Применение 17альфа-ацетат-21-пивалоат 17альфа, 21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в качестве антиморфинного средства

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается применения известного стероидного соединения 17α-ацетат-21-пивалоат 17α, 21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы

по новому назначению в качестве антиморфинного средства, снижающего патологическое влечение к морфину.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, в частности экспериментальному поиску основы синтеза лекарственных веществ для лечения наркологических заболеваний.

Известно экспериментальное исследование применения нейростероидов - аллопрегнанолона, прегненолона и дегидроергоандростерона сульфата на модели морфинного абстинентного синдрома / Reddy D.S., Kulkarni S.K. "Chronic neurosteroid treatment prevents the development of morphine tolerance and attenuates abstinence behavior in mice"// Журн. Eur. J.Pharmac. 1995, Oct, 15, 337(1) C.19-25/. Отмечено снижение толерантности и прыжковой реакции при отнятии морфина под влиянием этих соединений у мышей.

Известно вещество 17α-ацетат-21-пивалоат 17α, 21-дигидроксипрегн-3,20-дион, обладающее антиалкогольной и анксиолитической активностью (RU 2171810 С2).

Сведений о применении данного вещества в качестве антиморфинного средства в доступной литературе нами не обнаружено.

В фармакологии не известны стероидные соединения без гормональных свойств, обладающие широким спектром антиморфинной активности.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств, не являющихся стероидными гормонами, которые обладают антиморфинной активностью и снижают патологическое влечение к морфину у хронически морфинизированных животных и после длительного отнятия морфина.

Этот результат достигается применением синтетического соединения, представляющего собой продукт гидрофобизации боковой цепи природного неактивного стероидного гормона кортексолона путем ацилирования 17 и 21 гидроксильных групп в виде сложных эфиров с молекулами уксусной и пивалиновой кислот со следующей химической формулой:

в качестве антиморфинного средства, снижающего патологическое влечение к морфину.

Не вытекает из известного уровня техники тот факт, что применение 17α-ацетата-21 пивалоата 17α, 21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона способствует подавлению патологического влечения к морфину.

ПРИМЕР 1. Изучение влияния соединения 17α-ацетат-21-пивалоат 17α, 21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на формирование патологического влечения к морфину на модели условно-рефлекторной реакции предпочтения места при одновременном введении морфина и соединения.

Для оценки степени влечения к морфину использовали методику условно-рефлекторного предпочтения места (Журн.: "J. Of Psychopharmacol.", 2003, V.17, 4, Р.415). Поведение предпочтения места вырабатывали в камере с тремя отсеками: стартовым, темным и светлым. Крыс (самцов) породы Вистар начальной массой 100-120 г отбирали по признаку предпочтения темного отсека челночной камеры. Регистрировали время пребывания крыс в темном и светлом отсеках до (первичное тестирование) и после пятидневного введения морфина в непредпочитаемом отсеке (повторное тестирование). Пятидневное введение морфина в непредпочитаемом отсеке трактуется как процесс обусловливания. Влияние заявляемого соединения на подкрепляющий эффект морфина определяли как на начальном этапе формирования влечения при введении морфина в дозах от 7,5 до 15 и 30 мг/кг, так и в период сформированной зависимости от наркотика в результате введения возрастающих доз морфина (от 10 до 50 мг/кг). Подкрепляющий эффект морфина определяли у животных, которым вводили один морфин, и у крыс, которым вводили морфин на фоне действия заявляемого соединения. Соединение вводили внутригастрально за 1 час до введения морфина. В группе хронически морфинизированных крыс после обусловливания морфин отнимали на 48 часов, во время отнятия продолжали вводить стероидное соединение и после отнятия проводили вторичное тестирование.

Заявляемое соединение уже в малых дозах от 1,5 до 3 мг/кг способно препятствовать формированию влечения к морфину и снижать выработку реакции предпочтения места на введение морфина в минимально действующей дозе 15 мг/кг, а также при дальнейшем увеличении дозы морфина до 30 мг/кг. Как следует из проведенных экспериментов, представленных на фиг.1, при введении морфина в указанных дозах длительность пребывания крыс в непредпочитаемом отсеке после обусловливания достоверно увеличивалась более чем в 3 раза по сравнению с временем пребывания до обусловливания. При введении морфина одновременно с заявляемым соединением это увеличение оказалось незначительным.

Развитие патологического влечения к морфину у крыс со сформированной в результате хронической морфинизации зависимостью приводит к увеличению в несколько раз подкрепляющего эффекта морфина. Как следует из результатов, приведенных на фиг.2, у морфинизированных крыс время пребывания в непредпочитаемом отсеке камеры после обусловливания увеличивалось более чем в 5 раз по сравнению с временем нахождения их в светлом отсеке до обусловливания. Через 48 часов после отнятия морфина указанный эффект усиливался. У крыс, длительно получавших морфин одновременно с заявляемым соединением в дозе 5 мг/кг, увеличение времени пребывания в непредпочитаемом отсеке камеры оказалось незначительным. На фоне введения заявляемого соединения влечение к морфину после его 48-часового отнятия не отмечалось.

Это свидетельствует о том, что заявляемое стероидное соединение при применении одновременно с морфином на ранних стадиях формирования зависимости подавляет влечение к морфину. Заявляемое соединение предупреждает развитие повышенного влечения к морфину в период абстиненции у зависимых от наркотика животных.

ПРИМЕР 2. Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α, 21-диоксипрегн-4-ен-3,20-диона на патологическое влечение к морфину у хронически морфинизированных в течение 5 недель крыс.

Хроническая морфинизация животных проводилась посредством введения им морфина в течение 3-х недель внутрибрюшинно в возрастающих дозах (10-50 мг/кг). После этого животные на протяжении 2-х недель потребляли в качестве единственного источника жидкости 0,02% раствор морфина гидрохлорида, содержащий 2,5% глюкозы. Далее животные высаживались в индивидуальные клетки в условия свободного выбора между раствором морфина и раствором хинина с таким же количеством сахара. В зависимости от количества потребляемого крысами раствора морфина концентрацию последнего увеличивали до 0,04%. В условиях двухбутылочного теста отбирали две равноценные по потреблению морфина группы животных. Одной группе начинали вводить заявляемое соединение в дозе 10 мг/кг по описанной выше схеме, а другой - раствор твина.

Заявляемое соединение способно снижать количество потребляемого морфина у предварительно морфинизированных крыс. Как следует из результатов экспериментов, представленных на фиг.3, морфинизированные животные в условиях двухбутылочного теста потребляли высокие дозы морфина на протяжении двухнедельного периода. В группе крыс, получавших морфин и стероидное соединение по описанной выше методике, потребление морфина значительно снижалось, что наиболее выраженно проявлялось через две недели после начала введения (Р<0,001).

Это свидетельствует о том, что антиморфинный эффект соединения, полученный в результате его применения у животных со сформированной зависимостью от морфина, сохраняется в течение двухнедельного потребления морфина и проявляется в снижении влечения к нему.

ПРИМЕР 3. Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α, 21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20 диона на патологическое влечение на модели потребления морфина после его 18-дневного отнятия.

Влияние стероида на патологическое влечение к морфину после отнятия наркотика изучали на хронически морфинизированных в течение 5 недель крысах, отобранных в условиях двухбутылочного теста по уровню потребления морфина по описанной выше методике. Заявляемое соединение вводили по представленной выше схеме две недели до отнятия морфина, а также в течение 18 дней отмены морфина и регистрировали количество выпиваемых крысами растворов морфина и хинина.

Заявляемое соединение способно снижать дозу потребляемого морфина после его 18-дневного отнятия. У морфинизированных животных доза потребляемого морфина после его отнятия немного снизилась, но осталась сравнительно высокой. Напротив, введение заявляемого соединения сопровождалось достоверным снижением дозы потребляемого морфина. Как следует из результатов экспериментов, представленных на фиг.3, после окончания введения заявляемого соединения и предоставления животным возможности вновь потреблять морфин в условиях его свободного выбора в опытной группе крыс с применением соединения потребление морфина оказалось сниженным в 5 раз по сравнению с исходным фоновым уровнем. Так, если исходный уровень потребления морфина в обеих группах был приблизительно одинаков, то после отнятия разница между опытной и контрольной группами крыс значительно увеличилась за счет снижения потребления морфина под влиянием заявляемого соединения (Р<0,001).

Заявляемое стероидное соединение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α, 21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион обладает антиморфинной активностью - предупреждает формирование зависимости от морфина и подавляет патологическое влечение к нему у животных со сформированной зависимостью. Заявляемое соединение снижает почти до полного исчезновения влечение к морфину после его длительного отнятия у хронически морфинизированных животных

Заявляемое соединение мало токсично. LD₅₀ у мышей при внутрибрюшинном его введении не определяется.

Указанное позволяет использовать это соединение в качестве основы для разработки средств, применяемых для купирования абстиненции и в период ремиссии с целью предупреждения возникновения рецидивов, что является одной из первоочередных задач в терапии морфинной зависимости. Обнаруженное нами новое свойство заявляемого соединения - антиморфинное действие наряду с ранее установленным антиалкогольным и анксиолитическим действием делает это соединение перспективным для дальнейших испытаний в клинической практике и представляет интерес с позиций коммерческой реализации.

Применение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α, 21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы

в качестве антиморфинного средства, снижающего патологическое влечение к морфину.