Тепловыделяющие биосовместимые керамические материалы



Тепловыделяющие биосовместимые керамические материалы
Тепловыделяющие биосовместимые керамические материалы
Тепловыделяющие биосовместимые керамические материалы

 


Владельцы патента RU 2323014:

ДОКСА ЭЙ БИ (SE)

Настоящее изобретение относится к инъецируемым тепловыделяющим биосовместимым керамическим композициям на основе гидравлического алюмината кальция, которые могут быть использованы для терапевтического лечения in vivo, как например, для терапии опухолей, снятия боли, лечения сосудов, активации лекарственного средства и т.д., когда их отверждают in situ, и которые образуют биосовместимый твердый материал, который может оставаться в организме в течение длительных периодов времени без отрицательных воздействий на здоровье. Кроме того, настоящее изобретение может быть использовано для восстановления механической прочности скелета после раковых заболеваний. 9 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил.

 

Изобретение относится к биосовместимым керамическим композициям, которые до отверждения обладают высокой степенью формуемости или прессуемости, а также инъецируемости и которые затвердевают или отверждаются in-situ, генерируя повышенные температуры, уровни которых можно контролировать. Композиции согласно настоящему изобретению и генерируемые ими повышенные температуры могут быть использованы, например, в терапевтических целях in vivo, как например, для терапии опухолей, снятия боли, лечения сосудов и т.д.

Предпосылки к созданию изобретения

Злокачественные опухоли традиционно лечат любым из трех методов: хирургическим вмешательством, лучевой терапией или химиотерапией. Часто требуются сочетания этих трех методов. Хирургическим методом могут быть удалены более крупные опухоли в соответствующих местах. Однако одного лишь хирургического метода часто оказывается недостаточно из-за остатков злокачественных тканей и спаренных опухолей. Лучевую терапию используют для менее крупных опухолей, особенно в труднодоступных местах. При использовании лучевой терапии может не потребоваться хирургического вмешательства. Химиотерапия страдает недостатками, связанными с возникновением других побочных эффектов, включая некротические воздействия на нераковые клетки.

Терапевтическим приемом, исследуемым в некоторых областях хирургии, является выделение тепла in vivo в определенных местах организма и использование этого тепла в терапевтических целях, как например, для терапии раковых клеток. Местный нагрев может быть достигнут разными способами, например посредством катетеров, оснащенных элементами, выделяющими тепло вследствие электрического сопротивления, которое можно контролировать в желаемых местах посредством сосудистой системы.

Альтернативным способом достижения нагрева in vivo является применение небольших объемов суспензий или паст из тепловыделяющих материалов в желаемых местах, например инъекцией иглами. Материал, инъецированный в организм, отверждается благодаря экзотермическим химическим реакциям и тем самым генерирует желаемые температуры. С повышением температуры возникают местные терапевтические эффекты. В идеальном случае после завершения реакций отвержденное вещество должно образовать биосовместимый твердый материал, который может оставаться в организме длительные периоды времени без каких-либо отрицательных воздействий на здоровье. В настоящее время осуществляют лишь немного видов терапии с использованием тепловыделяющих материалов; тепловыделяющим материалом является костный цемент на основе ПММА (полиметилметакрилата), несмотря на отсутствие у него биосовместимости.

Терапия злокачественных раковых опухолей, а также метастазов, миелом, различных кист и т.д., с привлечением местного применения тепловыделяющих материалов in vivo, используется в какой-то степени, хотя она все еще остается редко применяемым методом лечения. Этот метод заключается либо в местном термическом некрозе, либо в ограничении питания, либо в подаче крови, либо в оксигенации опухолей или клеток.

Использование инъецируемых тепловыделяющих материалов для лечения рака особенно подходит в отношении опухолей в скелете. Этот метод может включать непосредственную инъекцию цемента, разрушающего клетки, или, альтернативно, удаление опухоли хирургическим путем с последующим заполнением оставшейся полости материалом, отверждаемым in situ. Первый метод обеспечивает, по меньшей мере, два преимущества. Одно из них заключается в том, что повышенные температуры во время отверждения снижают активность оставшейся злокачественной ткани или убивают ее. Другим результатом является то, что цемент восстанавливает механические свойства скелета и, следовательно, уменьшает риск переломов вследствие ослабленной кости.

Кроме того, инъецируемые пасты используют в сочетании с лучевой терапией, например, когда позвонки позвоночного столба вначале заполняют костным цементом на основе ПММА, инъецируемым в трабекулярную внутреннюю часть через питающие ножки для обеспечения механической прочности, а после этого осуществляют лучевую терапию того же самого позвонка.

Подобным же образом инъецируемые пасты используют для лечения разрушенных остеопоротических позвонков. Заполнение разрушенных позвонков костным цементом уменьшает боль, при этом можно восстановить размеры позвонков. В данном случае выделение тепла, кроме механической стабилизации позвонков, способствует уменьшению боли в позвоночнике.

Локально выделяющееся тепло может быть использовано для местной деструкции нервов с целью уменьшения боли, для нарушения функции кровеносных сосудов и для инициирования местного действия лекарственных средств.

До настоящего времени отсутствует биосовместимый цемент промышленного производства, специально разработанный в терапевтических целях для терапии посредством выделения тепла. Используют только стандартный костный цемент на основе полиметилметакрилата (ПММА). Этот материал позволяет получать достаточные температуры, но он не обеспечивает достаточной биосовместимости. Однако, вследствие отсутствия лучших альтернатив костный цемент на основе ПММА является общепринятым в хирургии.

Недостатки существующих материалов

Современные костные цементы на основе ПММА разработаны для ортопедических нужд, главным образом, для фиксации имплантатов бедра и коленного сустава в скелете. Несмотря на многие недостатки эти материалы в настоящее время являются общепринятыми в ортопедии после нескольких десятилетий их применения. Однако, продолжается поиск лучших, более биосовместимых костных цементов.

Костные цементы на основе ПММА не являются биосовместимыми материалами. Они обладают явными токсичными воздействиями, вызванными утечками компонентов, таких как растворители и неполимеризованный мономер. Эти утечки становятся особенно большими у маловязких композиций (инъецируемых) с высоким содержанием растворителей и мономеров.

В идеальном случае при клеточной терапии с тепловыделяющими пастами объем отвержденного материала, оставшегося после лечения, будет вызывать минимум нежелательных реакций в тканях. Это требует высокой степени химической стойкости и биосовместимости.

При лечении рака кости отвержденный материал, оставшийся в скелете, в идеальном случае обладает механическими свойствами, сходными с механическими свойствами естественной кости. В частности, недостаточная прочность или жесткость неблагоприятна для несущих нагрузку частей скелета. Ортопедический цемент предпочтительно будет иметь модуль упругости около 10-20 ГПа. Современные костные цементы на основе ПММА имеют модули упругости около 3 ГПа.

Современные костные цементы на основе ПММА отверждают с выделением тепла в количествах, считающихся чрезмерными для обычного ортопедического применения. Как утверждают некоторые, в вертебропластике повышение температуры может быть полезным, так как оно может способствовать уменьшению боли. Однако, современные костные цементы не предоставляют хирургу никаких возможностей по регулированию генерируемой температуры или предоставляют их в очень ограниченной степени.

Кроме того, представляют интерес цементы, которые при отверждении вызывают небольшие повышения температур. Низкотемпературный костный цемент на основе гидравлической керамики, описан в находящейся на рассмотрении шведской патентной заявке «Керамический материал и способ его изготовления» (SE-0104441-1), поданной 27.12.2001 г. В указанной патентной заявке повышение температуры вследствие реакций гидратации сдерживают добавлением подходящих инертных, негидравлических фаз, которые, кроме того, благоприятны в отношении механических свойств и биосовместимости. Однако, эти керамические материалы не обеспечивают возможности для регулирования выделения тепла посредством хорошо контролируемых фазовых составов гидратирующей керамики или регулирования температуры посредством ускорителей и замедлителей.

Краткое изложение сущности изобретения

Ввиду недостатков, связанных с инъецируемыми пастообразными композициями, известными из предшествующего уровня техники, при их использовании для клеточной терапии, снятия боли, лечения сосудов и т.д., существует потребность в отверждающем in situ пастообразном материале, который может быть инъецирован через тонкие иглы в зоны в организме человека и который отверждается во время контролируемого промежутка времени с выделением регулируемого количества тепла, оказывая различные терапевтические воздействия на целевые ткани и органы и образуя стабильный, нетоксичный и биосовместимый твердый объем. При использовании для скелета отвержденный материал должен предпочтительно обладать механическими свойствами, сходными с механическими свойствами кости.

Для удовлетворения этих потребностей настоящее изобретение использует гидравлические цементы, особенно алюминаты кальция, которые отверждаются экзотермически в результате химических реакций с водой, образуя твердые керамические материалы с высокой биосовместимостью и подходящими механическими свойствами.

Целью настоящего изобретения является создание инъецируемых тепловыделяющих керамических биоцементных композиций на основе гидравлической оксидной керамики, главным образом, алюминатов кальция, время отверждения и повышение температуры которых можно регулировать в соответствии с клиническими потребностями. После отверждения образуется биосовместимый материал, который, оставаясь в организме в течение длительных периодов времени, не вызывает никаких отрицательных воздействий на здоровье.

Другой целью настоящего изобретения является создание композиций, которые могут действовать как несущий нагрузку, костный имплантируемый материал, восстанавливающий механические свойства скелета после удаления или лучевой терапии опухолей, и как следствие, снижающий риск переломов вследствие ослабления кости.

Другой целью настоящего изобретения является использование биосовместимой керамической композиции для терапевтического лечения теплом, генерируемым указанными композициями.

Более конкретно, инъецируемые биосовместимые цементные композиции согласно настоящему изобретению могут быть подходящим образом использованы в терапевтических целях in vivo, например, для лечения рака, снятия боли, лечения сосудов, восстановления кости и активации лекарственных средств, посредством тепла, которое они выделяют при отверждении in situ в организме.

Кроме того, биосовместимые цементные композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы для изготовления медицинских имплантатов, ортопедических протезов, зубного имплантата или использованы как зубной пломбировочный материал.

Кроме того, настоящее изобретение может быть использовано для изготовления носителя лекарственного средства для доставки лекарственного средства в организм пациента.

Эти биосовместимые керамические композиции, в основном, состоят из гидравлического порошкообразного сырьевого материала, преимущественно содержащего фазы алюмината кальция: меньше чем 50 об.%, предпочтительно, меньше чем 10 об.%, СА2 в расчете на общий объем фаз алюмината кальция; больше чем 50 об.%, предпочтительно, больше чем 90 об.%, СА и С12А7 в расчете на общий объем фаз алюмината кальция; и меньше чем 10 об.%, предпочтительно, меньше чем 3 об.%, С3А в расчете на общий объем фаз алюмината кальция. Композиция согласно настоящему изобретению может необязательно содержать подходящие добавки. Сумма всех компонентов составляет 100%, а сумма СА-фаз составляет, по меньшей мере, 50%, предпочтительно, по меньшей мере, 70%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 90%.

Гидравлический порошкообразный сырьевой материал согласно настоящему изобретению, кроме того, может содержать гидравлические порошкообразные силикат кальция и/или сульфат кальция в количестве меньше, чем 50 об.% от общего объема гидравлических ингредиентов.

Композиции согласно настоящему изобретению, кроме того, могут содержать негидравлический наполнитель, содержащий титанат кальция или любой другой тройной оксид перовскитной структуры согласно формуле ABO3, где O - кислород и А и В - металлы, или любую смесь таких тройных оксидов. В перовскитной структуре А выбирают из группы, содержащей Mg, Ca, Sr или Ba, а В в перовскитной структуре выбирают из группы, содержащей Ti, Zr или Hf. Негидравлический наполнитель должен присутствовать в количестве меньше чем 30 об.%, предпочтительно, меньше, чем 10 об.% от общего объема керамических ингредиентов.

Для того чтобы увеличить биоактивность композиций согласно настоящему изобретению, они, кроме того, могут содержать частицы или порошок одного или нескольких биосовместимых материалов, выбранных из группы, содержащей карбонат кальция, фосфат кальция, апатит, фтороапатит, карбонаты-апатиты и гидроксиапатит, общее количество которых должно быть меньше, чем 30 об.% от общего объема керамических ингредиентов.

Размер частиц порошкообразного/измельченного сырьевого материала преимущественно составляет меньше, чем 20 микрон, предпочтительно, меньше, чем 10 микрон, и, наиболее предпочтительно, меньше, чем 3 микрона.

Отверждение композиций согласно настоящему изобретению можно осуществлять различными способами, как например, обработкой биосовместимой керамической композиции отвердителем, как например, отверждающей жидкостью на водной основе или паром, или путем приготовления суспензии из указанной отверждающей жидкости и биосовместимой керамической композиции.

Отвердитель может содержать добавки для усиления выделения тепла посредством регулирования времени отверждения. Эти добавки могут быть выбраны из пластификаторов (агентов, которые уменьшают количество воды, необходимое для поддержания высокой текучести и для регулирования вязкости или обрабатываемости суспензии из керамического порошка без добавления чрезмерных количеств воды), как например, поликарбоновых кислот, полиакриловых кислот и сверхпластификаторов, как например, Conpac 30®. Кроме того, добавки согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из ускорителей, которые ускоряют процесс затвердевания и которые выбирают из группы, включающей хлорид лития, гидроксид лития, карбонат лития, сульфат лития, нитрат лития, цитрат лития, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, сульфат натрия и серную кислоту. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ускорителем является LiCl, и в более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения LiCl присутствует в количестве 10-500 мг в 100 г отверждающей жидкости. Еще одними добавками согласно настоящему изобретению являются замедлители, которые замедляют процесс затвердевания и которые выбирают из группы, включающей полисахариды, глицерин, сахара, крахмал и загустители на основе целлюлозы.

Когда композиции согласно настоящему изобретению используют, в частности, в качестве зубоврачебного материала или имплантатов, композиции, кроме того, могут содержать добавки для регулирования расширения, как например, коллоидный диоксид кремния и/или силикат кальция. Во время отверждения материала расширение составляет ≤0,8%.

Будучи инъецированными или иначе введенными в организм пациента, композиции согласно настоящему изобретению могут при отверждении генерировать температуры 30-150°С.

После отверждения композиция согласно настоящему изобретению имеет прочность на сжатие, по меньшей мере, 100 МПа.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к отверждаемой биосовместимой керамической композиции согласно вышеизложенному и также к медицинскому устройству, содержащему указанную отверждаемую биосовместимую керамическую композицию.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу изготовления вышеописанной химически связанной, биосовместимой керамической композиции, который включает приготовление из алюмината кальция порошкообразной смеси с выбранным фазовым составом и размером частиц и отверждение указанной смеси посредством обработки биосовместимой керамической композиции отвердителем, как например, отверждающей жидкостью на основе воды или паром, или приготовления суспензии из указанной отверждающей жидкости и биосовместимой керамической композиции. Кроме того, способ может включать стадию удаления любой остаточной воды или органического загрязнения из порошкообразной смеси до отверждения.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к терапевтическому методу, включающему стадии введения биосовместимой керамической композиции в организм пациента и отверждения указанной композиции, посредством чего выделяется тепло.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ выделения тепла in vivo в организме пациента в терапевтических целях (например, для лечения рака, лечения сосудов, снятия боли и активации лекарственных средств) включает следующие стадии:

приготовление порошкообразной смеси из алюминатов кальция, содержащей меньше, чем 50 об.%, предпочтительно, меньше, чем 10 об.%, CA2 в расчете на общий объем фаз алюмината кальция, больше, чем 50 об.%, предпочтительно, больше, чем 90 об.% СА и С12А7 в расчете на общий объем фаз алюмината кальция, меньше, чем 10 об.%, предпочтительно, меньше, чем 3 об.%, С3А в расчете на общий объем фаз алюмината кальция, при этом количество СА-фаз составляет, по меньшей мере, 50%, предпочтительно, по меньшей мере, 70% и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 90%, и, необязательное добавление силиката кальция и/или сульфата кальция в количестве меньше, чем 50 об.% от общего объема гидравлических ингредиентов.

Предпочтительный вариант осуществления способа согласно настоящему изобретению включает необязательное добавление негидравлического наполнителя в количестве меньше, чем 30 об.%, предпочтительно, меньше, чем 10 об.% от общего объема керамических ингредиентов; необязательное добавление частиц или порошка одного или нескольких биосовместимых материалов, общее количество которых должно быть меньше, чем 30 об.% от общего объема керамических ингредиентов; необязательное уменьшение размера частиц порошкообразного/измельченного материала до меньше, чем 20 микрон, предпочтительно, меньше, чем 10 микрон, и, наиболее предпочтительно, меньше, чем 3 микрона; необязательное удаление любой остаточной воды и органических загрязнений из порошкообразной смеси; необязательное введение добавки для регулирования вязкости и обрабатываемости, как например, пластификаторы, добавки для регулирования расширения, ускорители и замедлители отверждения.

Предпочтительный вариант осуществления способа согласно настоящему изобретению, кроме того, включает введение вышеописанной композиции в организм в определенном месте терапевтического лечения и отверждение композиции in situ в организме пациента.

При вышеупомянутом способе стадия отверждения может до введения композиции в организм пациента включать смешивание биосовместимой керамической композиции с отвердителем для получения тем самым суспензии и последующее введение суспензии в желаемое место в теле указанного пациента. Кроме того, стадию отверждения можно осуществлять введением биосовместимой керамической композиции в организм пациента и затем in situ в желаемом месте обработкой композиции отвердителем, как например, водным раствором или водяным паром.

Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение станет более понятным из подробного описания, приведенного ниже, и сопровождающих чертежей, которые приведены только в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают настоящего изобретения, и на которых:

фиг.1 - график, показывающий изменение во времени температуры, генерируемой композицией согласно настоящему изобретению, имеющей концентрацию 0,4 мас.% LiCl в гидравлическом растворе,

фиг.2 - график, показывающий изменение во времени температуры, генерируемой композицией согласно настоящему изобретению, имеющей концентрацию 0,05 мас.% LiCl в гидравлическом растворе.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к материалам, которые отверждаются экзотермически с выделением контролируемых количеств тепла, приводящего к повышенным температурам. Тепловыделяющие материалы могут быть использованы в терапевтических целях, связанных с местным нагревом клеток, клеточных систем и органов. Материал применяется в виде суспензий, паст или мастик в желаемом месте, например, инъекцией, где он отверждается в твердое тело, создавая достаточные температуры для достижения желаемых результатов, например, терапии опухоли, снятия боли или лечений сосудов. Материалы согласно настоящему изобретению создают альтернативу общепринятым костным цементам на основе ПММА.

Материал согласно изобретению отверждается в результате реакций гидратации между керамическими оксидными порошками и водой. Вследствие гидратации образуется новая, прочная связующая фаза, состоящая из гидратов. Керамические материалы, отверждающиеся вследствие гидратации, называются гидравлическими цементами. В число гидравлических материалов входят бетоны на основе портландцемента, а также специальная керамика, используемая в стоматологии и ортопедии. Количество тепла, выделившегося во время гидратации, зависит от нескольких факторов, как это будет описано ниже.

Наиболее подходящим гидравлическим цементом согласно настоящему изобретению является алюминат кальция. Этот материал состоит из фаз системы СаО-Al2O3. В литературе описано несколько фаз, главным образом, C3A, C12A7, CA и CA2 (C=CaO, A=Al2O3), которые все относятся к настоящему изобретению. Согласно изобретению в качестве альтернативного варианта осуществления может быть использован силикат кальция.

Существует несколько причин для использования алюминатов кальция в качестве основного вещества для инъецируемых биоцементов. По сравнению с другими водными связующими системами, например фосфатами, карбонатами и сульфатами кальция, алюминаты отличаются высокой химической стойкостью, высокой прочностью и регулируемой скоростью отверждения. Однако силикаты обладают свойствами, сходными со свойствами алюминатов, и могут быть также использованы согласно настоящему изобретению. Кроме того, химия отверждения, основанная на воде, делает процесс сравнительно не затронутым жидкостями организма на основе воды. До отверждения материал обладает хорошей обрабатываемостью; он может быть использован в виде как суспензии, так и пасты. Кроме того, температуру, генерируемую алюминатами кальция, можно регулировать подбором фазового состава.

Биоцементные композиции на основе алюмината кальция, которые относятся к настоящему изобретению, описаны в находящейся на рассмотрении шведской патентной заявке «Керамический материал и способ его изготовления» (SE-0104441-1), поданной 27.12.2001 г., и в PCT/SE99/01803 «Связующие системы со стабильностью размеров», поданной 08.10.1999 г. Все добавки, описанные в этих патентных заявках, относятся к настоящему изобретению.

Если порошок алюмината кальция смешать с водой или водным раствором, то начинается процесс, который включает стадии растворения алюмината кальция в воде и образования раствора, содержащего ионы кальция и алюминия. При достаточной концентрации ионов начинается осаждение в жидкости кристаллогидратов алюмината кальция. Эти гидраты образуют новую прочную связующую фазу в отвержденном твердом материале.

Температуры, достигаемые при отверждении гидравлического цемента, зависят от нескольких факторов, важнейшими из которых являются: фазовый состав исходного порошка алюмината кальция, размер частиц исходного порошкообразного материала, скорость растворения, скорость гидратации, регулируемая добавками из ускорителей или замедлителей, количество инертных, негидравлических фаз в композиции, общий объем гидратирующего материала и теплопередача к окружающей среде.

Гидратация алюминатов кальция и силикатов кальция является стадийным процессом. Первоначально образованные гидраты за несколько стадий превращаются в более устойчивые гидратные фазы. При комнатной температуре первоначальной гидратной фазой является CaO·Al2O3·10H2O, в сокращенном варианте - CAH10 (C=CaO, A=Al2O3, H=H2O). Наиболее устойчивой гидратной фазой является С3АН6. Нижеследующие реакции идентифицированы для гидратации СА:

Все стадии реакции являются экзотермическими с выделением тепла. Образование CAH10 (стадия 1) создает 245±5 Дж/г, С2АН8 (следующая стадия) - 2280±5 Дж/г и C3AH6 (стадия 3) - 120±5 Дж/г. При сумме из нескольких стадий гидратации общее количество тепла, выделенного стандартным цементом из алюмината кальция, состоящего, главным образом, из фаз СА и СА2, составляет от 450 до 500 Дж/г. Принципы гидратации являются сходными для цементов из силиката кальция.

Особенности стадий гидратации зависят от температуры. Чем выше температура, тем больше стадий реакции может произойти за определенный период времени. При комнатной температуре гидрат САН10 образуется быстро, но превращение в С3АН6 происходит очень медленно, т.е. за период в несколько месяцев. При температуре тела (37°С) С3АН6 образуется в течение нескольких часов. При 60°С устойчивый гидрат образуется за минуты. Если во время первоначальной гидратации быстро происходят несколько стадий реакции, то генерируется более высокая температура. При более медленной гидратации генерируются более низкие температуры.

Кроме того, существуют другие фазы алюмината кальция, главным образом, С3А, С12А7 и CA2, которые гидратируются в результате сходных реакций. Как установлено, скорость гидратации зависит от стехиометрии исходной фазы. Чем больше количество Ca в исходном порошке, тем быстрее протекает гидратация. Таким образом, C3A и С12А7 отверждаются быстрее, чем СА и СА2. Наиболее вероятное объяснение этого явления обнаруживается в механизмах гидратации, которые включают в себя первоначальное растворение алюмината кальция в воде с последующим осаждением гидратов, когда концентрации Са- и Al-ионов в растворе достигают достаточных уровней. Для инициирования осаждения гидратов требуется более высокая концентрация Ca-ионов, чем концентрация Al-ионов.

Любой цемент из алюмината кальция представляет собой смесь фаз. В общем, имеющиеся на рынке цементы состоят из СА и CA2. Фазы С3А, С12А7 не используют в коммерчески реализуемых цементах. Однако более высокие содержания этих быстрогидратирующихся фаз алюмината кальция вызывают более быструю гидратацию и тем самым более высокие температуры. Добавки из этих фаз можно использовать для регулирования температуры, создаваемой в гидравлической керамике на основе алюмината кальция.

Температуры, генерируемые гидравлическими цементами на основе алюмината кальция согласно настоящему изобретению, можно регулировать приблизительно до интервала между 30 и 150°С. Весь этот интервал относится к терапевтическим случаям применения. Отмирание клеток происходит при температуре от около 45°С в зависимости также от времени воздействия. Объем, используемый для лечения остеопоротических позвонков, составляет от 3 до 8 мл. Для обработки опухоли в позвоночнике обычно требуется 1-5 мл. При сосудистой терапии обычно необходимо около 0,5-2 мл.

Регулирование повышения температуры во время отверждения

Для генерирования высоких температур во время отверждения инъецируемого био-цемента необходимо учитывать, по меньшей мере, следующие факторы:

- Выбор фазового состава в гидравлическом исходном порошке и гидратов, которые образуются при первоначальной стадии отверждения. Фазы алюмината кальция, богатые Са, гидратируются быстрее. Например, при увеличенном количестве С3А возрастает скорость гидратации по сравнению с чистым СА и, таким образом, достигаются высокие температуры. Добавление СА2 к СА снижает скорость гидратации. Кроме СА и СА2, для настоящего изобретения особый интерес представляют композиции тепловыделяющих материалов с С3А и С12А7.

Для настоящего изобретения особый интерес представляют порошкообразные композиции с небольшими количествами СА2 (который отверждает очень медленно) или без него. Количество СА2 должно быть меньше, чем 50 об.%, предпочтительно, меньше, чем 10 об.%, в расчете на общее количество фаз алюмината кальция; большую часть алюминатов кальция составляют СА и С12А7 (со средними скоростями отверждения), образующие вместе больше, чем 50 об.%, предпочтительно, больше, чем 90 об.%. Кроме того, желательна меньшая часть С3А, действующая как ускоритель или инициатор отверждения. Количество С3А должно быть меньше, чем 10 об.%, предпочтительно, меньше чем 3 об.% от общего количества фаз алюмината кальция. Для настоящего изобретения является уникальным регулирование генерирования температур в соответствующих объемах материала посредством выбора фазовых составов в указанных интервалах.

- Размер частиц исходного порошка. Меньшие по размеру частицы растворяются и гидратируются быстрее и тем самым генерируют более высокие температуры. Размер частиц регулируют предварительной обработкой порошка гидравлического цемента с применением способов уменьшения размера частиц, например, размолом. Размер частиц порошка, предпочтительно, меньше, чем 10 микрон, более предпочтительно, меньше, чем 3 микрона.

- Скорость гидратации регулируют добавлением ускорителей и/или замедлителей. Существует несколько ускоряющих добавок, известных в этой области техники, например соли лития, такие как хлорид лития, а также замедлителей, например сахаров и различных углеводородов. Посредством сочетаний ускорителей и замедлителей можно достигнуть определенных результатов по отверждению, отличающихся периодом очень медленного отверждения или без него, за которым следует отсроченная стадия быстрой гидратации; цикл отверждения имеет экспоненциальный характер.

В настоящем изобретении ускорители и замедлители используют, главным образом, не для регулирования времени отверждения, как это известно в области техники, а скорее для регулирования генерирования температур.

Особый интерес представляют композиции, отверждаемые растворами LiCl с содержанием около 10-500 мг LiCl в 100 г воды, а также композиции, отверждаемые растворами, содержащими сочетания ускорителей и замедлителей, например соответственно LiCl и сахара.

Примерами других солей, которые могут быть использованы в качестве ускорителей согласно настоящему изобретению, являются: гидроксид лития, карбонат лития, сульфат лития, нитрат лития, цитрат лития, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, сульфат натрия и серная кислота.

Примерами замедлителей, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, являются глицерин, полисахариды, сахара, крахмал и загустители на основе целлюлозы.

Керамические композиции согласно настоящему изобретению, кроме того, содержат компонент, которым является пластификатор на основе соединения, выбранного из группы, включающей поликарбоновые кислоты, полиакриловые кислоты и сверхпластификаторы, как например, Conpac 30®.

- Количество инертных, негидравлических фаз в цементной композиции. Негидравлические фазы, например негидратирующиеся оксиды, другие керамические материалы или металлы, могут быть добавлены в таких целях, как повышение механической прочности и стабильности размеров во время гидратации. Однако для генерирования повышенных температур количество негидравлических фаз следует поддерживать небольшим. Для изобретения подходят концентрации негидравлических фаз меньше, чем 30 об.%; их количество предпочтительно должно быть меньше, чем 10 об.% от общего количества керамических ингредиентов. Кроме того, негидравлические добавки могут также влиять на скорость гидратации.

- Кроме того, общий объем гидратирующего материала и теплопередача к окружающей среде оказывают влияние на температуру, которая может быть достигнута. Следовательно, для достижения одинаковой температуры удельное объемное выделение тепла должно быть выше для меньших объемов биоцемента. И наоборот, большие объемы цемента полезны для генерирования высоких температур.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

В этом примере описывается процедура изготовления керамического цемента, состоящего из гидратированного алюмината кальция без наполнителей, и этот пример служит для иллюстрации влияния скорости гидратации на генерируемые температуры. Следует отметить, что достигаемые температуры, кроме того, зависят от других факторов, как например, объема отвержденного материала и теплопередачи к окружающей среде.

В качестве сырьевого материала используют рыночный продукт Ternal White® от Lafarge Aluminates. Он является алюминатом кальция с соотношением Al2O3/CaO, равным около 70/30.

Первой стадией приготовления было уменьшение размера частиц порошка. Это достигалось измельчением в шаровой мельнице. Измельчали во вращающемся цилиндрическом пластмассовом контейнере, который на 1/3 своего объема был заполнен порошком Ternal White и еще на 1/3 - инертными измельчающими шариками из нитрида кремния, имевшими диаметр 10 мм. Жидкостью, использовавшейся при измельчении, был изопропанол; общее время измельчения - 72 часа. При этом измельчении размер 90% частиц уменьшался до менее чем 10 мкм.

После процесса измельчения измельчающие шарики удаляли просеиванием, а спирт испаряли. После этого измельченный порошок прокаливали при 400°С в течение 4 часов для удаления остатков воды и органического загрязнения.

Второй стадией было приготовление раствора для гидратации. Раствор состоял из деионизированной воды, к которой добавляли пластификатор и ускоритель. Пластификатор был выбран из группы коммерчески доступных, так называемых сверхпластификаторов Conpac 30® от Perstorp AB, известных в области техники, но также действовал бы любой подобный агент. Сверхпластификатор добавляли в воду до концентрации 1 мас.%. Ускоритель LiCl добавляли в концентрациях 0,05, 0,08, 0,2 или 0,4 мас.%.

Приготовленный порошок Ternal White и водные растворы смешивали так, что отношение массы воды к массе измельченного порошка Ternal White® было 0,35. Смесь порошка и жидкости отверждали на воздухе в 10-мл пластмассовом контейнере, а повышение температуры регистрировали термопарой, введенной в центр объема цемента.

Результаты показаны на фиг.1 и 2. Фиг.1 показывает, что при концентрации 0,4 мас.% LiCl в гидратирующем растворе создается температура свыше 90°С во время отверждения в среде с комнатной температурой, в то время как фиг.2 иллюстрирует намного меньшие температуры, достигаемые при концентрации LiCl в 0,05 мас.%, а также более медленную скорость гидратации.

Этот пример служит только для иллюстрации влияния на температуру скорости отверждения, достигаемого посредством добавления ускорителей отверждения, в этом случае LiCl.

Пример 2

В этом примере описываются разные скорости отверждения, типичные для алюминатов кальция из разных фаз алюмината кальция.

В качестве исходных материалов используют три разных порошка алюмината кальция, содержащих 99% чистых фаз СА, С12А7 и СА3.

Частицы порошка размером меньше, чем 10 мкм, получали измельчением так, как описано в примере 1. Измельченные порошки также прокаливали при 400°С в течение 4 часов для удаления любых остатков.

В качестве жидкости для гидратации использовали деионизированную воду без каких-либо добавок.

Приготовленные порошки смешивали с водой, поддерживая массовое отношение воды к порошку постоянным на уровне 0,35. Смесь порошка и воды отверждали в 10-мл пластмассовых контейнерах на воздухе при комнатной температуре.

Скорости гидратации для фаз СА, С12А7, СА3, измеренные как время до затвердевания, составляли соответственно 4-6 часов, 5-10 минут и 2-4 секунды.

1. Биосовместимая керамическая гидравлическая порошкообразная композиция, состоящая из фаз алюмината кальция со следующим составом:

меньше чем 50 об.%, предпочтительно меньше чем 10 об.% СА2 в расчете на общий объем фаз алюмината кальция,

больше чем 50 об.%, предпочтительно больше чем 90 об.% СА и С12А7 в расчете на общий объем фаз алюмината кальция,

меньше чем 10 об.%, предпочтительно меньше чем 3 об.% С3А в расчете на общий объем фаз алюмината кальция, и

необязательно, подходящие добавки, в которой сумма всех компонентов составляет 100% и в которой СА-фазы составляют, по меньшей мере, 50%, предпочтительно, по меньшей мере, 70%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 90%.

2. Биосовместимая керамическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит гидравлические порошкообразные силикат кальция и/или сульфат кальция в количестве меньше чем 50% от общего объема гидравлических ингредиентов.

3. Биосовместимая керамическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит негидравлический наполнитель, содержащий титанат кальция или любой другой тройной оксид перовскитной структуры согласно формуле АВО3, где О представляет кислород и А и В представляют металлы, или любую смесь таких тройных оксидов, при этом указанный наполнитель присутствует в количестве меньше чем 30 об.%, предпочтительно меньше чем 10 об.% от общего объема керамических ингредиентов.

4. Биосовместимая керамическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что А в перовскитной структуре выбран из группы, включающей Mg, Ca, Sr или Ва, или что В в перовскитной структуре выбран из группы, включающей Ti, Zr или Hf.

5. Биосовместимая керамическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит частицы или порошок одного или нескольких биосовместимых материалов, выбранных из группы, включающей карбонат кальция, фосфат кальция, апатит, фтороапатит, карбонаты-апатиты и гидроксиапатит, общее количество которых должно быть меньше чем 30 об.% от общего объема керамических ингредиентов.

6. Биосовместимая керамическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит компонент, который является пластификатором на основе соединения, выбранного из группы, содержащей поликарбоновые кислоты, полиакриловые кислоты и сверхпластификаторы, как, например, Conpac 30®.

7. Биосовместимая керамическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит добавки для регулирования расширения, как, например, коллоидный диоксид кремния и/или силикат кальция.

8. Биосовместимая керамическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит отверждающую жидкость на основе воды.

9. Биосовместимая керамическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что отверждающая жидкость дополнительно содержит ускоритель, который ускоряет процесс затвердевания и который выбран из группы, включающей хлорид лития, гидроксид лития, карбонат лития, сульфат лития, нитрат лития, цитрат лития, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, сульфат натрия и серную кислоту.

10. Биосовместимая керамическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что LiCl присутствует в количестве 10-500 мг в 100 г отверждающей жидкости.

11. Биосовместимая керамическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что отверждающая жидкость дополнительно содержит замедлитель, который замедляет процесс затвердевания и который выбран из группы, включающей полисахариды, глицерин, сахара, крахмал и загустители на основе целлюлозы.

12. Биосовместимая керамическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что размер частиц используемого порошкообразного/измельченного сырьевого материала составляет преимущественно меньше чем 20 мкм, предпочтительно меньше чем 10 мкм, и наиболее предпочтительно меньше чем 3 мкм.

13. Биосовместимая керамическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что биосовместимая керамическая композиция при отверждении в живом организме человека генерирует температуры 30-150°С.

14. Биосовместимая керамическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что расширение во время отверждения композиции составляет ≤0,8%.

15. Отверждаемый биосовместимый керамический материал, отличающийся тем, что материал основан на биосовместимой керамической порошкообразной композиции по пп.1-14 и находится в гидратированной форме.

16. Биосовместимый керамический материал по п.15, отличающийся тем, что он имеет прочность на сжатие, по меньшей мере, 100 МПа.

17. Способ изготовления биосовместимого керамического материала по п.15 или 16, который включает стадию отверждения биосовместимой керамической порошкообразной композиции по пп.1-14 путем смешения указанной композиции с гидратирующей жидкостью.

18. Способ изготовления по п.17, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию удаления любой остаточной воды или органического загрязнения из порошкообразной смеси до отверждения.

19. Медицинский имплантат, содержащий биосовместимую керамическую композицию по любому из пп.1-14.

20. Ортопедический имплантат, содержащий биосовместимую керамическую композицию по любому из пп.1-14.

21. Зубной пломбировочный материал или зубной имплантат, содержащий биосовместимую керамическую композицию по любому из пп.1-14.

22. Носитель лекарственного средства для доставки лекарственного средства в организм пациента, содержащий биосовместимую керамическую композицию по любому из пп.1-14.

23. Применение биосовместимой керамической композиции по любому из пп.1-14 для терапевтического лечения теплом, выделяющимся из указанной композиции в результате отверждения.

24. Способ выделения тепла in vivo в организме пациента в терапевтических целях (например, лечения рака, лечения сосудов, снятия боли и активации лекарственных средств), включающий стадию введения биосовместимой керамической порошкообразной композиции по пп.1-14 в организм пациента и отверждения указанной композиции, посредством чего выделяется тепло.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что биосовместимую керамическую порошкообразную композицию до введения в организм пациента смешивают с отвердителем для получения тем самым суспензии.

26. Способ по п.24, отличающийся тем, что биосовместимую керамическую композицию, вводимую в организм пациента, обрабатывают отвердителем in situ.

27. Способ по п.25 или 26, отличающийся тем, что в качестве отвердителя используют водный раствор или водяной пар.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицинской технике. .
Изобретение относится к медицинскому протезу, содержащему металлический материал, такой как титан или его сплав, в котором поверхностные части металлического материала покрыты слоем соответствующего гидроксидного материала, такого как гидроксид титана.
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может найти применение в клинической психиатрии при лечении больных с выраженным психическим недоразвитием и достоверными морфологическими изменениями в головном мозге.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано при реконструктивных костно-пластических операциях для замещения дефектов костной ткани различной этиологии, особенно в комплексном лечении больных с пародонтитом.
Изобретение относится к области медицины, а именно к трубчатым изделиям (зондам, дренажам, катетерам и т.д.) из полиуретана с антисептическим покрытием. .

Изобретение относится к медицине, разделу терапевтическая стоматология и может быть использовано для лечения пульпита биологическим методом. .
Изобретение относится к препарату антибиотика/ антибиотиков и его применению. .

Изобретение относится к медицине, а именно к препаратам, применяемым для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща, субхондральной кости и межпозвоночных дисков.

Изобретение относится к медицине, в частности к материалам, используемым при лечении заболеваний пародонта. .

Изобретение относится к медицине и медицинской технике, к челюстно-лицевой, черепно-мозговой или эстетической хирургии, стоматологии, онкостоматологии, травматологии.
Изобретение относится к многослойной мембране, содержащей матриксный слой, состоящий преимущественно из коллагена II и имеющий рыхлую губчатую структуру, и, по меньшей мере, один барьерный слой, имеющий плотную, относительно непроницаемую структуру.

Изобретение относится к медицине, а именно к артрологии, и может быть использовано для лечения дегенеративно-дистрофических и посттравматических деформирующих артрозов и иных деформирующих повреждений суставов.

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии и травматологии, и может быть применимо для костной пластики. .

Изобретение относится к медицине, в частности к области травматологии-ортопедии, в лечении ложных суставов и несросшихся переломов длинных костей. .
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии в лечении переломов шейки бедра. .
Наверх