагонисты рецептора мускарина₁ (M₁), антагонисты рецептора холецистокинина (ССК), агонисты или антагонисты опиоидого рецептора, агонисты или антагонисты рецептора мотилина, ингибиторы NO-синтазы, агонисты или модуляторы рецептора GАВАв, агонисты или антагонисты рецептора нейрокинина (NK), рецептор связанного с геном кальцитонина пептида (CGRP) или агонисты либо антагонисты рецептора кортикотропинрилизинг фактора (CRF), противовоспалительные соединения, стимулирующие слабительные средства, осмотические слабительные средства, размягчители фекалий, абсорбенты и волокнистые добавки, антациды, релаксанты GI, дифеноксилат, противогазовые соединения, содержащие висмут препараты, полисульфат пентозана, гидроксизин, стабилизаторы тучных клеток и противорвотные антагонисты допамина D₂.

В альтернативном варианте воплощения изобретение далее обеспечивает:

1.3 Фармацевтическую комбинацию, включающую

(а) первый агент, который выбирают из группы, состоящей из агонистов или антагонистов рецептора 5-НТ₄ и антагонистов рецептора 5-НТ₃; и

(б) соагент, который выбирают из группы, состоящей из агонистов рецептора соматостатина, анксиолитиков, например хлордиазепоксида, производных бензодиазепина, антиспазматических/антимускариновых агентов, трициклических антидепрессантов, селегелина, агонистов или антагонистов рецептора M₁, антагонистов рецептора ССК, агонистов или антагонистов опиоидного рецептора, агонистов или антагонистов рецептора мотилина, ингибиторов NO-синтазы, агонистов или модуляторов рецепторов GАВАв, агонистов или антагонистов рецептора NK, агонистов или антагонистов рецепторов CGRP или CRF, противовоспалительных соединений, стимулирующих слабительных средств, осмотических слабительных средств, размягчителей фекалий, абсорбентов и волокнистых добавок, антацидов, релаксантов GI, дифеноксилата, противогазовых соединений, содержащих висмут препаратов, полисульфата пентозана, гидроксизина и стабилизаторов тучных клеток, при условии, что, если агентом (а) является антагонист рецептора 5-НТ₃, соагент (б) является иным, чем антиспазматический/антимускариновый агент, антагонист рецептора M₁, агонист или антагонист опиоидного рецептора, антагонист рецептора NK, стимулирующее слабительное средство, осмотическое слабительное средство или противовоспалительный кортикостероид.

В дополнительном варианте воплощения изобретение также обеспечивает

1.4 Фармацевтическую комбинацию, включающую

(а) первый агент, который является антагонистом рецептора 5-НТ₄ и

(б) соагент, который выбирают из группы, состоящей из агонистов рецептора соматостатина, антагонистов рецептора гистамина H₂, PPIs, метоклопрамида и противорвотных антагонистов допамина D₂.

Агонисты рецептора 5-НТ₄ в качестве соагента в комбинации 1.1 или 1.2 или в качестве первого агента в комбинации 1.3 включают любое вещество, которое может активировать рецепторы 5-НТ₄ при бессимптомных/спокойных состояниях. Данные вещества включают, но без ограничения, соединения формулы I, которые раскрыты в ЕР-В 1-0505322, цисаприд, норцисаприд, рензаприд, закоприд, мосаприд, прукалоприд, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU-1, BIMU-8 и (S)-RS 56532. Цисаприд, цис-4-амино-5-хлор-N-[1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3-метокси-4-пиперидинил]-2-метоксибензамид, применяют в качестве гастро-прокинетического агента (смотри A. Reyntjens и др. Drug Div. Res., 8, 251 (1986) и Curr. Ther. Res., 36, 1029-1070 (1984)). Соединение реализуется на международном рынке под торговыми названиями, такими как ACENALIN®, PREPULSID®, RISAMOL®, PULSAR® и PROPULSIN®.

Предпочтительную группу агонистов или частичных агонистов рецептора 5-НТ₄ составляют те, которые являются селективными; под селективным подразумевают соединение, которое в значительной степени не связывает или не стимулирует подтип рецептора 5-НТ₃. Например, тегасерод ни связывает, ни стимулирует подтип рецептора 5-НТ₃.

Антагонисты рецептора 5-НТ₄ для применения в качестве соагента в комбинации 1.1 либо 1.2 или в качестве первого агента в комбинации 1.3 либо 1.4 включают любые соединения, которые связываются с рецептором 5-НТ₄, как определено Международным союзом фармакологии (IUPHAR) (Pharmacological Reviews, 44, 157-213 (1994)), и которые не активируют рецептор 5-НТ₄ и противодействуют эффектам серотонина. Необходимым тестом для определения, является или нет соединение антагонистом рецептора 5-НТ₄, служит тест с дистальным отделом толстой кишки морской свинки, описанный в Br.J.Pharm., 1593-1599 (1993), или тест, описанный в Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991). Репрезентативные антагонисты рецептора 5-НТ₄ включают, например, пибосерод; А-85380 (Abbott Laboratories) (WO 94/08994); SB 204070 (SmithKline Beecham) (Drugs Put., 19, 1109-1121, 1994); SB 207058 (Exp. Opin. Invest. Grugs, 3(7), 767, 1994); SB 207710 (Drug Data Report, 15(10), 949, 1993); SB 205800 (Drug Data Report, 15(10), 949, 1993); SB 203186 (Br. J. Pharmacol., 110, 1023-1020, 1993); N 3389 (Nisshin Flour Milling) (Eur. J. Pharmacol., 271, 159, 1994); FK 1052 (Fujisawa) (J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 752, 1993); SC 56184 (Searle) (R&D Focus. 2(37), 10, 1993); SC 53606 (Searle/Monsanto) (J. Pharmacol. Exp. Ther., 226, 1339, 1993); DAU 6285 (Boerhinger Ingelheim) (Br. J. Pharmacol., 105, 973, 1992); GR 125487 (Glaxo) (Br. J. Pharmacol., 113 доп., 119Р и 120Р, 1994); GR 113808 (Br. J. Pharmacol., 110, 1172, 1993); RS 23597 (Syntex) )Bioorg. Med. Chem. Lett., 4(20), 2477, 1994); RS 39604 (Br. J. Pharmacol., 115, 1087-1095, 1995); LY0353433 (Eli Lilly Co. Ltd.) (J.Pharmacol. Exp. Ther., 277(1), 97-104, 1996) и R59595 (Eur. J.Pharmacol., 212, 51-59, 1992).

Антагонисты рецептора 5-НТз в качестве соагента в комбинации 1.1 или 1.2 или в качестве первого агента в комбинации 1.3 включают соединения, которые связываются с рецептором 5-НТ₃ и противодействуют эффекту агониста рецептора 5-НТ₃, например цилансетрон, который описан в ЕР 29761; алосетрон, который описан в WO 99/17755; рамосетрон; азасетрон; ондансетрон; доласетрон; рамосетрон; гранисетрон и трописетрон.

Соединениями, которые проявляют свойства антагонистов рецептора 5-НТ₃ и агонистов либо антагонистов рецептора 5-НТ₄ для применения в качестве соагента в комбинации 1.1 или 1.2 или в качестве первого агента в комбинации 1.3, являются, например, цисаприд и норцисаприд; производные BIMU, например BIMU1, BIMU8 и DAU-6215 (известный также как итасетрон), как раскрыто в публикации Dumuls А. и др., Naunyn Schmiedeber's Arch. Pharmacol., 245-251 (1991); DAU-6236, как раскрыто в публикации Rizzi С.А. и др. J.Pharmacol. Exp. Ther., 261, 412-419 (1992); и DAU-6258, Turconi M. и др. J.Med. Chem., 33(8), 2101-2108 (1990); SDZ 205557, который является производным (сложным эфиром) бензойной кислоты, Eglen R.M. и др. Proc. Pharmacol. Soc., 149 (1992); рензаприд, закоприд; SB 205149; SC 53116; RS 67333; RS 67506; или (S)-RS 56532, линтоприд.

Примеры дополнительных соагентов, которые пригодны для комбинации с первым агентом по изобретению, включают, но без ограничения, следующие соединения.

i) Антагонисты рецептора гистамина Н₂, которые включают соединения, ингибирующие действие гистамина на гистаминовые рецепторы Н₂ на клетках желудка, например фамотидин, продаваемый под торговым названием PEPCID®; циметидин, продаваемый под торговым названием TAGAMET®; ранитидин, продаваемый под торговым названием ZANTAG®; и низатидин, продаваемый под торговым названием AXID®.

ii) Необратимые ингибиторы протонного насоса (PPIs), которые включают соединения, подавляющие секрецию кислоты в желудке путем ингибирования ферментной системы Н⁺/К⁺-АТФазы париетальных клеток желудка, например омепразол, продаваемый под торговым названием PRILOSEC® и LOSEC®; лансопразол, продаваемый под торговым названием PREVACID®; рабепразол, продаваемый под торговым названием PARIET® и ACIPHEX®; пантопразол, продаваемый под торговым названием PROTIUM®; и эсомепразол, продаваемый под торговой маркой NEXIUM®. Обратимые PPIs включают, например, BY 841, SKF 97574, SKF 96067, Н 40502 и раскрытые в WO 98/43968 соединения, которыми являются YH1238 и YH1885, Kim H. и др., Journal of Physiology and Pharmacology, 1997, 1(3), 337-343.

iii) Производные и аналоги бензодиазепина, которые действуют, подавляя припадки посредством взаимодействия с рецепторами γ-аминомасляной кислоты (GABA) типа А (ОАВА_A), например DIASTAT® и VALIUM®; LIBRIUM® и ZANAX®.

iv) Антиспазматические/антимускариновые агенты, например дицикломин, продаваемый под торговым названием BENTYL®; гиосциамин, продаваемый под торговым названием LEVSIN®; и дарифенацин, (S)-1-[2-(2,3-дигидро-5-бензофуранил)этил]-α,α-дифенил-3-пирролидинацетамид, описанный в патенте США №5837724, который является селективным антагонистом мускаринового рецептора М₃.

v) SSRIs, например флувоксамин; флуоксетин; пароксетин; серталин; циталопрам; венлафаксин; церикламин; дулоксетин; милнаципран; нефазодон и цианодотиепин (смотри Prous J.R. в The Year Drugs News, издание 1995, стр. 47-48) и WO 97/29739.

vi) Трициклические антидепрессанты, например амитриптилин, продаваемый под торговыми названиями ELAVIL®, ETRAFON® и TRIAVIL®; бупроприон и синекван.

vii) Селегелин, например, который продается под торговыми названиями ELDWPRYL®, ATAPRYL® и DEPRENYL®.

viii) Антагонисты рецептора ССК, например девазипид; лорглумид; декслоксиглумид; локсиглумид, D'Amato М. и др. Br. J. Pharmacol., 102(2), 391-395 (1991); CI 988; L364718; L363260; L740093 и LY288513; антагонисты рецептора ССК, раскрытые в патенте США №5220017, Bruley-Des-Varannes S. и др. Gastroenterol. Clin. BioL, 15(10), 744-757 (1991) и Worker С: EUPHAR '99 - Second European Congress of Pharmacology (часть IV), Budapest, Hungary Iddb Meeting Report, 1999, 3-7 июля.

ix) Агонисты или антагонисты опиоидных рецепторов могут, например, представлять собой ADL8-2698, федотозин, декстрометорфан, лоперамид (например, IMODIUM®), алкалоиды белладонны, аналоги эндорфина/энкефалина.

х) Агонисты или антагонисты рецепторов мотилина, которые включают, например, агонист АВТ-269, (эритромицин, 8,9-дидегидро-N-диметил-9-дезоксо-4",6,12-тридезокси-6,9-эпокси-N-этил), дез(N-метил-N-этил-8,9-ангидроэритромицин А) и дез(N-метил)-N-изопропил-8,9-ангидроэритромицин A), Sunazika Т. и др. Chem. Pharm. Bull., 37(10), 2687-2700 (1989); A-173508 (Abbot Laboratories); антагонисты мотилина (Phe3, Leu 13), свиной мотилин, 214^th American Chemical Society (ACS) Meeting (часть V); Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session, среда, 10 сентября. Las Vegas, Nevada (1997), Iddb Meeting Report, 7-11 сентября (1997) и ANQ-11125, Peeters N.L. и др. Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(2), 411-416 (1994).

xi) Агонисты или модуляторы рецептора ОАВА_в, например, (±)-баклофен, S(-)-баклофен, R(+)-баклофен, CGP44532, CGP47656, CGP7930, SK&F97541.

xii) Антагонисты рецептора NK, которые включают, например, FK 888 (Fujisawa); GR 205171 (Glaxo Wellcome); LY 303870 (Lilly); MK 869 (Merck); GR82334 (Glaxo Wellcome); L758298 (Merck); L 733060 (Merck); L 741671 (Merck); L 742694 (Merck); PD 154075 (Parke-Davis); SI 8523 (Servier); S 19752 (Servier); ОТ 7100 (Otsuka); WIN 51708 (Sterling Winthrop); NKP-608A; TKA457; DNK333; CP-96345; CP-99994; CP122721; L-733060; L-741671; L-742694; L-758298; L-754030; GR-203040; GR-205171; RP-67580; RPR-100893 (дапитант); RPR-107880; RPR-111905; FK-888; SDZ-NKT-343; MEN-11149; S-18523; S-19752; PD-154075 (CAM-4261); SR-140333; LY-303870 (ланепитант); EP-00652218; EP-00585913; L-737488; CGP-49823; WIN-51708; SR-48968 (саредутант); SR-144190; YM-383336; ZD-7944; MEN-10627; GR-159897; RPR-106145; PD-147714 (CAM-2291); ZM-253270; FK-224; MDL-105212A; MDL-105172A;. аналоги L-743986; SR-142801 (осанетант); PD-161182; SB-223412 и SB-222200.

xiii) Агонисты или антагонисты пептида, связанного с геном кальцитонина, которые включают, например, CGRP-(8-37), Jnjdera S. и др. Jpn. J. Pharmacol., 68(2), 161-173 (1995) и Daines R.A. и др. Bioorganic Med. Chem. Lett., 7(20), 2673-2676 (1997).

xiv) Агонисты или антагонисты рецептора CRF, например, такие, как раскрытые в WO 99/40089, АХС 2219, анталармин, NGD-98-1, CRA 0165, CRA 1000, CRA 1001.

xv) Агонисты рецептора соматостатина, например октреотид, вапреотид, ланреотид.

xvi) Противовоспалительные соединения, особенно соединения иммуномодулирующего типа, например NSAIDS; ингибиторы фактора некроза опухолей (TNF, TNFα); басиликсимаб (например, SIMULECT®); даклизумаб (например, ZENAPAX®); инфликсимаб (например, REMICADE®); мофетил-микофенолят (например, CELLCEPT®)); азатиоприн (например, IMURAN®); такролимус (например, PROGRAF®); стероиды и GI противовоспалительные агенты, например сульфасалазин (например, AZULFIDINE®); олсалазин (например, DIPENTUM®) и месаламин (например, ASALOL®), PENTASA®, ROWASA®).

xvii) Стимулирующие слабительные средства, например бисакодил, продаваемый под торговыми названиями DULCOLAX®, FLEET® и EVAC-Q-KWIK®; EX-LAX®; концентрат сенны, продаваемый под торговыми названиями X-PREP® и SENEKOT®.

xviii) Осмотические слабительные средства, например лактулоза, PEG (полиэтиленгликоль), активированный уголь с сорбитом, продаваемый под торговым названием ACTIDOSE с SORBITOL®; и забуференный фосфатом физиологический раствор.

xix) Абсорбенты и волокнистые добавки, включая смягчители фекалий, например волокна, например объемно-волоконное слабительное средство плюс обычное, растительное стимулирующее средство, продаваемое под торговым названием PEDRIEM®; и увеличивающееся в объеме природное терапевтическое волокно, например METAMUCIL® и FIBERCON®.

хх) Антациды, такие как алюминиевые и магниевые антациды; и гидроксиды кальция, такие как MAALOX®.

xxi) GI релаксанты, например смола на основе холестирамина, продаваемая под торговым названием LOCHOLEST® и QUESTRAN®.

xxii) Противогазовые соединения, например симетикон, продаваемый под торговыми названиями MYLANTA® и MYLICON®; и ферментные препараты, включая PHAZYME® и BEANO®.

xxiii) Висмутсодержащие препараты, например субсалицилат висмута, известный как PEPTO-BISMOL®.

xxiv) Полисульфат пентозана, гепариноподобное макромолекулярное углеводное производное, которое химически и структурно напоминает гликозаминогликаны, продаваемый под торговым названием ELMIRON®.

xxv) Гидроксизин, например гидрохлорид гидроксизина, дигидрохлорид 1-(n-хлорбензгидрил)-4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазина, продаваемый под торговым названием АТАКАХ®.

xxvi) Стабилизаторы тучных клеток включают, например, кетотифен, продаваемый под торговым названием ZADITEN®.

xxvii) Противорвотные антагонисты допаминового рецептора D₂, которые включают домперидон.

Включают также фармацевтически приемлемые соли, гидраты, полиморфы, таутомеры, рацематы, диастереоизомеры или энантиомеры всех упомянутых выше первых агентов или соагентов.

К тому же в объем по данному изобретению входит комбинация более чем двух отдельных активных ингредиентов, как установлено выше, т.е. фармацевтическая комбинация в пределах объема по данному изобретению могла бы включать три активных ингредиента или более. Кроме того, как первый агент, так и соагент не являются идентично активными ингредиентами.

Предпочтительной комбинацией по изобретению является такая, которая включает в качестве первого агента тегасерод, например, в виде соли с малеиновой кислотой и создана в виде твердой фармацевтической композиции для перорального применения, например, в виде таблетки. Репрезентативные таблетки тегасерода включают 20-60 мас.%, например 30-50 мас.% дезинтегрирующего агента, например супердезинтегрирующего агента, такого как кросповидон, в расчете на общую массу таблетки, как, например, раскрыто в WO 00/10526. Примером может служить таблетка, содержащая, например, 8,31 мг тегасерода в виде соли с малеиновой кислотой (или 6 мг основания), 50,00 мг полипласдона XL, 12,50 мг моностеарата глицерина, 2,50 мг полоксалкола, 37,94 мг лактозы, 6,25 мг НРСМ, 7,50 мг PEG 4000 и 3,00 мг адсорбированной воды.

В соответствии с другим аспектом по изобретению обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая комбинацию первого агента и соагента в качестве активных ингредиентов, или их фармацевтически приемлемые соли, рацематы или энантиомеры, как определено выше в разделах 1.1; 1.2; 1.3 или 1.4, в присутствии фармацевтически приемлемого носителя и необязательно других терапевтических ингредиентов. В предпочтительном варианте воплощения изобретения первый агент в соответствии с разделом 1.1 является частичным агонистом рецептора 5-НТ₄, например соединением формулы I, как определено выше, обладающим присущей активностью <1,00, например соединением формулы I, где R₁ означает Н, Z означает -СН= и R₅ означает ОН или (С₁-С₆)алкокси; в еще более предпочтительном воплощении первым агентом является тегасерод, предпочтительно в виде соли с малеиновой кислотой.

Неожиданно было обнаружено, что фармацевтические комбинации и композиции по настоящему изобретению обеспечивают усиленную ответную реакцию на лечение измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или поражений в абдоминальной области, упомянутых в контексте. Например, комбинация тегасерода и PPIs обеспечивает не только регуляцию сократительной способности в верхней части GI, но также подавляет секрецию кислоты в желудке, что является чрезвычайно благоприятным для пациентов, страдающих от GERD. Более того, неожиданно было обнаружено, что фармацевтические комбинации и композиции по настоящему изобретению обеспечивают выраженное ослабление желудочно-кишечной боли и другие симптомы, обычно ассоциированные с нарушенной/измененной сократительной способностью желудочно-кишечного тракта, чувствительностью и/или секрецией.

Термины «фармацевтически приемлемые соли» или «его фармацевтически приемлемая соль» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания. Соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли для первого агента и соагентов по настоящему изобретению включают уксусную, бензолсульфоновую (безилат), бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную кислоту, n-толуолсульфокислоту и тому подобное.

Для того чтобы приготовить фармацевтические композиции по настоящему изобретению, первый агент и соагент или их фармацевтически приемлемые соли, рацематы или энантиомеры объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем путем перемешивания, гомогенизации или комбинирования любым способом, известным специалистам. Фармацевтически приемлемый носитель может принимать самые разнообразные формы, зависящие от формы препарата, требуемой для введения.

Любой соответствующий путь введения может быть использован для обеспечения млекопитающего терапевтически эффективным количеством фармацевтических комбинаций и композиций по настоящему изобретению. Например, могут применяться пероральная, ректальная, вагинальная, местная, парентеральная (подкожная, внутримышечная, внутривенная, трансдермальная) и подобные формы введения. Лекарственные формы включают мази, пены, гели, трансдермальные пластыри, таблетки (делимые и неделимые), каплетки, порошки для ингаляций, гелевые покрытия, капсулы, эликсиры, сиропы, жевательные таблетки, лепешки, пастилки, дисперсии, аэрозоли, быстрорастворимые капсулы, суппозитории или суспензии либо другие известные и эффективные способы доставки.

Кроме лекарственных форм, приведенных выше, фармацевтические комбинации и композиции по настоящему изобретению могут также вводиться способами контролируемого высвобождения и/или с помощью средств доставки, таких как описанные в патентах US №3845770; №3916899; №3536809; 3598123 и 4008719, и с помощью «легкоплавких» способов, которые включают средства доставки, быстро растворяющиеся в ротовой полости. Подразумевается, что быстрое растворение включает разжижение, которое происходит в ротовой полости пациента менее чем за три минуты. Средства доставки для этого типа технологии включают, но без ограничения, таблетки и капсулы. Пример легкоплавких способов, которые упомянуты в контексте, описан в патенте США №5178878, который раскрывает шипучую лекарственную форму из микрочастиц для быстрого растворения таблетки или капсулы.

Предпочтительным является пероральное введение. При получении композиций в пероральной лекарственной форме может применяться любой из обычных фармацевтических переносчиков, включая любой материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый заполнитель, разбавитель, носитель, растворитель или инкапсулирующий материал, вовлеченный в перенос, составление рецептуры или транспорт химического агента. В случае пероральных жидких препаратов специфическими примерами являются вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное. В пероральных твердых формах могут использоваться твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, агенты для смазки, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и тому подобное. Пероральные твердые препараты предпочтительнее пероральных жидких препаратов. Предпочтительными пероральными твердыми препаратами являются капсулы и таблетки из-за легкости их введения.

Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, по крайней мере в большой доле, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, чтобы способствовать растворимости. Могут быть приготовлены, например, растворы для инъекций, в которых носитель содержит PEG, физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, в которых могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, применимых для чрезкожного введения, носитель необязательно содержит агент, усиливающий проникновение, и/или соответствующий увлажняющий агент, необязательно в комбинации с соответствующими добавками любой природы в небольших соотношениях, с добавками, которые не оказывают значительного вредного влияния на кожу. Особенно выгодно создать рецептуру упомянутых выше фармацевтических композиций в стандартной форме для легкости введения и равномерного дозирования. Термин «стандартная форма», как он использован в контексте, относится к физически дискретным единицам, применимым в качестве однократных доз, причем каждая единица содержит предусмотренное количество активного ингредиента(ов), рассчитанное таким образом, чтобы получить требуемый терапевтический эффект при соединении с требуемым фармацевтическим носителем.

В другом варианте воплощения по настоящему изобретению обеспечивается:

2. Фармацевтическая комбинация первого агента и соагента или их фармацевтически приемлемых солей, рацематов или энантиомеров, или фармацевтическая композиция, содержащая такую комбинацию в присутствии фармацевтически приемлемого носителя, как определено выше, для применения в лечении измененной сократительной способности желудочно-кишечного тракта, чувствительности, и/или секреции, и/или нарушений в абдоминальной области.

3. Применение фармацевтической комбинации первого агента и соагента или их фармацевтически приемлемых солей, рацематов или энантиомеров, как определено выше, в производстве лекарственного средства для использования в лечении измененной сократительной способности желудочно-кишечного тракта, чувствительности, и/или секреции, и/или нарушений в абдоминальной области.

4. Применение первого агента и соагента или их фармацевтически приемлемых солей, рацематов или энантиомеров, как определено выше, в производстве фармацевтической композиции для использования в лечении измененной сократительной способности желудочно-кишечного тракта, чувствительности, и/или секреции, и/или нарушений в абдоминальной области.

5. Способ лечения пациента, страдающего от измененной сократительной способности желудочно-кишечного тракта, чувствительности, и/или секреции, и/или нарушений в абдоминальной области, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации первого агента и соагента или их фармацевтически приемлемых солей, рацематов или энантиомеров, или фармацевтической композиции, содержащей такую комбинацию в присутствии фармацевтически приемлемого носителя, например, как определено выше.

Как правило, фармацевтические комбинации или композиции по настоящему изобретению применяются для лечения измененной сократительной способности желудочно-кишечного тракта, чувствительности, и/или секреции, и/или нарушений в абдоминальной области, включая, но без ограничения, изжогу, метеоризм, постоперационную непроходимость кишечника, боль и дискомфорт в абдоминальной области, ощущение быстрого насыщения в желудке, боль в эпигастральной области, тошноту, рвоту, вспучивание, отрыжку, псевдообструкцию кишечника, анальное недержание, GERD, IBS, диспепсию, хронический запор или диарею, гастропарез, например диабетический гастропарез, язвенный колит, болезнь Крона, ассоциированные с этим язвы или висцеральная боль. Кроме того, фармацевтические комбинации и композиции по изобретению могут также применяться в качестве слабительных средств, в качестве препарата при подготовке пациента для колоноскопии или как средства, регулирующие, стабилизирующие или нормализующие нарушения желудочно-кишечного тракта, например, посредством регуляции, стабилизации или нормализации функций энтерохромаффинных клеток, GI секреции, афферентной и эфферентной активности нервных волокон или активности клеток абдоминальной гладкой мышцы. Фармацевтические комбинации и композиции по изобретению могут также быть полезными в лечении менструальных спазмов или спастического либо интерстициального цистита.

Более конкретно, первый агент(ы), как описано выше, может быть скомбинирован по изобретению с соагентом следующим образом.

Антагонисты рецептора гистамина H₂, PPIs, антациды, висмутсодержащие препараты, агонисты или антагонисты рецептора ОАВАв - для лечения GERD, диспепсии, IBS, висцеральной боли и других нарушений в абдоминальной области.

Анксиолитики, SSRIs, трициклические депрессанты, агонисты соматостатина - для лечения IBS, диспепсии, висцеральной боли, метеоризма, анального недержания и других нарушений в абдоминальной области.

Агонисты или антагонисты опиоидного рецептора, агонисты или антагонисты рецептора мотилина, агонисты или антагонисты рецептора CRF или CGRP, агонисты или антагонисты рецептора NK или ССК, агонисты или антагонисты мускаринового рецептора M1, спазмолитические агенты, ингибиторы NO-синтазы - для лечения IBS, диспепсии, висцеральной боли, метеоризма, анального недержания, гастропареза, хронического запора, хронической диареи, постоперационной непроходимости кишечника и других нарушений в абдоминальной области.

Стимулирующие слабительные средства, осмотические слабительные средства, смягчители фекалий, абсорбенты или волокнистые добавки, GI релаксанты, противогазовые соединения - для лечения хронического запора, хронической диареи, метеоризма, постоперационной непроходимости кишечника и других нарушений в абдоминальной области.

Терапевтически эффективная дозировка фармацевтических композиций по изобретению будет изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое должно быть подвергнуто лечению, и пути введения. Доза и, возможно, частота ее введения будут также меняться в соответствии с возрастом, массой тела и ответной реакцией отдельного пациента. В общем, комбинация первого агента и соагента может быть введена в молярном соотношении, имеющем диапазон от примерно 0,01 до примерно 2 для первого агента и диапазон от примерно 0,01 до примерно 1000 для соагента. В качестве примера молярное отношение первого агента к соагенту составляет примерно 1:1000 (первый агент к соагенту). В качестве более специфического примера молярное отношение первого агента к соагенту может быть примерно 1:1000, 1:500, 1:200, 1:100, 1:20, 1:5, 1:1 или 1:0,01. Предпочтительное молярное соотношение составляет примерно 1:20, еще более предпочтительно примерно 1:5 и наиболее предпочтительно примерно 1:1.

Суммарная дневная доза, которая содержит описанные выше молярные соотношения реагентов, для заболеваний, упоминающихся в контексте, может быть введена в интервале от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг. Диапазон дневной дозы может быть 800 мг, 600 мг, 400 мг, 200 мг, 100 мг, 50 мг, 20, 10 мг, 5 мг, 1 мг, 0,1 мг или 0,01 мг. Предпочтительно диапазон дневной дозы должен быть между примерно 0,5 мг и примерно 100 мг, в то время как наиболее предпочтительно диапазон дневной дозы должен быть между примерно 5 мг и примерно 75 мг. Предпочтительно, чтобы дозы вводились OD (один раз в день) или BID (2 раза в день). При ведении пациента терапия должна начинаться при низкой дозе, возможно, примерно 5-10 мг, и повышаться примерно до 50 мг или выше в зависимости от ответной реакции пациента. В некоторых случаях, очевидных для специалистов, может быть необходимым применение доз, выходящих за пределы этих диапазонов. Кроме того, отмечается, что клиницист или лечащий врач будет знать, как и когда прервать, корректировать или прекратить терапию в соответствии с ответной реакцией отдельного пациента. Термин «терапевтически эффективное количество» охватывает описанные выше молярные соотношения, количества доз и режим дозовой периодичности. «Терапевтически эффективное количество» может быть введено как в фиксированной или нефиксированной комбинации первого агента, например тегасерода, так и соагента.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение описывается далее с помощью следующих примеров. Примеры приведены исключительно для того, чтобы проиллюстрировать изобретение ссылкой на специфические варианты воплощения. Эти пояснения с помощью примеров, иллюстрируя некоторые специфические аспекты изобретения, в то же время не описывают ограничения или пределы объема раскрываемого изобретения.

Пример 1

Фармакодинамическое воздействие тегасерода и соагентов на сократительную способность желудочно-кишечного тракта и толстой кишки

Подготовка животных: в этих экспериментах использовали собак породы Beagle. Четыре тензиометрических датчика, сконструированных в соответствии с Pascaud и др. (Am. J.Physiol., 1978, 235:Е532-Е538), под анестезией галотаном пришивали к серозной оболочке полости на расстоянии 5 см от привратника, двенадцатиперстную кишку на расстоянии 10 см от привратника, тощую кишку на 50 см от связки Трейца и прохимальный отдел толстой кишки на расстоянии 10 см от соединения подвздошной и толстой кишки. Каждый датчик пришивали так, чтобы его регистрирующая ось была параллельна поперечной оси кишки с целью измерения сократительной способности циркулярного мышечного слоя. Свободные концы проводов тензиометрического датчика выводили подкожно, чтобы они выступали наружу из полости на позвонке между лопатками.

Регистрация: калибровку каждого тензиометрического датчика проводили перед имплантацией. Регистрировали механическую активность, определенную с помощью преобразователей. Показатель сократительной способности полости, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и толстой кишки определяли в соответствии с методикой Hachet и др. (J. Pharmacol. Meth. (1986) 16:171-180). Рассчитанный показатель сократительной способности соответствовал площади между базовой линией и кривой сократимости в течение 30-минутных интервалов.

Выполнение исследования: собак разделяли на группы. Каждая группа получала препараты по одной из следующих схем: 1) плацебо, 2) тегасерод, 3) прукалоприд, 4) ADL 8-2698 (LY246736), 5) флуоксетин, 6) тегасерод + прукалоприд, 7) тегасерод + ADL 8-2698, 8) тегасерод + флуоксетин. Соединения в различных дозах или плацебо вводили перорально голодным собакам за 30 мин до дачи корма (вода, сколько угодно). Внутривенные инфузии соединений в различных дозах или плацебо (наполнитель) начинали давать голодным собакам за 30 мин до дачи корма (вода, сколько угодно). Регистрацию сократительной способности желудочно-кишечного тракта и толстой кишки начинали с момента потребления корма и проводили в течение итоговых 6 ч.

Анализ данных: изменения в показателе сократительной способности в течение 6 ч после соотнесения корма с различными соединениями/способами введения определяли на уровне полости, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и толстой кишки.

Комбинация тегасерод + соагент значительно усиливала сократительную способность желудочно-кишечного тракта и толстой кишки по сравнению с плацебо и любым одним из введенных соединений.

Пример 2

Влияние тегасерода и соагентов на чувствительность желудка и толстой кишки к растяжению и на мышечный тонус кишки с использованием баростатического растяжения.

Чувствительность и тонус желудка.

Использовали группы крыс линии Wistar весом 200-250 г. Для хирургического вмешательства животным проводили премедикацию с 0,3 мл ацепромазина (0,5 мг/кг), введенного внутрибрюшинно (в/б), и анестезию с 0,3 мл кетамина, инъецированного внутрибрюшинно.

Животных располагали в положении лежа на спине и после ксифоомбиликальной лапаротомии в желудке размещали постоянный баллон, соединенный с трубкой, введенной в верхнюю часть рубца на 1 см желудочно-пищеводного соединения на большой кривизне. После закрытия абдоминальной полости крыс располагали в положении лежа на брюхе, и одну группу из 3 электродов, сделанных из нержавеющей стали (длина 1 м, диаметр 270 мкм), имплантировали в шейные мышцы, используя методику, описанную Ruckebusch и Floramonti, Gastroenterol., 68:1500-1508, 1975. Три конца электродов и катетер баллона выводили на заднюю часть шеи и защищали стеклянной трубкой, прикрепленной к коже. Желудочное растяжение при постоянном давлении осуществляли с электронным баростатом (Hachet и др. Gastroenterol. Clin. Biol., 1993, 17, 347-351). Баллоны (длиной 5,0-5,5 см) были изготовлены с не имеющими резервуара кондомами и пришиты к полиэтиленовой трубке (1,0 и 1,8 мм внутренний и внешний диаметр, соответственно, длина 80 см). Конец трубки просверлен, чтобы облегчить опустошение баллона.

Через десять дней после хирургического вмешательства проводили записи электромиограмм с помощью электроэнцефалографа (Reega VIII, Alvar, Paris, France) при скорости бумаги 2,4 см/мин. Использовали кратковременную константу амплификации, чтобы селективно регистрировать импульс пикового потенциала (0,03 сек). Электромиографическую активность суммировали каждые 20 сек с помощью накопительного цикла и автоматически наносили на график в компьютере.

При нездоровом растяжении желудка крыса вытягивает свое тело и поднимает голову и/или поворачивает голову влево и вправо, чтобы видеть свой бок. Шейные мышцы сокращаются, и электромиографический сигнал регистрируется. Кроме того, баростат был связан с потенциометрическим самописцем для постоянной регистрации внутрижелудочного давления. Животных разделяли на группы.

Через 30-минутный период контрольной записи животные получали препараты по одной из следующих схем лечения: 1) плацебо, 2) тегасерод, 3) федотозин, 4) баклофен, 5) остреотид, 6) флуоксетин, 7) тегасерод + федотозин, 8) тегасерод + баклофен, 9) тегасерод + остреотид, 10) тегасерод + флуоксетин.

Протокол желудочного растяжения начинали 30 минутами позже.

Электромиографическая активность шейных мышц (EANM) коррелирует с изменениями положения тела и пропорциональна боли, вызываемой растяжением желудка. Значения, накапливаемые каждые 20 сек, суммировали в течение последовательных 10 мин. Для каждой стадии растяжения шейную активность определяли по следующей формуле:

Болевой порог определяли как увеличение >100% электрической активности шейных мышц.

Желудочный объем определяли на потенциометрическом записывающем устройстве как максимальный объем, полученный для каждой стадии растяжения. Болевой порог и желудочный объем приведены в виде среднего значения ± SEM (средняя статистическая ошибка), и значения сопоставляли, используя t-критерий Стьюдента для непарных значений.

Фармацевтическая комбинация тегасерод и соагент значительно ослабляет желудочную боль, связанную с растяжением желудка, и повышает желудочный тонус по сравнению с плацебо и любым одним из введенных соединений.

Колоректальная чувствительность и тонус.

Влияние тегасерода и соагента на прямокишечный или толстокишечный тонус и боль осуществляли с использованием методик растяжения с использованием баростата, применяя повышающееся ступенчатым способом давление в течение последовательных 5-минутных периодов; объем измеряли для каждого давления, давая оценку изменениям тонуса.

Использовали крыс линии Wistar весом 220-250 г при индивидуальном размещении. Животные получали премедикацию с 0,5 мг/кг ацепромазина, введенного внутрибрюшинно, и анестезию путем внутримышечного введения 100 мг/кг кетамина. Они были подготовлены к записи электромиографических данных с использованием методики, описанной у Ruckebusch и Fioramonti, 1975. Пары электродов из нихромовой проволоки (длиной 60 см и диаметром 80 мкм) имплантировали в полосатую мышцу абдоминальной области, 2 см сбоку от белой линии. Свободные концы электродов выводили на заднюю часть шеи и защищали пластиковой трубкой, соединенной с кожей.

Электромиографические регистрации (временная константа 0,03 сек) начинали через 8 дней после хирургического вмешательства. Биполярную регистрацию миоэлектрической активности проводили с электроэнцефалографическим записывающим устройством в течение одного часа, начиная за 30 мин до ректального растяжения.

Чтобы предотвратить артефакты регистрации из-за движений в ходе растяжения, крыс адаптировали за 3 дня до растяжения, оставляя в пространстве из полипропилена, в котором проводится регистрация растяжения и электромиографии. Баллон, состоящий из кондома (4 см), вводили в прямую кишку на расстоянии 5 см от ануса и закрепляли у основания хвоста. Баллон, соединенный с баростатом, все более накачивали воздухом под давлением 15, 30, 45 и 60 мм ртутного столба, причем каждое давление удерживали в течение 5 мин.

Группы крыс соответственно подвергали исследованию по протоколу баростатического растяжения. За десять минут до этого они получали внутрибрюшинные инъекции: 1) плацебо, 2) тегасерод, 3) федотозин, 4) баклофен, 5) октреотид, 6) флуоксетин, 7) тегасерод + федотозин, 8) тегасерод + баклофен, 9) тегасерод + октреотид, 10) тегасерод + флуоксетин. Статистический анализ количества абдоминальных импульсов пиковых потенциалов, наблюдающихся в течение каждого 5-минутного периода, проводили путем сравнения t-критерия Стьюдента усредненных парных величин после двустороннего дисперсионного анализа (ANOVA). Значение р<0,05 считалось статистически значимым. Колоректальные объемы приведены в виде среднего значения ± SEM, и значения сопоставляли, используя t-критерий Стьюдента для непарных значений.

Фармацевтическая комбинация тегасерод плюс соагент значительно ослабляет боль в прямой и толстой кишке, связанную с ректальным растяжением, и повышает колоректальный тонус по сравнению с плацебо и любым одним из вводимых соединений.

Пример 3

Лечение неэрозивного GERD с применением комбинации тегасерода и соагента

Для исследования отбирали пациентов с изжогой, которая является синдромом-мишенью у пациентов с неэрозивным GERD, как преобладающего симптома верхней части желудочно-кишечного тракта в течение последних трех (3) месяцев перед вхождением в исследование и с динамикой приступов изжоги, наблюдаемых по крайней мере 3 дня/неделю. В исследование включали пациентов с GERD и без эндоскопических признаков эрозивного эзофагита. Среди других показателей - пациенты, которые лечились антагонистами гистаминового рецептора Н₂ (H₂RAs) в предписанных дозах или PPIs в течение месяца перед вхождением в фазу базисной линии исследования (день 14), и пациенты, которым необходимо непрерывное применение PPIss в течение трех месяцев перед вхождением в фазу базисной линии исследования, исключались из него.

Исследование состояло из однонедельного скринингового периода и 2-недельного периода базисной линии, сопровождающихся 8-недельным периодом лечения двойным слепым методом при контроле с плацебо. В течение скринингового периода (день 21 до дня 14) проводили эндоскопию, чтобы исключить наличие эрозивного эзофагита. В течение периода базисной линии (день 14 до дня 1) симптомы GERD у пациентов документировали в ежедневном календаре. В начале периода лекарственные средства для GERD, такие как H₂Ras, PPIs, прокинетические агенты и другие неразрешенные медикаменты, отменяли и пациентов инструктировали не изменять свою диету или стиль жизни в ходе исследования. Пациентам разрешалось принимать таблетки маалокса в качестве спасательной терапии для контроля над их симптомами. Пациенты, входящие в период лечения двойным слепым методом, испытывали приступы изжоги три (3) дня или более в последнюю неделю периода базисной линии.

Пациентов произвольно распределяли на равные группы в ходе двойного слепого, контролируемого с помощью плацебо исследования. Данный период исследования продолжался восемь (8) недель и имел 12 схем обработки. Пациенты каждой группы получали одну из следующих схем лечения: 1) плацебо, 2) тегасерод, 0,4 мг/день, 3) тегасерод, 1 мг/день, 4) тегасерод, 4 мг/день, 5) ранитидин, 300 мг/день, 6) омепразол, 20 мг/день,7) тегасерод, 0,4 мг/день плюс ранитидин, 300 мг/день, 8) тегасерод, 1 мг/день плюс ранитидин, 300 мг/день, 9) тегасерод, 4 мг/день плюс ранитидин, 300 мг/день, 10) тегасерод, 0,4 мг/день плюс омепразол, 20 мг/день, 11) тегасерод, 1 мг/день плюс омепразол, 20 мг/день и 12) гегасерод, 4 мг/день плюс омепразол, 20 мг/день, даваемые перорально дважды в день в течение 8 недель. Введение согласно двенадцати (12) приведенным выше группам проводили за тридцать (30) мин до еды утром и вечером. В течение 8 недель пациенты продолжали заполнять ежедневный календарь и принимали только таблетки маалокса в качестве спасательной терапии для контроля над их симптомами.

Комбинация 1) тегасерода с омепазолом и 2) тегасерода с ранитидином значительно уменьшает число приступов изжоги, происходящих на неделе, в течение 8-недельного периода двойного слепого под контролем плацебо исследования, по сравнению с любым вариантом, выбранным из плацебо, тегасерода, ранитидина и омепразола по отдельности. Комбинации тегасерода также ослабляют другие симптомы GERD, включая боль в абдоминальной области, метеоризм и отрыжку. Кроме того, у пациентов проявляется значительное улучшение в качестве жизненных показателей по сравнению с любым вариантом, выбранным из плацебо, тегасерода, ранитидина и омепразола по отдельности.

Фармацевтическая комбинация по изобретению, например, включающая агонист рецептора 5-НТ₄ или частичный агонист, например тегасерод, и PPI,например омепразол, или антагонист гистаминового рецептора Hz, например ранитидин, или антацид, или агонист либо модулятор рецептора ОАВА_в, например баклофен, может также испытываться в клинических условиях, например, используя методологию, раскрытую Talley N.J. и др. Gastroenterol. Intl, 1993, 6(4), 189:211 или Veldhuyzen van Zanten S.J.O и др. Gut, 1999, 45 (доп.II), 1169:1177. Введение предпочтительно является пероральным и предпочтительно может осуществляться однократно или дважды в день.

Хотя настоящее изобретение описано достаточно подробно со ссылкой на некоторые предпочтительные его варианты, возможными являются и другие варианты без отхода от сущности и объема предпочтительных вариантов, содержащихся в описании. Все ссылки и патенты (США и др.), названные в контексте, тем самым включены путем цитирования во всей их полноте, как если бы они были изложены в описании полностью.

1. Фармацевтическая комбинация для лечения измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности, и/или секреции, и/или нарушений в абдоминальной области, содержащая первый агент, представляющий собой тегасерод или его фармацевтически приемлемую соль, рацемат или энантиомер и соагент, выбираемый из группы, включающей прукалоприд, флуоксетин, федотозин, баклофен, октреотид, омепразол и ранитидин, или их фармацевтически приемлемую соль, рацемат или энантиомер.

2. Фармацевтическая композиция для лечения измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности, и/или секреции, и/или нарушений в абдоминальной области, включающая фармацевтическую комбинацию по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Способ лечения пациента, страдающего от измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности, и/или секреции, и/или нарушений в абдоминальной области, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации по п.1 или 2 или фармацевтической композиции по п.2.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, где измененная желудочно-кишечная сократительная способность, чувствительность, и/или секреция, и/или нарушения в абдоминальной области представляют собой GERD, а соагент представляет собой омепразол, или его фармацевтически приемлемую соль, рацемат или энантиомер.

5. Композиция по п.4, где композиция вводится один или два раза в день в виде оральной дозируемой формы.

6. Композиция по п.4 или 5, где композиция вводится в виде быстрорастворимой дозируемой формы.

7. Способ лечения пациента, страдающего от GERD, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по пп.4, 5 или 6.