Производные акридина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
Изобретение относится к новым производным акридина формулы (1)
где R, R1, R2 и R3 означают водород;
Z означает кислород или серу,
Р и Q означают два атома водорода;
Х означает азот или C-R5, где R5 означает водород;
n=2, m=0;
R4 означает (С1-С3)алкильный остаток, который может быть замещен арилом, С4-10 гетероарилом и др. заместителями; (С6-С10)арил и др. и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (1) обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в качестве активного компонента лекарственного средства. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым гетероарильным производным, в частности производным акридина общей формулы 1, к их получению и применению в качестве лекарственных средств, особенно для лечения опухолевых заболеваний.
Уровень техники
Известны противоопухолевые средства на основе производных акридина, описанные в работах Ebcid M.Y. и соавт. "Синтез и противоопухолевая активность некоторых производных 4-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]акридин-9-иламино-бензолсульфонамида" (Synthesis and antitumor activity of some 4-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]acridin-9-ylamino-benzenesulfonamide derivatives), Bull. Fac. Pharm., т.32, №3, 1994, стр.361-368, и Atweel G.J. и соавт. "Потенциальные противоопухолевые средства. 50. Воздействие на твердые опухоли in vivo с помощью производных N-[2-(диметиламино)этил]акридин-4-карбоксамида" (Potential antitumoragents. 50. In vivo solid-tumor activity of derivatives of N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide), Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society. Вашингтон, США, т.30, №4, 1987, стр.664-669.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение новых активных соединений для лечения опухолей млекопитающих.
Согласно одному объекту настоящего изобретения представлены новые производные акридина общей формулы 1
где R, R1, R2, R3 по выбору могут быть присоединены к атомам углерода акридинового остатка от С1 до С9, являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, линейный или разветвленный (С1-С8)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, линейный или разветвленный (С1-С8)алкокси, галоген, арил(С1-С8)алкокси, предпочтительно бензилокси или фенилэтилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, (С1-С8)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1-С8)алкил, циано, карбокси, (С1-С8)алкоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора (С1-С4)алкил, предпочтительно трифторметильную группу, карбокси(С1-С8)алкил или (С1-С8)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, предпочтительно аллил, (С2-С6)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил, линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил, предпочтительно цианометил, арил, причем арильный остаток является незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: галоген, линейный или разветвленный (С1-C8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбокси, линейный или разветвленный (С1-С8)алкоксикарбонил, предпочтительно третбутоксикарбонил, трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С1-С8)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, циано, линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил.
Z означает кислород или серу, причем заместитель акридинового остатка формулы
может быть соединен с С1-С9 атомами углерода акридинового остатка;
Р, Q независимо друг от друга означают атом кислорода или в каждом случае два атома водорода (также -CH2-);
Х означает азот или С-R5, причем R5 означает водород или (С1-С6)алкил;
n, m независимо друг от друга означают целое число от 0 до 3, при условии, что если n равно 0, Х означает группу CR5R6, причем R5 и R6 независимо друг от друга означают водород или (С1-С6)алкил, а заместителем атома азота, соседнего с C=Z группой, является атом водорода или (С1-С8)алкил,
R4 означает линейный или разветвленный (С1-С20)алкильный остаток, который может быть насыщенным или ненасыщенным и содержать от одной до трех двойных и/или тройных связей, и который может быть незамещенным или по выбору замещенным по одинаковым или различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из ряда: арил, гетероарил, галоген, циано, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкокси, амино, моно(С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино; R4 также означает (С6-С14)арильный остаток, (С6-С14)арил(C1-C4)алкильный остаток или (С2-С10)гетероарильный остаток или (С2-С10)гетероарил(С1-С4)алкильный остаток, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), а (С6-С14)арильный или (С2-С10)гетероарильный остатки могут быть незамещенными или замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С1-C8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, галоген, циано, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкокси, карбокси, (С1-С8)алкоксикарбонил, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С1-С8)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, причем соседние атомы кислорода могут быть соединены через (С1-С2)алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, арил, который, в свою очередь, может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С1-С8)алкил; (С3-С7)циклоалкил, карбокси, линейный или разветвленный (С1-С8)алкоксикарбонил, трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (C1-C8)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, циано, линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил;
а также их структурные или стереоизомеры, особенно таутомеры, диастереомеры и энантиомеры, и их фармацевтически приемлемые соли, особенно кислотно-аддитивные соли.
Соединения по настоящему изобретению общей формулы (1), которые включают в себя по меньшей мере один хиральный центр и образуют рацематы, могут быть разделены по известным методам на их оптические изомеры, а также на энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить на колонке с хиральными фазами или перекристаллизацией из оптически активного растворителя, или с использованием оптически активных кислоты или основания, или путем модификации с использованием оптически активных реагентов, например, таких как оптически активный спирт, с последующим отщеплением остатка.
Кроме того, производные акридина по настоящему изобретению общей формулы (1) могут быть превращены в их соли с неорганическими или органическими кислотами, прежде всего, с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве кислот используют, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, эмбоновую кислоту, трифторуксусную кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению формулы (1), содержащие кислотные группы, такие как карбоксильная группа, могут быть при необходимости превращены в их соли с неорганическим или органическим основанием, прежде всего, с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве оснований используют, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, лизин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные акридина общей формулы (1), где R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют определенные выше значения и
R4 означает линейный или разветвленный (С1-С20)алкильный остаток, который может быть насыщенным или ненасыщенным и содержать от одной до трех двойных и/или тройных связей, и который может быть незамещенным или по выбору замещенным по одинаковым или различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из ряда: арил, гетероарил, галоген, (С1-С6)алкокси, амино, моно(С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино;
фенильный или нафтильный остатки, которые в каждом случае являются незамещенными или замещенными одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, галоген, карбокси, (С1-С8)алкоксикарбонил, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С1-С8)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, причем соседние атомы кислорода могут быть также соединены через (С1-С2)алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, арил, который, в свою очередь, может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбокси, линейный или разветвленный (С1-С8)алкоксикарбонил, трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С1-С8)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, циано, линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил;
2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток или 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток или 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток или 2-, 3-, 5- или 6-пиразинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный или 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (C1-C6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток или 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток или 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, предпочтительно метил, более предпочтительно 2-метил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (C1-C6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(C1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6 )алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси, предпочтительно бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток, причем 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенильный остаток или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 4-, или 5-тиенильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4- или 5-тиазолильный остаток или 2-, 4- или 5-тиазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4- или 5-тиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4- или 5-изотиазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изотиазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, или 5-изотиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток или 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток или 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (C1-C6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4-, или 5-пирролильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток или 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (C1-C6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток или 1-, 4- или 5-[1.2.3]-триазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток или 1- или 5-[1Н]-тетразолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток или 2- или 5-[2Н]-тетразолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазинильный остаток или 2-, 4- или 6-[1.3.5]-триазинил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4- или 5-оксазолильный остаток или 2-, 4- или 5-оксазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4- или 5-оксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изоксазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген и оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
а также их изомеры, особенно таутомеры, диастереомеры и энантиомеры, и их фармацевтически приемлемые соли, особенно их кислотно-аддитивные соли.
Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения представлены производные акридина общей формулы (1), где R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют упомянутые выше значения, a R4 означает фенил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей от одной до пяти одинаковых или различных (С1-С6)алкоксигрупп, причем соседние атомы кислорода могут быть также соединены через (С1-С6)алкиленовую группу.
Согласно следующему варианту воплощения настоящего изобретения представлены производные акридина общей формулы (1), где R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют упомянутые выше значения, a R4 означает 3,5-диметоксифенил.
Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения представлены производные акридина общей формулы (1), где R4 имеет упомянутые выше значения, а R, R1, R2, R3 в каждом случае означают атом водорода, Z означает атом кислорода, а Х означает атом азота, Р и Q в каждом случае означают два атома водорода (также -CH2-), m равно нулю, а n равно целому числу 2.
Согласно еще одному варианту воплощения настоящего изобретения представлены производные акридина общей формулы (1), где заместители R, R1, R2, R3 в каждом случае означают атом водорода, Z означает атом кислорода, Х означает атом азота, Р и Q в каждом случае означают два атома водорода (также -CH2-), m равно нулю, n равно целому числу 2, а R4 означает 3,5-диметоксифенил.
Согласно другому объекту настоящего изобретения представлен способ получения производных акридина общей формулы (1), заключающийся в том, что акридинкарбоновую кислоту общей формулы (2),
где R, R1, R2, R3 имеют упомянутые выше значения, Z означает атом кислорода или серы, a Y означает удаляемую группу, такую как галоген, гидрокси, (С1-С6)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, -O-тозил, -O-мезил или имидазолил, приводят во взаимодействие с амином общей формулы (3)
где R4, Р, Q, X, m и n имеют упомянутые значения, с образованием требуемого производного акридина, при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ.
Схема синтеза:
Соединения общей формулы 1 получают согласно следующей схеме синтеза 1:
Синтез 1
Исходные соединения (2) и (3) могут быть получены на фирмах-производителях или могут быть получены по известным методам синтеза.
Выделенные производные (2) и (3) являются ценными промежуточными соединениями для получения производных акридина по настоящему изобретению формулы (1).
Необходимые используемые растворители и вспомогательные вещества, а также параметры реакции, такие как температура и продолжительность реакции, известны специалистам в данной области техники.
Производные акридина по настоящему изобретению общей формулы (1) являются пригодными в качестве лекарственных средств, особенно в качестве противоопухолевых средств для лечения млекопитающих, особенно человека, а также домашних животных, таких как лошади, коровы, собаки, кошки, кролики, овцы, птицы и т.п.
Согласно другому объекту настоящего изобретения представлен способ борьбы с опухолевыми заболеваниями млекопитающих, особенно человека, заключающийся в том, что по крайней мере одно производное акридина общей формулы (1) вводят млекопитающему в эффективном для лечения опухоли количестве. Вводимая терапевтически эффективная доза производного акридина по настоящему изобретению зависит, среди прочего, от типа и стадии опухолевого заболевания, возраста и пола пациента, типа введения лекарственного средства и продолжительности лечения. Введение можно осуществлять пероральным, ректальным, буккальным (например, подъязычным), парентеральным (например, подкожным, внутримышечным, подкожным вливанием или внутривенным), местным или чрескожным способами.
Согласно другому объекту настоящего изобретения представлено лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний, содержащее в качестве активного компонента по крайней мере одно производное акридина, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, при необходимости в смеси со стандартными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, добавками и носителями. При этом могут быть получены твердые, полутвердые, жидкие или аэрозольные препараты. К подходящим твердым препаратам относятся, например, капсулы, порошки, гранулы, таблетки. К подходящим полутвердым препаратам относятся, например, мази, кремы, гели, пасты, суспензии, эмульсии типа "масло в воде" и "вода в масле". К подходящим жидким препаратам относятся, например, стерильные водные препараты для парентерального введения, которые являются изотоническими в отношении крови пациента.
Настоящее изобретение более подробно описано в следующих примерах, не ограничивающих объем притязаний изобретения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1
1-(3,5-Диметоксифенил)-4-(9-акридинилкарбонил)пиперазин (D-43411)
8 г (35,84 ммоль) акридин-9-карбоновой кислоты перемешивают в 300 мл ДМФ. Затем к этой смеси при перемешивании последовательно добавляют 5,79 г (57,34 ммоль) N-метилморфолина, а затем раствор 24,24 г (46,59 ммоль) Ру-ВОР (гексафторфосфат 1-бензотриазолил-трипирролидинофосфония) и 7,96 г (35,81 ммоль) 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазина в 50 мл ДМФ. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, ДМФ удаляют в вакууме и остаток очищают на колонке с кизельгелем (кизельгель 60, фирмы Merck, AG, Darmstadt) с использованием в качестве элюента смеси дихлор метан/метанол (95:5 об./об.).
Выход составляет 12,9 г (84,2% от теории), т.пл. 172-175°С.
МС: m/е=428 (М+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,23 (d,2H), 7,98 (d,2H), 7,93 (dd,2H), 7,70 (dd,2H), 6,07 (s,2H), 6,01 (s,1H), 4,07-4,12 (т,2Н), 3,69 (s,6H), 3,42-3,47 (m,2Н), 3,06-3,10 (m,2Н), 2,92-2,95 (m,2Н) ppm
Т.пл. 168°С
Пример 2
2-[4-(Акридин-9-карбонил)-пиперазин-1-ил]-никотиннитрил (D-82266)
МС: m/е=394 (М+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,43 (d,1H), 8,32 (d,2H), 8,06-8,16 (m,5Н), 7,81 (dd,2H), 6,98 (dd,1H), 4,13-4,18 (m,2Н), 3,92-3,97 (m,2Н), 3,40-3,46 (m,2Н), 3,19-3,24 (m,2Н) ppm
Т.пл. 122°С
Пример 3
Акридин-9-ил[4-(3,5-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-метанон (D-81694)
МС: m/е=437 (М+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,23 (d,2H), 7,98 (d,2H), 7,92 (dd,2H), 7,71 (dd,2H), 6,98 (s,2H), 6,87 (s,1H), 4,06-4,10 (m,2Н), 3,57-3,60 (m,2Н), 3,03-3,10 (m,4Н) ppm
Т.пл. 241-243°С
Пример 4
Акридин-9-ил-[4-(2,3-диметилфенил)-пиперазин-1-ил]метанон (D-81745)
МС: m/е=396 (М+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,23 (d,2H), 7,99 (d,2H), 7,91 (dd,2H), 7,72 (dd,2H), 7,02 (dd,1H), 7,85-7,89 (m,2Н), 4,10-4,16 (m,2Н), 3,12-3,16 (m,2Н), 3,04-3,08 (m,2Н), 2,56-2,60 (т,2Н), 2,19 (s,3H), 2,15 (s,3H) ppm
Т.пл. 122-124°С
Пример 5
Акридин-9-ил-(4-нафталин-1-илметил-пиперазин-1-ил)-метанон (D-81803)
МС: m/е=432 (М+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,26 (d,1H), 8,22 (d,2H), 7,86-7,96 (m,5Н), 7,82 (d,1H), 7,71 (dd,2H), 7,47-7,52 (m,2Н), 7,41-7,44 (m,2Н), 4,8-4,96 (m,4Н), 2,94-2,98 (m,2Н), 2,68-2,72 (m,2Н), 2,23-2,27 (m,2H) ppm
Пример 6
Акридин-9-ил-(4-этансульфонил-пиперазин-1-ил)-метанон (D-81804)
МС: m/e=384 (M+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,32 (d,1H), 8,12 (m,4H), 7,78-7,85 (m,2H), 4,05 (m,2H), 3,52 (m,2H), 3,1-3,17 (m,4H), 2,97-3,05 (m,2H), 1,26 (t,3H) ppm
Т.пл. 126-128°С
Пример 7
Акридин-9-ил-[4-(1-фенил-этил)-пиперазин-1-ил]-метанон (D-81805)
MC: m/e=396 (M+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,22 (d,2H), 7,88 (d,2H), 7,78 (dd,2H), 7,56 (dd,2H), 7,18-7,28 (m,5H), 4,13-4,02 (m,2H), 3,43 (q,1H), 3,01-3,07 (m,2H), 2,63-2,89 (m,2H), 2,12-2,27 (m,2H), 1,33 (d,3H) ppm
Пример 8
Акридин-9-ил(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)-метанон (D-81851)
MC: m/e=370 (M+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,31 (s,1H), 8,24 (d,2H), 8,08 (d,1H), 7,96 (d,2H), 7,88 (dd,2H), 7,86 (d,1H), 7,67-7,71 (dd,2H), 4,1 (m,2H), 3,90-3,96 (m,2H), 3,38-3,42 (m,2H), 3,10-3,15 (m,2H) ppm
Т.пл. 210-212°С
Пример 9
Акридин-9-ил-[4-(2-морфолин-4-ил-этил)-пиперазин-1-ил]-метанон (D-81854)
MC: m/e=405 (М+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,18 (d,2H), 7,88-7,95 (m,4H), 7,68-7,76 (dd,2H), 3,92-3,96 (m,2H), 3,53-3,58 (m,4H), 2,95 (t,2H), 2,69 (t,2H), 2,41-2,53 (m,8H), 2,20-2,25 (m,2H) ppm
Пример 10
Акридин-9-ил-[4-(2,4-дифторфенил)-пиперазин-1-ил]-метанон (D-81439)
MC: m/e=404 (M+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,25 (d,2H), 8,0 (d,2H), 7,95 (dd,2H), 7,75 (dd,2H), 7,2 (m,1H), 7,1 (m,1H), 7,0 (m,1H), 4,1 (m,2H), 3,25 (m,2H), 3,15 (m,2H), 2,85 (m,2H) ppm
Т.пл. 193-196°С
Пример 11
Акридин-9-ил-(4-фенил-пиперидин-1-ил)-метанон (D-81806)
MC: m/e=367 (М+Н)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,32 (d,2H), 8,07 (d,1H), 7,89 (d,1H), 7,78-7,85 (m,2H), 7,57-7,68 (m,2H), 7,18-7,35 (m,5H), 5,31 (dd,1H), 2,78-3,28 (m,4H), 1,48-2,22 (m,4H) ppm
Т.пл. 217-219°С
Пример 12
Акридин-9-ил-[4-(3,5-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-метанон гидрохлорид (D-81852)
MC: m/e=428 (М+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,65 (d,2H), 8,22-8,29 (m,4H), 7,92 (t,2H), 6,18 (s,2H), 6,07 (s,1H), 4,12-4,18 (m,2H), 3,68 (s,6H), 3,53-3,58 (m,2H), 3,24-3,27 (m,2H), 2,97-3,0 (m,2H) ppm
Т.пл. 158-159°С
Пример 13
Акридин-9-ил-[4-(6-метил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-метанон (D-82316)
MC: m/e=383 (М+Н)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,2 (d,2H), 7,95 (d,2H), 7,9 (dd,2H), 7,65 (dd,2H), 7,4 (dd,1H), 6,55 (d,1H), 6,5 (d,1H), 4,1 (m,2H), 3,75 (m,2H), 3,25 (m,2H), 3,05 (m,2H), 2,25 (s,3H) ppm
Т.пл. 172°С
Пример 14
Акридин-9-ил-[4-(3,5-диметилфенил)-пиперазин-1-ил]-метанон (D-82317)
MC: m/e=396 (M+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,25 (d,2H), 7,95 (d,2H), 7,9 (dd,2H), 7,7 (dd,2H), 6,55 (s,2H), 6,45 (s,1H), 4,1 (m,2H), 3,4 (m,2H), 3,1 (m,2H), 2,95 (m,2H), 2,2 (s,6H) ppm
Т.пл. 126-128°С
Пример 15
Акридин-9-ил-[4-(3-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-метанон (D-82318)
MC: m/e=398 (M+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,25 (d,2H), 7,95 (d,2H), 7,9 (dd,2H), 7,7 (dd,2H), 7,1 (dd,2H), 6,5 (d,1H), 6,45 (s,1H), 6,4 (d, 1H), 4,1 (m,2H), 3,7 (s,3H), 3,45 (m,2H), 3,1 (m,2H), 2,95 (m,2H) ppm
Т.пл. 188-189°С
Пример 16
4-[4-(Акридин-9-карбонил)-пиперазин-1-ил]-бутиронитрил (D-82673)
MC: m/e=359 (M+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,25 (d,2H), 7,95 (m,4H), 7,7 (m,2H), 3,7 (m,2H), 3,6 (m,4H), 3,5 (m,2H), 3,2 (m,2H), 2,6 (m,2H), 1,95 (m,2H) ppm
Т.пл. 201-204°С
Пример 17
Акридин-9-ил-[4-(3,5-дигидроксифенил)-пиперазин-1-ил]-метанон (D-82747)
MC: m/e=400 (М+H)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,4 (d,2H), 8,2 (m,4H), 7,9 (m,2H), 5,85 (s,2H), 5,8 (s,1H), 4,1 (m,2H), 3,5 (m,2H), 3,2 (m,2H), 2,85 (m,2H) ppm
Т.пл. 260°С
Пример 18
Акридин-9-ил-[4-(3-метоксифенил)-пиперазин-1-ил]-метантион (D-87088)
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ=8,16 (d,2H), 7,97 (d,2H), 7,86 (dd,2H), 7,64 (dd,2H), 7,09 (dd,1H), 6,48 (dd,1H), 6,43 (s,1H), 6,38 (dd,1H), 4,70-4,72 (m,2H), 3,67 (s,3H), 3,67 (s,3H), 3,57-3,60 (m,2H), 3,33-3,36 (m,2H), 2,98-3,01 (m,2H) ppm
Т.пл. 218°С
1. Антипролиферативное действие на различные опухолевые клеточные линии
Для соединений из примеров 1, 3, 4, 8, 12-15, 18 определяют антипролиферативную активность с использованием устойчивых опухолевых клеточных линий и метода анализа пролиферации. В этом анализе определяют активность клеточной дегидрогеназы как меру жизнеспособности клеток и косвенно число клеток. К использованным клеточным линиям относятся клеточные линии карциномы шейки матки человека KB/HeLa (ATCC CCL17), лимфоцитарной лейкемии мыши L1210 (ATCC CCL-219), аденокарциномы груди человека MCF7 (ATCC HTB22) и аденокарциномы яичников SKOV-3 (ATCC HTB77), а также легочной карциномы NCI-H460 (NCI 503473). При этом используют хорошо охарактеризованные устойчивые клеточные линии, полученные в ATCC, и культивируют их.
В Таблице 1 приведены результаты, которые свидетельствуют о чрезвычайно высокой антипролиферативной активности указанных соединений в отношении клеточных линий SKOV-3, L-1210 и HeLa/KB. В связи с особым медленным ростом линии MCF7 наблюдается лишь незначительное действие соединения D-43411 в период эксперимента (в течение 48 ч): подавление составляет 18% при концентрации 3,16 мкг/мл, величина цитотоксичности составляет >3,16).
| Таблица 1. Активность in vitro соединений по примерам 1, 3, 4, 8, 12-15, 18. | |||||
| Анализ с использованием ХТТ, ЕС50, мкг/мл | |||||
| Пример | KB/Hela | SKOV3 | SF-268 | NC1-H460 | RKOP27 |
| 1(D-43411) | 0,006 | 0,005 | 0,005 | 0,011 | 0,016 |
| 3(D-81694) | 0,061 | 0,061 | 0,037 | 0,08 | 0,058 |
| 4(D-81745) | 0,032 | 0,029 | 0,040 | 0,049 | 0,020 |
| 8(D-81851) | 0,194 | 0,128 | 0,152 | 0,189 | 0,077 |
| 12 (D-81852) | 0,006 | 0,014 | 0,007 | 0,019 | 0,015 |
| 13 (D-82316) | 0,011 | 0,009 | 0,015 | 0,011 | 0,011 |
| 14 (D-82317) | 0,013 | 0,017 | 0,015 | 0,019 | 0,032 |
| 15 (D-82318) | 0,004 | 0,008 | 0,004 | 0,006 | 0,005 |
| 18 (D-87088) | 0,013 | 0,013 | 0,013 | 0,016 | 0,016 |
2. Методики
Определение активности клеточной дегидрогеназы с использованием ХТТ
Линии растущих адгезивных клеточных линий HeLa/KB, SKOV-3 и MCF7, а также суспензию растущей клеточной линии лейкемии L1210 культивируют в стандартных условиях в инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности. В первый день испытаний клетки снимают обработкой трипсином/ЭДТУ и осаждают центрифугированием. Затем клеточный осадок, содержащий соответствующее число клеток, ресуспендируют в культуральной среде RPMI и вносят в 96-луночный микропланшет. Планшеты культивируют в инкубаторе в течение ночи. Готовят исходные растворы исследуемых соединений в ДМСО и на 2-й день разбавляют до соответствующей концентрации культуральной средой. Затем соединения в культуральной среде добавляют к клеткам и инкубируют в инкубаторе в течение 45 ч. В качестве контроля используют клетки, не обработанные исследуемым соединением.
Для анализа с использованием ХТТ готовят раствор ХТТ (натриевая соль 3'-[1-(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолий]-бис(4-метокси-6-нитро)бензолсульфоновой кислоты) с концентрацией 1 мг/мл в среде RPMI-1640 без фенолкрасного. Кроме того, готовят раствор PMS (метилсульфат N-метилдибензопиразина) с концентрацией 0,383 мг/мл в солевом фосфатном буферном растворе (PBS). На 4-й день в планшеты с клетками, обработанными исследуемыми соединениями в течение 45 ч, с помощью пипетки вносят смесь XTT/PMS по 75 мкл в лунку. Для этого перед использованием раствор ХТТ кратковременно перемешивают с раствором PMS в соотношении 50:1 (об./об.). Затем планшеты с клетками снова инкубируют в инкубаторе в течение еще 3 ч и определяют оптическую плотность на фотометре (OD490нм).
Затем с использованием определенных величин OD490 нм рассчитывают процент ингибирования по сравнению с контрольными клетками. Антипролиферативное действие оценивают с помощью регрессионного анализа.
Пример 19. Таблетки, содержащие 50 мг активного вещества
Состав:
| (1) Активное вещество | 50,0 мг |
| (2) Молочный сахар | 98,0 мг |
| (3) Кукурузный крахмал | 50,0 мг |
| (4) Поливинилпирролидон | 15,0 мг |
| (5) Стеарат магния | 2,0 мг |
| Итого: | 215,0 мг |
Способ получения:
Компоненты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют в смеси с водным раствором компонента (4). К высушенным гранулам добавляют при перемешивании компонент (5). Из полученной смеси прессуют таблетки.
Пример 20. Капсулы, содержащие 50 мг активного соединения
Состав:
| (1) Активное вещество | 50,0 мг |
| (2) Высушенный кукурузный | |
| крахмал | 58,0 м г |
| (3) Порошкообразный молочный | |
| сахар | 50,0 мг |
| (4) Стеарат магния | 2,0 мг |
| Итого: | 160,0 мг |
Способ получения:
Компонент (1) растирают с компонентом (3). Полученную смесь добавляют к смеси компонентов (2) и (4) при интенсивном перемешивании. Этой порошкообразной смесью заполняют твердые желатиновые штампованные капсулы размером 3 с использованием аппарата для заполнения капсул.
1. Производные акридина общей формулы 1
где
R, R1, R2, R3 означают водород;
Z означает кислород или серу, причем заместитель акридинового остатка формулы
может быть соединен с С9 атомом акридинового остатка;
Р, Q означают два атома водорода (также -СН2-);
Х означает азот или C-R5, причем R5 означает водород;
n=2, m-0,
R4 означает линейный или разветвленный (С1-С3)алкильный остаток, который может быть замещенным по одинаковым или различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из ряда: арил, C4-10 гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О или N; циано; R4 также означает (С6-С10)арильный остаток, (С6-С10)арил(С1-С3) алкильный остаток или (С2-С10)гетероарильный остаток или (С2-С10) гетероарил(С1-С3)алкильный остаток, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О, причем (С6-С10)арильный или (С2-С10) гетероарильный остатки могут быть незамещенными или замещенными одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (С1-С8)алкил, галоген, циано, (C1-С6) алкокси, гидрокси;
и их фармацевтически приемлемые соли, особенно кислотно-аддитивные соли.
2. Производные акридина по п.1, отличающиеся тем, что R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют определенные в п.1 значения и R4 означает линейный или разветвленный (С1-С3)алкильный остаток, который может быть незамещенным или по выбору замещенным по одинаковым или различным атомам углерода одним, двумя или более заместителями, выбранными из ряда: арил, С4-10гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N; фенильный или нафтильный остатки, которые в каждом случае являются незамещенными или замещенными одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: линейный или разветвленный (C1-C8)адкил, галоген, гидрокси, линейный или разветвленный (С1-С8)алкокси, предпочтительно метокси или этокси; 6-пиразинильный остаток; 6-пиридильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, циано; 6-пиридил(С1-С6)алкильный остаток.
3. Производные акридина по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют определенные в п.1 значения, a R4 означает фенил, который является незамещенным или содержит в качестве заместителей от одной до пяти одинаковых или различных (C1-С6)-алкоксигрупп.
4. Производные акридина по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что R, R1, R2, R3, X, Z, Р, Q, n и m имеют определенные в п.1 значения, a R4 означает 3,5-диметоксифенил.
5. Производные акридина по одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что R4 имеет определенные в п.1 значения, a R, R1, R2, R3 в каждом случае означают атом водорода, Z означает атом кислорода, Х означает атом азота, Р и Q в каждом случае означают два атома водорода (также -СН2-), m равно нулю, а n равно целому числу 2.
6. Производные акридина по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что R, R1, R2, R3 в каждом случае означают атом водорода, Z означает атом кислорода, Х означает атом азота, Р и Q в каждом случае означают два атома водорода (также -СН3-), m равно нулю, n равно целому числу 2, a R4 означает 3,5-диметоксифенил.
7. Производные акридина по одному из пп.1-6, отличающиеся тем, что они используются в качестве активного компонента лекарственного средства, обладающего противоопухолевой активностью.
8. Способ получения производного акридина по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что акридинкарбоновую кислоту общей формулы (2),
где R, R1, R2, R3 имеют определенные в п.1 значения, Z означает атом кислорода или серы, a Y означает удаляемую группу, такую, как галоген, гидрокси, (С1-С6)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, -O-тозил, -O-мезил или имидазолил, приводят во взаимодействие с амином общей формулы (3)
где R4, X, Р, Q, m и n имеют определенные в п.1 значения, с образованием требуемого производного акридина при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью и содержащая по крайней мере одно производное акридина по одному из пп.1-6 в качестве активного компонента в эффективном количестве, в смеси со стандартными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, добавками или носителями в необходимых количествах.
