Способ получения изомеров дихлородиамминплатины (ii) из соли магнуса
Изобретение относится к области химии и может быть использовано в медицине при получении противоопухолевых лекарственных средств I и III поколений. Соль Магнуса подвергают взаимодействию с ацетатом аммония при нагревании и рН 5,4 в течение часа. Затем к охлажденному раствору добавляют концентрированную соляную кислоту, свободную от окислителей. Выпавшую соль цис-дихлородиамминплатины (II) цис-[Pt(NH3)Cl2] отделяют. Раствор продолжают нагревать в течение 1,5 часа и выделяют соль транс-дихлородиамминплатины (II). Изобретение позволяет повысить выход этих продуктов, 4 табл.
Изобретение относится к способам получения чистых комплексных соединений изомеров дихлородиамминплатины (II), которые используются в качестве исходных продуктов при синтезе смешанных комплексов платины (II), применяемых в медицине в качестве противоопухолевых лекарственных средств I и III поколений.
Известно несколько способов получения из соли Магнуса комплексных соединений платины (II): тетрамминдихлороплатины (II) [1-3], а также транс-дихлородиамминплатины (II) [4].
Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения транс-дихлородиамминплатины (II) из соли Магнуса [4]. Он включает в себя взаимодействие тетрахлороплатината (II) калия с аммиаком при нагревании в течение часа. Затем к раствору соли тетрамминдихлороплатины (II) добавляют концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в течение 1,5-2 часов. Полученную соль транс-[Pt(NH3)2Cl2] отделяют, промывают спиртом и эфиром. После отделения осадка расщепление повторяют 1-2 раза. Выход составляет 72% от теории.
Недостатком указанного способа [4] является довольно низкий выход конечного продукта транс-[Pt(NH3)2Cl2] и невозможность одновременного получения соли цис-[Pt(NH3)2Cl2], а также необходимость специального получения соли Магнуса, используемой для синтеза.
Целью изобретения является использование соли Магнуса для получения изомеров дихлородиамминплатины (II), необходимых для синтеза трихлороамминплатината (II) калия или аммония, позволяющих существенно повысить выход этих продуктов.
Поставленная цель достигается использованием соли Магнуса, получающейся в процессе синтеза трихлороамминплатината (II) калия или аммония, которую подвергают превращению в изомеры дихлородиамминплатины (II), применяющиеся в дальнейшем синтезе.
Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.
Соль Магнуса [Pt(NH3)4]·[PtCl4], полученную при синтезе моноаммин-трихлорокомплексов платины (II), подвергают взаимодействию с ацетатом аммония при нагревании и рН 5,4 на плитке в течение 1 часа, затем к охлажденному раствору добавляют концентрированную соляную кислоту. Из раствора выделяют цис-дихлородиамминплатину (II), отфильтровывают, а раствор продолжают нагревать в течение 1,5 часов. После этого из охлажденного раствора выделяют транс-дихлородиамминплатины (II) [5].
В основу предлагаемого способа получения изомеров дихлородиамминплатины (II) из соли Магнуса положены следующие новые результаты.
- Изучены условия растворимости соли Магнуса в процессе превращения ее в ацетатных и хлоридных средах.
- Найдены оптимальные условия перевода данной соли в изомеры дихлородиамминплатины (II).
- Установлено время и температура превращения соли Магнуса в изомеры дихлородиамминплатины (II).
Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие отличия.
- Для синтеза изомеров дихлородиамминплатины (II) используется соль Магнуса, получаемая в процессе синтеза трихлороамминплатинатов (II) калия или аммония.
- Превращение соли Магнуса идет в среде ацетата аммония и при рН 5,4.
- Выделение изомеров дихлородиамминплатины (II) в синтезе происходит поэтапно, что исключает их взаимное загрязнение.
Пример 1. 6,0 г соли Магнуса растворяют в 40 мл воды и прибавляют 4 г ацетата аммония, рН раствора доводят до 5,4 с помощью уксусной кислоты. Смесь нагревают на плитке в колбе с обратным холодильником. Через 1 час, когда осадок растворится, а раствор приобретет зеленый цвет, его охлаждают и, если нужно, перефильтровывают. К фильтрату добавляют 40 мл концентрированной соляной кислоты, свободной от окислителей, из раствора осаждается 2,4 цис-дихлородиамминплатины (II), а раствор после отделения осадка продолжают нагревать в течение 1,5 часов. Затем раствор охлаждают и выделяют 2,34 г соли транс-дихлородиамминплатины (II). Осадки промывают спиртом и сушат на воздухе. Полученные образцы 1 и 2 изомеров дихлородиамминплатины (II) проанализированы элементным анализом, РФА, ИК и УФ-спектроскопией.
Условия превращения соли Магнуса в изомеры дихлородиамминплатины (II) приведены в таблице 1.
Примеры 2-7 выполнены аналогично примеру 1, охарактеризованы теми же физико-химическими методами (табл.2-4).
| Таблица 1. | |||||||||
| Условия превращения соли Магнуса в изомеры дихлородиамминплатины (II). | |||||||||
| № | [Pt(NH3)4]·[PtCl4], г | CH3COONH4, г | H2O, мл | рН | Время, час | HCl Конц, мл | Время, час | Образец 1 | Образец 2 |
| 1 | 6 | 4 | 40 | 5,4 | 1,0 | 40 | 1,5 | 2,40 | 2,34 |
| 2 | 3 | 4 | 20 | 6,2 | 1,0 | 20 | 1,5 | - | 2,80 |
| 3 | 3 | 2 | 20 | 5,4 | 1,0 | 10 | 3,0 | 1,20 | 0,80 |
| 4 | 6 | 4 | 40 | 6,2 | 1,0 | 40 | 1,5 | 1,60 | 2,60 |
| 5 | 6 | 4 | 80 | 5,4 | 1,0 | 80 | 1,5 | 0,90 | 1,00 |
| 6 | 6 | 4 | 40 | 4,6 | 2,0 | 40 | 1,5 | 1,40 | 2,00 |
| 7 | 6 | 4 | 40 | 5,4 | 1,0 | 80 | 1,5 | 2,30 | 2,40 |
Оптимальные условия получения изомеров дихлородиамминплатины (II) из соли Магнуса приведены в опыте 1 (табл.1). При увеличении концентрации ацетата аммония выход цис-[Pt(NH3)2Cl2] падает и весь процесс идет с образованием комплексного соединения [Pt(NH3)4Cl2] (опыт 2, табл.1). При уменьшении концентрации соляной кислоты выход транс-[Pt(NH3)2Cl2] падает и время процесса увеличивается (опыт 3, табл.1).
Уменьшение концентрации комплекса [Pt(NH3)4]·[PtCl4] приводит к снижению выхода основных продуктов (опыт 5, табл.1). При увеличении рН раствора выход изомеров дихлородиамминплатины (II) уменьшается (опыт 4, табл.1). При уменьшении рН раствора время синтеза увеличивается, а количество выделяемых продуктов уменьшается (опыт 6, табл.1). Продажная соляная кислота содержит окислители (хлор, кислород и др.), и использование ее в синтезе приводит к образованию комплексных соединений платины (IV), в качестве примесей к изомерам дихлородиамминплатины (II). Поэтому очистка концентрированной соляной кислоты необходима.
Полученные изомеры дихлородиамминплатины (II) (образец 1 и 2) проанализированы различными физико-химическими методами, позволяющими судить об их индивидуальности. Эти данные в сравнении с литературными приведены в таблицах 2-4.
| Таблица 2. | |||||||
| Рентгенографические данные исходных цис-, транс-[Pt(NH3)2Cl2] и полученных образцов 1 и 2. | |||||||
| цис-[Pt(NH3)2Cl2] [6] | транс-[Pt(NH3)2Cl2] [7] | Образец 1 | Образец 2 | ||||
| d A | J/J0 100% | d A | J/J0 100% | d A | J/J0 100% | d A | J/J0 100% |
| 6.35 | 100 | 6.35 | 100 | ||||
| 5.86 | 95 | 5.93 | 100 | 5.87 | 95 | 5.93 | 100 |
| 5.39 | 75 | 5.39 | 75 | ||||
| 4.80 | 95 | 4.80 | 92 | ||||
| 4.47 | 8 | 4.47 | 8 | ||||
| 4.39 | 10 | 4.23 | 35 | 4.39 | 9 | 4.23 | 35 |
| 3.68 | 20 | 3.44 | 40 | 3.68 | 20 | 3.44 | 40 |
| 3.32 | 35 | 3.39 | 10 | 3.32 | 35 | 3.39 | 10 |
| 3.13 | 30 | 3.26 | 60 | 3.14 | 29 | 3.26 | 60 |
| 3.16 | 45 | 3.16 | 42 | ||||
| 3.09 | 12 | 3.09 | 10 | ||||
| 2.92 | 20 | 2.96 | 8 | 2.92 | 20 | 2.96 | 6 |
| 2.88 | 16 | 2.88 | 16 | ||||
| 2.69 | 20 | 2.69 | 20 | ||||
| 2.57 | 10 | 2.58 | 8 | 2.57 | 9 | 2.58 | 7 |
| 2.48 | 16 | 2.48 | 40 | 2.48 | 16 | 2.48 | 40 |
| 2.43 | 12 | 2.40 | 25 | 2.43 | 12 | 2.40 | 23 |
| 2.35 | 16 | 2.30 | 8 | 2.35 | 16 | 2.30 | 7 |
| 2.26 | 8 | 2.17 | 20 | 2.26 | 8 | 2.17 | 20 |
| Таблица 3. | ||||
| Отнесение частот поглощения см-1 в ИК спектрах исходных цис-, транс-[Pt(NH3)2Cl2] и полученных образцов 1 и 2. | ||||
| цис-[Pt(NH3)2Cl2] [8] | транс-[Pt(NH3)2Cl2] [8] | Образец 1 | Образец 2 | Отнесение |
| 3297 | 3300 | 3296 | 3300 | ν(NH) |
| 3232 | 3220 | 3231 | 3219 | |
| 1625 | 1635 | 1624 | 1635 | δ(NH3) |
| 1597 | 1597 | |||
| 1544 | 1538 | 1543 | 1536 | |
| 1301 | 1294 | 1300 | 1296 | δ(NH3) |
| 795 | 819 | 796 | 819 | ρ(NH3) |
| 517 | 500 | 517 | 500 | ν(Pt-N) |
| Таблица 4. | ||||
| Молярный коэффициент поглощения ε (моль-1 л см-1) исходных изомеров [Pt(NH3)2Cl2] и полученных образцов 1, 2 | ||||
| ν·10-3 | цис-[Pt(NH3)2Cl2] [9] | транс-[Pt(NH3)2Cl2] [9] | Образец 1 | Образец 2 |
| см | ε | ε | ε | ε |
| 41 | 29,8 | 98,2 | 29,8 | 97.3 |
| 40 | 33,4 | 48,1 | 33,4 | 49.2 |
| 39 | 53,7 | 56,7 | 53,0 | 57.0 |
| 38 | 76,4 | 76,0 | 77,0 | 75.0 |
| 37 | 98,4 | 78,7 | 98,0 | 79.0 |
| 36 | 112,7 | 73,7 | 113,0 | 73.7 |
| 35 | 121,7 | 59,3 | 121,7 | 59.8 |
| 34 | 134,8 | 51,9 | 135,0 | 51.9 |
| 33 | 143,2 | 55,6 | 143,0 | 55.7 |
| 32 | 115,7 | 67,0 | 115,2 | 66.8 |
| 31 | 64,0 | 63,8 | 63,9 | 64.0 |
| 30 | 35,8 | 38,9 | 35,9 | 39.0 |
Результаты физико-химического анализа полученных образцов 1 и 2, представленные в таблицах 1-3, показывают, что образец 1 содержит одно комплексное соединение цис-[Pt(NH3)2Cl2], а образец 2 - транс-[Pt(NH3)2Cl2]. Других примесей не обнаружено.
Комплексное соединение цис-[Pt(NH3)2Cl2] используется как субстанция для производства противоопухолевых препаратов первого поколения, а также в качестве исходного соединения при синтезе трихлороамминплатината (II) калия или аммония. Комплексное соединение транс-[Pt(NH3)2Cl2] применяется для получения соли тетраамминадихлороплатины (II), которая в свою очередь используется при синтезе трихлороамминплатината (II) калия или аммония.
Разработанный способ позволят получить изомеры дихлородиамминплатины (II) из обычно выводимой из синтеза ввиду ее малой растворимости соли Магнуса. Затем из этих изомеров получают дополнительное количество соли трихлороамминплатината (II) калия или аммония, повышая, таким образом, ее выход.
Источники информации
1. Jorgensen J. // Z. Anorg. Chem. 1890. 24. P.181.
2. Синтез комплексных соединений металлов платиновой группы / Под ред. Черняева И.И. М.: Наука. 1964. 340 с.
3. Кукушкин Ю.Н., Дхара С.Ч. // Журн. неорган. химии. 1970. Т.2. С.586.
4. Гильденгершель Х.И. // Журн. неорган. Химии. 1956. T.1. С.460.
5. Старков А.К., Казбанов В.И., Кожуховская Г.А., Оладо А.Г. // Коорд. химия. 2006. Т.32. №9. С.720.
6. Powder Diffraction File. Ic. PDS. data card 25-0610 - USA, 1997.
7. Powder Diffraction File. Ic. PDS. data card 25-0609 - USA, 1997.
8. Nakamoto К., Me Carthy R.J., Fujita J., Condrate R. // J. Inorg. Chem. 1965. V.4. №1. P.36.
9. Бреусова-Байдала Ю.Г., Желиговская Н.Н., Спицын В.И. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1974. №6. С.1239.
Способ получения изомеров дихлородиамминплатины (II) из соли Магнуса, отличающийся тем, что соль Магнуса подвергают взаимодействию с ацетатом аммония при нагревании и рН 5,4 в течение часа, затем к охлажденному раствору добавляют концентрированную соляную кислоту, свободную от окислителей, при этом выпадает соль цис-дихлородиамминплатины (II), после чего раствор продолжают нагревать в течение 1,5 ч и по окончании процесса выделяют соль транс-дихлородиамминплатины (II).
