Регулируемая агломерация
Настоящее изобретение относится к медицине и описывает способ получения фармацевтического продукта в форме частиц, включающий i) распыление первой композиции на вторую композицию, где первая композиция включает одно или несколько терапевтически или профилактически активных веществ и носитель или смесь носителей в жидкой форме, при этом указанный носитель имеет точку плавления по меньшей мере около 5°С, и вторая композиция включает продукт в твердой форме, состоящий из одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, при температуре, соответствующей точке плавления первой композиции или ниже точки плавления первой композиции, и ii) агломерацию первой композиции со второй композицией с получением продукта в форме частиц, где полученный продукт в форме частиц имеет среднемассовый геометрический диаметр от около 75 до около 2000 мкм. Способ, в частности, является подходящим для использования для получения фармацевтических композиций, содержащих терапевтически и/или профилактически активное вещество, которое имеет относительно низкую растворимость в воде и/или которое подвержено химическому разложению. Полученный фармацевтический продукт в форме частиц демонстрирует превосходную сыпучесть и уплотняемость и обладает высокими таблетировочными свойствами. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 8 ил., 11 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Способ получения фармацевтического продукта в форме частиц, включающий
i) распыление первой композиции на вторую композицию, где первая композиция включает одно или несколько терапевтически или профилактически активных веществ и носитель или смесь носителей в жидкой форме, при этом указанный носитель имеет точку плавления по меньшей мере около 5°С, и вторая композиция включает продукт в твердой форме, состоящий из одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, при температуре, соответствующей точке плавления первой композиции или ниже точки плавления первой композиции, и
ii) агломерацию первой композиции со второй композицией с получением продукта в форме частиц, где полученный продукт в форме частиц имеет среднемассовый геометрический диаметр от около 75 до около 2000 мкм.
2. Способ по п.1, где терапевтически или профилактически активное вещество имеет растворимость в воде, самую большую, около 3 мг/мл, или, самую большую, около 1 мг/мл, или, самое большее, около 0,01 мг/мл, причем растворимость измеряют при 25°С и рН около 7,4.
3. Способ по п.1, где носитель имеет точку плавления, по меньшей мере, около 10°С или, по меньшей мере, около 20°С или, по меньшей мере, около 25°С.
4. Способ по п.1, где температура второй композиции, по меньшей мере, на около 2°С ниже или, по меньшей мере, на около 5°С ниже или, по меньшей мере, на около 10°С ниже, чем точка плавления указанного носителя или указанной первой композиции.
5. Способ по п.1, где способ осуществляют в псевдоожиженном слое и распыление композиции носителя осуществляют на вторую композицию в псевдоожиженном состоянии, необязательно, посредством распыляющего устройства, снабженного устройством, регулирующим температуру.
6. Способ по п.1, где концентрация носителя в полученных частицах составляет от около 5 до около 95% об/об.
7. Способ по п.1, где первую композицию переводят в жидкую форму нагреванием носителя или первой композиции до температуры, которая заставляет плавиться носитель или композицию носителя.
8. Способ по п.1, где первая композиция, по существу, является неводной.
9. Способ по п.1, где носитель имеет точку плавления, самое большее, около 300°С.
10. Способ по п.1, где носитель является гидрофильным носителем, гидрофобным носителем, поверхностно-активным веществом или их смесью.
11. Способ по п.10, где носитель выбирают из группы, состоящей из полиэфиргликолей, полиоксиэтиленов, полиоксипропиленов, полоксамеров; полиэтиленгликолей; полипропиленгликолей; ксилита, сорбита, калий-натрий-тартрата, трибегената сахарозы, глюкозы, рамнозы, лактита, бегеновой кислоты, монометилового эфира гидрохинона, ацетата натрия, этилфумарата, миристиновой кислоты, лимонной кислоты, полигликолизированных глицеридов, Gelucire 50/13, Gelucire 44/14, Gelucire 50/10, Gelucire 65/05, Sucro-ester 7, Sucro-ester 11, Sucro-ester 15, мальтозы, маннита, насыщенных углеводородов с прямой цепью, сложных эфиров сорбитана; парафинов; жиров и масел, масла какао, говяжьего жира, свиного жира, сложных эфиров полиэфиргликоля; высших жирных кислот, стеариновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты; высших спиртов, цетанола, стеарилового спирта, восков с низкой точкой плавления, глицерилмоностеарата, гидрированного жира, миристилового спирта, стеарилового спирта, замещенных и/или незамещенных моноглицеридов, замещенных и/или незамещенных диглицеридов, замещенных и/или незамещенных триглицеридов, желтого пчелиного воска, белого пчелиного воска, карнаубского воска, касторового воска, растительного воска, ацетилатмоноглицеридов; NVP полимеров, PVP полимеров, акриловых полимеров и их смесей.
12. Способ по п.11, где носитель представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий средне-молекулярную массу в диапазоне от около 400 до около 35000; или полиэтиленгликоль 1000, или полиэтиленгликоль 2000, или полиэтиленгликоль 3000, или полиэтиленгликоль 4000, или полиэтиленгликоль 5000, или полиэтиленгликоль 6000, или полиэтиленгликоль 7000, или полиэтиленгликоль 8000, или полиэтиленгликоль 9000, или полиэтиленгликоль 10000, или полиэтиленгликоль 15000, или полиэтиленгликоль 20000, или полиэтиленгликоль 35000, или представляет собой полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от около 2000 до около 7000000.
13. Способ по п.1, где носитель выбирают из группы, состоящей из полоксамеров, предпочтительно, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 и Poloxamer 407; сложных эфиров сорбитана, сорбитан-диизостеарата, сорбитан-диолеата, сорбитан-монолаурата, сорбитан-моноизостеарата, сорбитан-моноолеата, сорбитан-монопальмитата, сорбитан-моностеарата, сорбитан-сесквиизостеарата, сорбитан-сесквиолеата, сорбитан-сесквистеарата, сорбитан-триизостеарата, сорбитан-триолеата, сорбитан-тристеарата и их смесей.
14. Способ по п.1, где первая композиция включает смесь гидрофильных и/или гидрофобных носителей.
15. Способ по п.1, где первая композиция далее включает одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из наполнителей, связующих веществ, дезинтеграторов, глидантов, красителей, маскирующих вкус средств, рН-регулирующих средств, солюбилизирующих средств, стабилизирующих средств, увлажняющих средств, поверхностно-активных средств, антиоксидантов.
16. Способ по п.1, где вторая композиция включает терапевтически и/или профилактически активное вещество.
17. Способ по п.1, где вторая композиция включает алюмосиликат магния или алюмометасиликат магния и содержание носителя в полученном продукте в форме частиц составляет, по меньшей мере, около 30% об./об., или, по меньшей мере, около 40% об./об., или, по меньшей мере, около 50% об./об.
18. Способ по п.1, где продукт в форме частиц подходит для использования в приготовлении таблеток.
19. Способ повышения биологической доступности терапевтически или профилактически активного вещества, имеющего растворимость в воде, измеренную при 25°С и рН 7,4, самое большее, около 3 мг/мл, включающий:
i) распыление первой композиции на вторую композицию, где первая композиция включает одно или несколько терапевтически или профилактически активных веществ и носитель или смесь носителей в жидкой форме, при этом указанный носитель имеет точку плавления по меньшей мере около 5°С, и вторая композиция включает продукт в твердой форме, состоящий из одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, при температуре, соответствующей точке плавления первой композиции или ниже точки плавления первой композиции, и
ii) агломерацию первой композиции со второй композицией с получением продукта в форме частиц, где полученный продукт в форме частиц имеет среднемассовый геометрический диаметр от около 75 до около 2000 мкм.
20. Фармацевтический продукт в форме частиц для использования в приготовлении твердой лекарственной формы, полученный способом по п.1.
21. Продукт в форме частиц по п.20, предпочтительно, для использования в приготовлении таблеток, более предпочтительно, для использования в производстве таблеток, получаемых прямым прессованием.
22. Продукт в форме частиц по п.20, включающий покрытие, выбранное из группы, состоящей из пленочных покрытий, покрытий модифицированного высвобождения, энтеросолюбильных покрытий, защитных покрытий и антиадгезионных покрытий.
23. Фармацевтическая композиция, необязательно, в форме жидкой, полутвердой или твердой композиции, содержащая продукт в форме частиц, полученный способом, включающим:
i) распыление первой композиции на вторую композицию, где первая композиция включает одно или несколько терапевтически или профилактически активных веществ и носитель или смесь носителей в жидкой форме, при этом указанный носитель имеет точку плавления по меньшей мере около 5°С, и вторая композиция включает продукт в твердой форме, состоящий из одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, при температуре, соответствующей точке плавления первой композиции или ниже точки плавления первой композиции, и
ii) агломерацию первой композиции со второй композицией с получением продукта в форме частиц,
где полученный продукт в форме частиц имеет среднемассовый геометрический диаметр от около 75 до около 2000 мкм.
24. Фармацевтическая композиция по п.23 в форме порошков, таблеток, капсул или саше.
25. Фармацевтическая композиция по п.23 в жидкой форме, где указанная жидкая форма является одной или более из раствора, дисперсии, эмульсии и суспензии.
26. Фармацевтический продукт в форме частиц, полученный способом, включающим:
i) распыление первой композиции на вторую композицию, где первая композиция включает одно или несколько терапевтически или профилактически активных веществ и носитель или смесь носителей в жидкой форме, при этом указанный носитель имеет точку плавления по меньшей мере около 5°С, и вторая композиция включает продукт в твердой форме, состоящий из одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, при температуре, соответствующей точке плавления первой композиции или ниже точки плавления первой композиции, и
ii) агломерацию первой композиции со второй композицией с получением продукта в форме частиц,
где полученный продукт в форме частиц имеет среднемассовый геометрический диаметр от около 75 до около 2000 мкм.
27. Продукт в форме частиц по п.26 для использования в приготовлении твердой лекарственной формы, предпочтительно, для использования в приготовлении таблеток.
28. Продукт в форме частиц по п.27, имеющий хорошие технические свойства в отношении сыпучести и/или антиадгезии, так что при получении твердой лекарственной формы введением смазки можно пренебречь.
29. Продукт в форме частиц по п.26, включающий алюмосиликат магния и/или алюмометасиликат магния.
