1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие



1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие
1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие
1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие
1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие
1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие
1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие

Владельцы патента RU 2330850:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к новому 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлориду формулы:

который проявляет прямое антикоагулянтное действие, достоверно увеличивая время свертывания нитратной крови и процент изменения свертываемости в концентрации 1 мг/мл на 36,5%. ЛД50 при внутрибрюшинном введении белым мышам составила 355,0 (310,0÷410,0) мг/кг. Тпл 160-161°С (изопропанол). 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, производным индолизина, а именно новому биологически активному 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлориду (1) формулы:

обладающего прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является конденсированный индолизин 2 [Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Реакция енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом // Химия гетероцикл. соедин. - 1994. - №7. - С.946-949].

Данных об его антикоагулянтной активности в литературе не имеется. Среди производных азотсодержащих гетероциклов с прямым антикоагулянтным действием известен папаверина гидрохлорид [Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235], который взят нами в качестве эталона сравнения по структуре соединения 1.

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных индолизина соединений, обладающих прямой антикоагулянтной активностью. Поставленная цель достигается получением 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорида 1, который синтезируют по реакции известного 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина [Михайловский А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с боргидридом натрия и свойства ее продуктов // Химия гетероцикл. соедин. - 1996. - №5. - С.685-692] с о-фенилендиамином с последующей обработкой основания хлористым водородом:

Для получения дикарбонильной составляющей используется основание дротаверина (но-шпы). Субстанция нош-шпы - относительно недорогой продукт промышленного производства, что делает данный метод перспективным. Все вспомогательные вещества также доступны и выпускаются промышленностью. Синтез основания соединения 1 описан [Полыгалова Н.Н., Михайловский А.Г., Вихарева Е.В., Сб. «Азотсодержащие гетероциклы». - М.: ICSPF-Press, 2006. T.2, с.417].

Методика получения 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорида 1.

К раствору 4,52 г (0,01 моль) 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3-диоксо-8,9-диэтокси-2,3,5,6-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолина в 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина. Смесь кипятят 1 ч, охлаждают, разбавляют 100 мл 25% аммиака, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, растворяют в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид 1. При переходе вещества из основания в гидрохлорид желтая окраска переходит в ярко-красную. Полученное соединение перекристаллизовывают из изопропанола. Выход гидрохлорида 1 составляет 3,51 г (67%).

Заявляемое соединение представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, трудно растворимое в воде, растворимое в хлороформе, ДМСО, ДМФА. Тпл 160-161°С. Вычислено, %: С 68,6; Н 6,1; N 7,5; Cl 6,3. C32H33N3О4·HCl. Найдено, %: С 68,5; Н 6,0; N 7,6; Cl 6,2.

В спектре ЯМР 1Н (Varian Mercury 300, 300 МГц, внутренний стандарт - ГМДС) гидрохлорида 1, снятом в CDCl3, имеются сигналы: четыре триплета протонов четырех групп СН3CH2О (1,20-1,80 м.д., J=6,7 Гц); один квадруплет протонов группы ОСН2СН3 в области 3,8 м.д. (J=3,6 Гц) и три квадруплета протонов остальных трех групп ОСН2СН3 в области 4,10-4,33 м.д. (J=3,6 Гц); 3,2 м.д., м, (2Н, 4-СН2-С); 4,82 м.д., м, (2Н, СН2-N); ароматические мультиплеты в области 6,72 - 7,23 м.д. (5Н дротаверина) и 7,70-8,23 м.д. (4Н хиноксалина); 9,1 с (NH+).

Масс-спектр основания соединения 1 содержит пик молекулярного иона M=523 (100%) (прибор MAT-311, 70 эв, ЭУ).

Соединение 1 исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали нитратную (3,8%) кровь (9:1). Влияние соединения и эталона сравнения по структуре папаверина гидрохлорида на свертывание крови изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона прямой антикоагулянтной активности использовали гепарин, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови.

Таблица
Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения и эталонов сравнения
СоединениеВремя свертывания, с% изменения свертываемостиР
Контрольопыт
1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид57,9±2,4778,5±3,38-35,6<0,001
Папаверина гидрохлорид40,9±3,1247,8±3,17-16,8<0,05
Гепарин29,9±0,4836,6±1,82-22,4<0,01

Как видно из таблицы, исследуемое соединение достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 35,6%, папаверина гидрохлорид в той же концентрации - на 16,8%.

Острую токсичность определяли на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,5 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].

Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 355,0 (310,0÷400,9) мг/кг, папаверина гидрохлорида - 96,0 (78,0÷119,0) мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение - 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид - проявляет прямое антикоагулянтное действие, превосходящее по уровню активности аналог по структуре папаверина гидрохлорид при меньшей токсичности, поэтому может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. Реакция енаминов ряда изохинолина и фенантридина с оксалилхлоридом // Химия гетероцикл. соедин. - 1994. - №7. - С.946-949.

2. Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235.

3. Михайловский А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с боргидридом натрия и свойства ее продуктов // Химия гетероцикл. соедин. - 1996. - №5. - С.685-692.

4. Полыгалова Н.Н., Михайловский А.Г., Вихарева Е.В. Сб. «Азотсодержащие гетероциклы». - М.: ICSPF-Press, 2006. Т.2, с.417.

5. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.

1-(3,4-Диэтоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-(3,4-диэтоксибензо)[g]хиноксалино[2,3-b]индолизина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к малонамидным производным формул (IA) или (IB) и к их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, где R1, R 1', (R2)1,2,3 , R3, R4, R 14, L, и являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и формулы (II) и их фармацевтически приемлемым солям, к их применению в качестве ингибитора ВИЧ-интегразы и к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к применению в качестве лигандов 5-НТ 6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов где R2 и R 3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10 -арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С 6-С10-ариламинокарбонилом, С 6-С10-ариламинотиокарбонилом, С 5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С 1-С5-алкилокси, С 1-С5-алкенила, С1 -С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3.

Изобретение относится к новым замещенным производным индолинфенилсульфамида общей формулы (I), в которой А означает группу C-R 11 или азот, причем R11 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, Х означает кислород, R1 означает арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или одно-трехкратно замещенный одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, фенокси, бензилокси, трифторметил, трифторметокси, алкенил с 2-6 атомами углерода, фенил, алкилтио с 1-6 атомами углерода, моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной группе, или означает группу формулы R2 и R3 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное спироприсоединенное циклоалкильное кольцо, R4 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R5 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R6 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R 7 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, R 8-R10 означают водород, а также их фармацевтически совместимым солям.

Изобретение относится к производным 7-фенилпиразолопиридина формулы (I) где R1, R5 , R6, R40, R 41 и R42 представляют собой различные углеводородные заместители или функциональные группы, его солям или гидратам, в особенности к солям N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина.

Изобретение относится к новым производным индола общей формулы 1: гдеR: является незамещенным или замещенным хинолилом, пиридопиразинилом, индазолилом или пиридилом и который непосредственно связан с азотом амидной группы,R1: незамещенный или замещенный алкил-арил,R2: водород, R3-R6: водород, R7: (С1-С6)-алкилкарбонил или (C1-С6)-алкоксикарбонил, и X, Y: кислород или сера,с условием, что, когда R - это незамещенная или замещенная 2-, 3-, 4-, 5- и 6-пиридильная группа и R1-R6 имеют упомянутые выше значения, R7 не является ацетильным радикалом или трет-бутилоксикарбонильной группой; и их физиологически толерантные соли, а также к фармацевтической композиции на их основе и применению для получения лекарственных средств, которые используются в качестве медикаментов для лечения опухолевых заболеваний, особенно в случае резистентности к другим препаратам и метастазирующей карциномы.

Азаиндолы // 2326880
Изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей протеинкиназу, включающей ингибирующее селективную киназу количество соединения общей формулы (I): где:R1 означает арил или индолил, причем последний необязательно замещен одной или более групп, выбранных из R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, -C(=O)-NY1 Y2 и -Z2R; R2 означает H;R3 означает Н;R4 означает С 1-С6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем -C(=O)-NY1Y 2;R5 означает Н;R 7 означает С1-С8 алкил;R означает C1-С 6алкил;X1 означает С-арил, С-гетероарил, такой как пиридил или изоксазолил, причем последний может быть необязательно замещен одним или двумя С 1-С6алкилами, С-гетероциклоалкил, такой как морфолинил или пиперидинил, С-галоген, C-CN, С-ОН, C-Z2R, C-C(=O)-OR5 , C-NY1Y2, C-C(=O)-NY 1Y2;Y1 и Y2 независимо означает Н, арил, С 3-С6 циклоалкил, C 1-С6 алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из фенила, галогена, гетероциклила, такого как морфолинил, фурил, гидрокси, -C(=O)-OR 5, OR7;или группа -NY 1Y2 может образовывать морфолинил, пиперидил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, C1-С6 алкила;Z означает О;И где арил как группа или часть группы означает необязательно замещенный одним или двумя заместителями моноциклический ароматический С6карбоциклический фрагмент, где заместитель выбран из галогена или C 1-С6алкокси, C(-O)-OR 5;За исключением соединений:4-хлор-2-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбонитрила, 4-хлор-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, или2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбонитрила.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и II: которые проявляют антивирусную активность, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях и для изготовления средств для лечения вирусных заболеваний.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и касается нормализации тромбопластинообразования при метаболическом синдроме. .

Изобретение относится к области биохимии и медицины, а именно к способу получения иммобилизованных физиологически активных веществ, в частности антикоагулянтов крови, используемых для профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебита, тромбоэмболии, тромбоэмболических осложнений и т.д.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к композиции на основе гепарина натрия. .

Изобретение относится к формам химического соединения, в частности кристаллической и аморфной формам, более конкретно четырем кристаллическим формам и аморфной форме.
Изобретение относится к области медицины и касается гликоформ фактора VII и к композициям, содержащим фактор VII, имеющим измененные конфигурации на основе аспарагинсвязанных олигосахаридных цепей.

Изобретение относится к медицине, химико-фармацевтической промышленности и биотехнологии и касается новой фармацевтической композиции, обладающей фибринолитическим действием, которая может быть использована в нейрохирургии для лечения внутримозговых гематом, в первую очередь внутримозговых гипертензивных гематом, возникающих при геморрагических инсультах.

Изобретение относится к мягким капсулам, содержащим бутилфталид, и способам их получения. .

Изобретение относится к замещенным -азолилалкананилидам. .

Изобретение относится к соединениям формулы I и их физиологически приемлемым солям в качестве ингибиторов фактора Ха, к лекарственному средству на их основе, а также к способу их получения и применения
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2006-11-07 2013-03-21T20:22:04
Наверх