Пиперидиновые производные и способ их получения, применения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Настоящее изобретение относится к пиперидиновым производным формулы (I), где R представляет собой галоген или С_1-4алкил; R₁ представляет собой С_1-4алкил; R₂ или R₃ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил; R₄ представляет собой трифторметил или галоген; R₅ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_3-7циклоалкил; R₆ представляет собой водород, a R₇ представляет собой радикал формулы (W), либо R₆ представляет собой радикал формулы (W), а R₇ представляет собой водород; Х представляет собой СН₂, NR₅ или О; Y представляет собой азот, a Z представляет собой СН, либо Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот; А представляет собой С(O), m равно нулю или целому числу от 1 до 3; n равно целому числу от 1 до 3; а р и q равны целому числу от 1 до 2; или к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных производных, и к их использованию для лечения состояния, опосредуемого тахикининами. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где R представляет собой галоген или С_1-4алкил;

R₁ представляет собой С_1-4алкил;

R₂ или R₃ независимо представляют собой водород или С_1-4алкил;

R₄ представляет собой трифторметил или галоген;

R₅ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_3-7циклоалкил;

R₆ представляет собой водород, a R₇ представляет собой радикал формулы (W):

либо R₆ представляет собой радикал формулы (W), a R₇ представляет собой водород;

X представляет собой СН₂ или О;

Y представляет собой азот, a Z представляет собой СН, либо Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот;

А представляет собой С(O);

m равно нулю или целому числу от 1 до 3;

n равно целому числу от 1 до 3;

р и q независимо равны целому числу от 1 до 2;

или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, в котором R₆ представляет собой водород, R₇ представляет собой радикал формулы (W), Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот, либо где R₆ представляет собой радикал формулы (W), R₇ представляет собой водород, Y представляет собой азот, а Z представляет собой СН.

3. Соединение по любому из пп.1-2, где Х представляет собой СН₂.

4. Соединение по любому из пп.1-2, где р равно 1.

5. Соединение по любому из пп.1-2, где каждый R₄ независимо представляют собой трифторметильную группу или галоген (например, хлор), а n равно 2.

6. Соединение по любому из пп.1-2, где каждый R независимо представляет собой галоген (например, фтор) или С_1-4алкильную (например, метильную) группу, а m равно 0, 1 или 2.

7. Соединение по любому из пп.1-2, где R₆ представляет собой водород, R₇ представляет собой радикал формулы (W), Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот, либо где R₆ представляет собой радикал формулы (W), R₇ представляет собой водород, Y представляет собой азот, Z представляет собой СН, а Х представляет собой CH₂.

8. Соединение по любому из пп.1-2, где R₆ представляет собой водород, R₇ представляет собой радикал формулы (W), Y представляет собой СН, а Z представляет собой азот, либо где R₆ представляет собой радикал формулы (W), R₇ представляет собой водород, Y представляет собой азот, Z представляет собой СН, а Х представляет собой СН₂; R независимо представляет собой галоген (например, фтор) или С_1-4алкильную (например, метильную) группу; R₄ представляет собой трифторметильную группу; m равно 1 или 2; n равно 2; а р равно 1.

9. Соединение, выбранное из:

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламида 2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(S)-(6-оксо-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

[1-(R)-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]метиламида 2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(S)-(6-оксо-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламида 1-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(6-оксо-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;

и их энантиомеров, диастереомеров, фармацевтически приемлемых солей (например, гидрохлорида, метансульфоната или малеата) и сольватов.

10. [1-(R)-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]метиламида 2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-4(S)-((8аS)-6-оксо-гексагидропирроло-[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,

и его аморфные и кристаллические формы и фармацевтически приемлемые соли (например, гидрохлорид или малеат) и сольваты.

11. Малеат [1-(R)-(3,5-бис-трифторметилфенил)этил]-метиламида 2-(R)-(4-фтор-2-метилфенил)-4(S)-((8аS)-6-оксо-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

12. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении NK1 рецепторов.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении NK1 рецепторов, содержащая соединение по любому из пп.1-11 в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и наполнителями.

14. Способ получения соединения или его соли по любому из пп.1-11, включающий взаимодействие соединения формулы (II), где R₈ представляет собой =O, a R₉ представляет собой водород, либо R₈ представляет собой водород, а R₉ представляет собой =O

с соединением формулы (III) или его солью в присутствии подходящего восстановителя на основе металла, с последующим осуществлением, если это необходимо или желательно, одной или нескольких из следующих стадий:

(i) удаления любой защитной группы;

(ii) выделения указанного соединения в виде его соли или сольвата;

(iii) разделения соединения формулы (I) или его производного на энантиомеры.