Лекарственное средство для лечения вирусных и иных инфекций
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственных форм, содержащих человеческий рекомбинантный интерферон альфа 2, используемых для профилактики и лечения вирусных и других заболеваний, протекающих на фоне иммунодефицита. Заявленное изобретение обладает высокой эффективностью интерферонотерапии различных вирусных заболеваний. Заявленное лекарственное средство выполнено в виде ректального суппозитория, содержащего человеческий рекомбинантный интерферон альфа 2, комплекс антиоксидантов, а также вещество, способствующее повышению экспрессии рецепторов к интерферону на поверхности мононуклеарных клеток периферической крови и гепатоцитов, а также вещество, способствующее всасываемости интерферона в прямой кишке, и вспомогательные вещества, способствующие более полному высвобождению интеферона из суппозитория. Лекарственное средство может также содержать гепатопротектор и дополнительный антиоксидант. 5 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к медицине и фармацевтике и касается лекарственных форм, содержащих человеческий рекомбинантный интерферон альфа 2, используемых для профилактики и лечения вирусных и других заболеваний, протекающих на фоне иммунодефицита.
Известен из патента РФ №2201212, класс А 61 К 9/00, 2003, суппозиторий «Генферон», содержащий природный интерферон или рекомбинантный интерферон α-, β-, и/или γ-типов и таурин (тауфон) а также вспомогательные вещества при заданном соотношении ингредиентов на 1 г суппозиторий массой 1-6 г.
Известен из патента РФ №2073522, класс А 61 К 38/21, 39/395, 1997, лекарственный препарат противовирусного действия Кипферон, используемый в медицине для лечения и профилактики вирусных заболеваний, содержащий человеческий интерферон и синергист, в качестве которого используется известный иммуноглобулиновый препарат, в частности комплексный иммуноглобулиновый препарат, содержащий смесь человеческих иммуноглобулинов классов М, А и G. Известный лекарственный препарат содержит также фармацевтически приемлемые добавки, при этом в качестве человеческого интерферона он содержит рекомбинантный альфа-, или бета-, или гамма-интерферон человека. Сочетание человеческого интерферона с иммуноглоублинами человека обуславливает проявление известным препаратом синергическое, т.е. сверхсуммарное антивирусное действие. Применяется препарат в виде таблеток, порошка, мази и свечей.
Известно из патента РФ №2187332, класс А61К 38/21, 1999, лекарственное средство, содержащее альфа-, или бета-, или гамма-рекомбинантный интерферон, ацикловир, стабилизатор биологических, физико-химических свойств и/или устойчивости к микробной контаминации и фармацевтически приемлемые добавки. Средство может дополнительно содержать иммуномодулятор, витамины, противовоспалительный препарат, антимикробное, и/или антипротозойное, и/или антифунгальное средство, антиоксдант, местно-анестизирующее средство, рабавирин. Технический результат - расширение арсенала средств протвовирусного, противобактериального, противовоспалительного действия.
Известен из патента РФ №2024253, класс А61К 9/02, 1994, лекарственный препарат Виферон, содержащий генно-инженерный рекомбинантный интерферон альфа-2, антиоксиданты - аскорбиновую кислоту (витамин С) и α-токоферол, наполнитель при заданных определенных соотношениях компонентов. Показано, что специфическая противовирусная активность интерферона существенно возрастает в присутствии антиоксидантов. Кроме того, в присутствии антиоксидантов побочные эффекты, типичные для препаратов, содержащих высокие дозы интерферона, значительно ослабляются или не проявляются вовсе. Применяется препарат в виде ректальных свечей.
Данный лекарственный препарат принят в качестве ближайшего аналога.
Несмотря на разнообразие препаратов интерферона как для инъекционного, так и для ректального применения, существуют такие виды вирусных заболеваний, в частности гепатиты В, С и Д, где эффективность интерферонотерапии невысока независимо от способа введения интерферона.
Также выявлена низкая эффективность интерферонотерапии при аденовирусной инфекции и некоторых разновидностях вируса гриппа.
Таким образом, основным недостатком всех интерферонсодержащих препаратов, в том числе и препарата, принятого в качестве ближайшего аналога, можно назвать их низкую эффективность при терапии некоторых вирусных заболеваний
Технической задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является создание комплексной лекарственной формы для ректального применения, содержащей человеческий рекомбинантный интерферон альфа 2 и вещества, способствующие повышению эффективности интерферонотерапии различных заболеваний путем повышения биодоступности интерферона при ректальном введении, а также за счет повышения специфической противовирусной активности интерферона благодаря присутствию веществ - синергистов, расширению спектра действия препарата при его воздействии на различные звенья защитных реакций организма.
Таким образом, исходя из поставленной технической задачи предлагаемое лекарственное средство должно обладать противовирусной и иммуномодулирующей активностью, обусловленной входящим в его состав интерфероном, и содержать при этом в своем составе вещества, способствующие повышению экспрессии рецепторов к интерферону на поверхности мононуклеаров периферической крови и гепатоцитов (клеток ткани печени). Кроме того, лекарственная композиция может также содержать гепатопротектор, комплекс антиоксидантов и вспомогательные вещества, повышающие высвобождение интерферона из ректальных лекарственных форм, а также вещества, повышающие всасываемость интерферона через эпителий прямой кишки.
Техническим результатом, для достижения которого предназначено настоящее изобретение, является повышение противовирусного и иммуномодулирующего эффекта интерферона, его биодоступности из ректальной лекарственной формы за счет введения в состав препарата вспомогательных веществ, так называемых тензидов, высвобождения интерферона из липофильной основы и его всасываемости через эпителий прямой кишки за счет введения в его состав осмотически активных веществ, способствующих проникновению водных растворов из внесосудистого пространства в плазму, обеспечение повышения уровня специфической противовирусной активности препарата путем продления времени циркулирования интерферона в системном кровотоке за счет введения в состав дополнительно новых антиоксидантов и использования антиоксидантов, обладающих синергидной активностью при снижении протеолитической активности плазмы крови, обеспечение длительного срока хранения предлагаемой композиции за счет использования вспомогательных веществ - стабилизаторов активности интерферона.
Достижение указанного технического результата обеспечивается тем, что предлагается лекарственное средство в виде ректальных суппозиториев, содержащее человеческий рекомбинантный интерферон альфа 2, комплекс антиоксидантов, состоящий из аскорбиновой кислоты и альфа токоферола ацетата, ретинола пальмитата или ретинола ацетата в качестве вещества, повышающего экспрессию рецепторов к интерферону на поверхности мононеуклеарных клеток периферической крови и гепатоцитов, глицерин в качестве вещества, способствующего повышению всасывания интерферона в прямой кишке, полисорбат 80 в качестве вещества, повышающего биодоступность интерферона при ректальном введении лекарственной композиции, декстран 40 или декстран 70 в качестве вещества, повышающего стабильность интерферона в композиции в процессе ее хранения, а также масло какао и твердый жир в качестве основы при следующем соотношении указанных компонентов, содержащихся в одном суппозитории весом 1 г:
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 100000 МЕ - 10000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,01-0,2 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,01-0,1 г |
| Ретинола пальмитат или ретинола ацетат | 1000-10000 ME |
| Глицерин | 0,0001-0,005 г |
| Липоевая кислота или тиоктовая кислота | 0,01-0,2 г |
| Полисорбат 80 | 0,0005-0,01 г |
| Декстран 40 или декстран 70 | 0,01-0,1 г |
| Масло какао и твердый жир | остальное. |
Комплекс антиоксидантов может дополнительно включать синергисты антиоксидантов - лимонную кислоту или пара-аминобензойную кислоту - в количестве от 0,01 г до 0,5 г, метионин или коэнзим Q10 в количестве 0,01 г до 0,2 г на 1 г лекарственного средства.
В качестве вещества, повышающего экспрессию рецепторов к интерферону в печени, предлагаемое лекарственное средство может содержать изомеры ретиноевой кислоты: полностью транс ретиноевую кислоту, 13-цис ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту в количестве от 0,01 г до 0,3 г на 1 г лекарственного средств или проретинол - бета-каротин в количестве от 0,01 г до 0,3 г на 1 г лекарственного средства.
Установлено, что основным лимитирующим фактором при абсорбции лекарственного вещества из ректа в системный кровоток является его растворимость в глиене (вязкая слизь, производимая некоторыми клетками эпителия слизистой оболочки прямой кишки). Для повышения растворимости и тем самым абсорбции лекарственного вещества из ректа применяют тензиды - вещества, обладающие поверхностной активностью (ПАВ). В фармацевтической практике широко применяются такие ПАВ, как лаурилсульфат натрия, олеат сорбимакрогель, полисорбат 60 или полисорбат 80.
Присутствие в предлагаемой лекарственной композиции тензидов позволит повысить биодоступность интерферона при ректальном введении и тем самым повысить эффективность интерферонотерапии. В качестве тензида предлагаемая лекарственная композиция может содержать лаурилсульфат натрия, эмульсионный воск или полисорбат 80 в количестве от 0,05 до 1,00%.
Большую роль в эффективности интерферонотерапии гепатитов играет состояние печени, а именно состояние мембран гепатоцитов, поскольку именно на мембране гепатоцитов, а также на мембранах периферических мононуклеарных клеток крови экспрессируются рецепторы к интерферону. Средства, предохраняющие печень от повреждающего воздействия веществ и вирусов, называются гепатопротекторы. Включение в рассматриваемую лекарственную форму гепатопротекторов позволит повысить эффективность интерферонотерапии вследствие предохранения мембран гепатоцитов от повреждения. В качестве гепатопротектора рассматриваемая лекарственная форма может содержать урсодеоксихолевую кислоту или ее натриевую соль, глутамил - цистинил - глицин динатрия, рибофуранозилгипоксантинаглицилцистеинилглутамата динатрия.
Основным место абсорбции лекарственного средства при его ректальном введении является ампула прямой кишки. Нижняя часть ампулы покрыта большим количеством капилляров, через которые вещество попадает вначале в малые парные вены прямой кишки, а затем и в большие вены и тем самым в большой круг кровообращения. При таком способе проникновения большее количество вводимого вещества попадает в системный кровоток минуя печень, и только 20% всасываясь через верхние вены ампулы прямой кишки попадает в печень. Такой механизм проникновения вещества в печень является уникальным, поскольку все другие пути введения в организм (per os, инфузионно, инъекционно) позволяют лекарству попасть в печень только или через желудочно-кишечный тракт или из системного кровотока через довольно продолжительное время после введения лекарственного препарата.
Для обеспечения более быстрого всасывания лекарственных веществ через слизистую оболочку ректа возможно использовать осмотически активные соединения, которые, повышая осмотическое давление, способствуют переходу жидкости из внесосудистого русла в плазму. Применение осмотически активного вещества в составе рассматриваемой лекарственной композиции позволит повысить всасываемость интерферона через слизистую ампулы прямой кишки и его более быстрое поступление в плазму и печень. В качестве осмотически активного компонента предлагаемая лекарственная композиция может содержать как глицерин, так и диметисульфоксид (ДМСО), каждый в количестве от 0,0001 до 0,005 г на 1 г лекарственного средства.
В качестве основы для создания лекарственного средства предложено использовать масло какао, твердый жир, основу для суппозиториев Витепсол или смесь всех вышеперечисленных компонентов или их части в количестве, достаточном для получения суппозитория массой 1 г.
Сущность изобретения поясняется на следующих примерах, показывающий различные по количественному составу возможные варианты выполнения одного суппозитория весом 1 г:
Пример 1.
Ректальные суппозитории, содержащие в 1 г следующие компоненты:
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 500000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,06 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,02 г |
| Ретинола пальмитат или ретинола ацетат | 1000 ME |
| Глицерин | 0,005 г |
| Липоевая кислота | 0,2 г |
| Полисорбат 80 | 0,005 г |
| Декстран 40 | 0,01 г |
| Масло какао и твердый жир | остальное. |
Пример 2.
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 1000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,06 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,02 г |
| Ретинола пальмитат или ретинола ацетат | 1000 ME |
| Урсодеоксихолевая кислота | 0,01 г |
| Глицерин | 0,005 г |
| Липоевая кислота | 0,2 г |
| Полисорбат 80 | 0,005 г |
| Декстран 70 | 0,01 г |
| Масло какао и твердый жир | остальное. |
Пример 3.
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 1000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,06 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,02 г |
| Ретинола пальмитат или ретинола ацетат | 10000 ME |
| Урсодеоксихолевая кислота | 0,01 г |
| Глицерин | 0,005 г |
| Полисорбат | 80 0,005 г |
| Декстран 70 | 0,01 г |
| Тиоктовая кислота | |
| Витепсол | остальное. |
Пример 4.
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 1000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,06 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,02 г |
| Ретинола пальмитат или ретинола ацетат | 10000 ME |
| Урсодеоксихолевая кислота | 0,01 г |
| Глицерин | 0,005 г |
| Лимонная кислота | 0,01 г |
| Коэнзим Q10 | 0,05 г |
| Липоевая кислота | 0,2 г |
| Полисорбат 80 | 0,005 г |
| Декстран 70 | 0,01 г |
| Витепсол | остальное. |
Пример 5.
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 1000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,06 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,02 г |
| Бета-каротин | 0,01 г |
| Глутамил цистинил глицин динатрия | 0,01 г |
| Глицерин | 0,005 г |
| Пара-оксибензойная кислота | 0,01 г |
| Коэнзим Q10 | 0,05 г |
| Липоевая кислота | 0,2 г |
| Полисорбат 80 | 0,005 г |
| Декстран 70 | 0,01 г |
| Масло какао и твердый жир | остальное. |
Пример 6.
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 1000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,06 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,02 г |
| Бета-каротин | 0,01 г |
| Рибофуранозилгипоксантинаглицилцистеинилглутамата | |
| динатрия | 0,01 г |
| Глицерин | 0,005 г |
| Пара-оксибензойная кислота | 0,01 г |
| Коэнзим Q10 | 0,05 г |
| Липоевая кислота | 0,2 г |
| Полисорбат 80 | 0,005 г |
| Декстран 70 | 0,01 г |
| Масло какао и твердый жир | остальное. |
Пример 7.
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 1000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,06 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,02 г |
| Бета-каротин | 0,01 г |
| Рибофуранозилгипоксантинаглицилцистеинилглутамата | |
| динатрия | 0,01 г |
| Глицерин | 0,005 г |
| Пара-оксибензойная кислота | 0,01 г |
| Коэнзим Q10 | 0,05 г |
| Липоевая кислота | 0,2 г |
| Лаурилсульфат натрия иои | |
| олеинсульфат натрия | 0,005 г |
| Декстран 70 | 0,01 г |
| Масло какао и твердый жир | остальное. |
Пример 8.
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 1000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,06 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,02 г |
| Бета-каротин | 0,01 г |
| Рибофуранозилгипоксантинаглицилцистеинилглутамата | |
| динатрия | 0,01 г |
| Глицерин | 0,005 г |
| Пара-оксибензойная кислота | 0,01 г |
| Коэнзим Q10 | 0,05 г |
| Липоевая кислота | 0,2 г |
| Полиоксиэтиленлаурилсульфат натрия | 0,005 г |
| Декстран 70 | 0,01 г |
| Масло какао и твердый жир | остальное. |
Пример 9.
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа 2 | 1000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,06 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,02 г |
| 13-цис ретиноевая кислота | |
| или 9-цис-ретиноевая кислота | 0,01 г |
| Рибофуранозилгипоксантинаглицилцистеинилглутамата | |
| динатрия | 0,01 г |
| Глицерин | 0,005 г |
| Пара-оксибензойная кислота | 0,01 г |
| Коэнзим Q10 | 0,05 г |
| Липоевая кислота | 0,2 г |
| Полисорбат 80 | 0,005 г |
| Декстран 70 | 0,01 г |
| Масло какао и твердый жир | остальное. |
Таким образом, предлагаемое лекарственное средство, выполненное в виде ректального суппозитория, позволяет повысит эффективность интерферонотерапии при лечении различных вирусных заболеваний за счет входящих в его состав лекарственных компонентов и их весового соотношения в составе, приходящегося на 1 г лекарственного средства.
1. Лекарственное средство для лечения вирусных и иных инфекций, выполненное в виде ректального суппозитория, содержащее человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2, аскорбиновую кислоту и альфа токоферола ацетат, отличающееся тем, что дополнительно содержит ретинола пальмитат или ретинола ацетат в качестве вещества, повышающего экспрессию рецепторов к интерферону на поверхности мононуклеарных клеток периферической крови и гепатоцитов, глицерин в качестве вещества, способствующего повышению всасывания интерферона в прямой кишке, полисорбат 80 в качестве вещества, повышающего биодоступность интерферона при ректальном введении лекарственной композиции, декстран 40 или декстран 70 в качестве вещества, повышающего стабильность интерферона в композиции в процессе ее хранения, липоевую или тиоктовую кислоту в качестве антиоксиданта, а также масло какао и твердый жир в качестве основы при следующем соотношении указанных компонентов, содержащихся в одном суппозитории весом 1 г:
| Интерферон человеческий | |
| рекомбинантный альфа-2 | 100000 ME - 10000000 ME |
| Токоферола ацетат | 0,01-0,2 г |
| Аскорбиновая кислота | 0,01-0,1 г |
| Ретинола пальмитат или ретинола ацетат | 1000-10000 ME |
| Глицерин | 0,0001-0,005 г |
| Липоевая кислота или | |
| тиоктовая кислота | 0,01-0,2 г |
| Полисорбат 80 | 0,0005-0,01 г |
| Декстран 40 или | |
| декстран 70 | 0,01-0,1 г |
| Масло какао и | |
| твердый жир | Остальное |
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит гепатопротектор, выбранный из группы: урсодеоксихолевая кислота, урсодеоксихолат натрия, глутамил - цистинил - глицин динатрия, рибофуранозилгипоксантинаглицилцистеинилглутамата динатрия в количестве от 0,001 г до 0,1 г на 1 г лекарственного средства.
3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно может содержать синергисты антиоксидантов, выбранные из группы: лимонная кислота, пара-аминобензойная кислота в количестве от 0,01 г до 0,5 г на 1 г лекарственного средства, метионин, коэнзим Q10 в количестве 0,01 г до 0,2 г на 1 г лекарственного средства.
4. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вещества, усиливающего экспрессию рецепторов к интерферону может содержать вещество, выбранное из группы: бета-каротин, изомеры трансретиноевой кислоты - полностью трансретиноевую кислоту, 13-цисретиноевую кислоту, 9-цисретиноевую кислоту в количестве от 0,01 г до 0,3 г на 1 г лекарственного средства.
5. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве тензида может содержать вещество, выбранное из группы: натриевые соли лаурил сульфата, олеилсульфата, полиоксиэтиленлаурилсульфата, твин 20 в количестве от 0,0005 г до 0,02 г на 1 г лекарственного средства.
6. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве осмотически активного компонента может содержать диметилсульфоксид (ДМСО) в количестве от 0,0001 г до 0,005 г на 1 г лекарственного средства.
