N-(1,3-тиазол-2-ил) амиды 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты, проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активность, и способ получения

Авторы патента:

Игидов Назим Мусабекович (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Федоровцева Анастасия Николаевна (RU)

C07D277/46 - карбоновыми кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/426 - 1,3-тиазолы

Владельцы патента RU 2345072:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к новым соединениям N-(1,3-тиазол-2-ил)амидам 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты формулы (Iа, б):

проявляющим противовоспалительную и анальгетическую активность. Изобретение также относится к их способу получения. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, к производным ациклических поликарбонильных соединений, а именно к новым N-(1,3-тиазол-2-ил)амидам 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты формулы (Iа, б):

проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активность, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов. Известен структурный аналог заявляемым соединениям - N-(1,3-тиазол-2-ил)амид 3-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты (II), получаемый взаимодействием пивалоилпировиноградной кислоты с 2-аминотиазолом [Березина B.C., Козьминых В.О., Игидов Н.М., Ширинкина С.С, Козьминых Е.Н., Махмудов P.P., Буканова Е.В. Журн. орган. химии. 2001. Т.37. №4. С.574-581]. Синтез структурного аналога осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения N-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты.

Задачей данного изобретения является разработка метода синтеза неописанных ранее N-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 2-дифенил-метиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты (Iа, б), проявляющих более высокое противовоспалительное и анальгетическое действие и обладающих более низкой токсичностью, чем известные лекарственные средства.

Поставленная задача осуществляется путем кратковременного нагревания 5-трет-бутил-3-дифенилгидразона-2,3-дигидро-2-фуранона (III) [Васильева Н.Н., Игидов Н.М. Вестник студенческого общества. Пермь, ПГФА. 2006. №1 С.35] с 2-аминотиазолом или 2-амино-4-фенилтиазолом в среде абсолютного толуола по схеме:

Пример получения заявляемого соединения Iа:

К раствору 0,15 г (0,0015 моль) 2-аминотиазола в 10 мл абсолютного толуола добавляют раствор 0,5 г (0,0015 моль) фуранона (III) в 40 мл абсолютного толуола и нагревают в течение 5 минут. Смесь оставляют на сутки. Растворитель испаряют, сухой остаток кристаллизуют из этанола или этилацетата. Получают 0,45 г (69%) бесцветного кристаллического соединения (Iа) с Т_пл.=175-176°С. C₂₄H₂₄N₄SO₂. М.м.=432,55. ИК спектр, v, см^-1 (кристаллы): 1708 (С=О), 1610 (C=N). Спектр ПМР, δ, м.д. ДМСО-d6: 1,09 с (9Н, С(СН₃)₃), 4,07 с (2Н, CH₂), 7,16-7,39 м (12Н, 2С₆Н₅, тиазолил), 11,4 уш. с (1Н, NH).

Пример получения заявляемого соединения 1б:

К раствору 0,26 г (0,0015 моль) 2-амино-4-фенилтиазола в 10 мл абсолютного толуола добавляют раствор 0,5 г (0,0015 моль) фуранона (III) в 40 мл абсолютного толуола и нагревают в течение 5 минут. Смесь оставляют на сутки. Растворитель испаряют, сухой остаток кристаллизуют из этанола. Получают 0,51 г (66%) кристаллического соединения (Iа) желтого цвета с Т_пл.=189-190°С. C₃₀H₂₈N₄SO₂. М.м.=508,63. ИК спектр, v, см^-1 (кристаллы): 1710 (С=O), 1618 (C=N). Спектр ПМР, δ, м. д. ДМСО-d6: 1,15 с (9Н, С(СН₃)₃), 4,18 с (2Н, СН₂), 7,04-7,71 м (16Н, 3С₆Н₅, тиазолил), 9,92 уш. с (1Н, NH).

Полученные соединения (Iа, б) - вещества, растворимые в диметил-сульфоксиде и диметилформамиде, труднорастворимые в спирте и этилацетате, нерастворимые в гексане и воде.

Исследование противовоспалительной, анальгетической активности и острой токсичности проводили в лаборатории БАВ Естественнонаучного института Пермского государственного университета.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений (Iа, б) определяли по методу Г.Н.Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединения (Ia, б) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений (Iа, б) ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения (Iа, б) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Сапоцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - с.196].

Противовоспалительную активность изучали на белых крысах линии Wistar массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединений (Iа, б) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М. - 1982. - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом МЗ СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с вольтареном в дозе 10 мг/кг [Неугодова В.П., Цариченко Г.В., Рындина С.Е. Токсикологическая оценка вольтарена // Фармаколог, и токсиколог. - 1986. Т.49. - №1 С.123].

Анальгетическую активность соединений (Iа, б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4. - S.409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.

Результаты испытаний представлены в таблице

Соединение	Острая токсичность в ЛД₅₀ мг/кг	Противовоспалительное действие, каррагениновая модель	Анальгетическое действие методом «горячей пластинки», через 120 мин.
	Доза, мг/кг	Торможение отека, %	Доза, мг/кг	Время оборонительного рефлекса, с
Iа	>1500	50	53,8	50	37,00±2,30 р<0,5
Iб	>1500	50	57,00	50	36,20±5,18 р<0,5
Вольтарен	380	10	53,9	10	26,3

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (Iа, б) обладают выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, менее токсичны, чем препарат сравнения вольтарен. Следовательно, заявляемые соединения (Iа, б) могут найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительных и анальгетических лекарственных средств.

1. N-(1,3-Тиазол-2-ил)амиды 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты общей формулы Iа, б

обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.

2. Способ получения N-(1,3-тиазол-2-ил)амидов 2-дифенилметиленгидразоно-5,5-диметил-2,4-диоксогексановой кислоты общей формулы Iа, б

отличающийся тем, что 5-трет-бутил-3-дифенилгидразона-2,3-дигидро-2-фуранона подвергают взаимодействию с 2-аминотиазолом или 2-амино-4-фенилтиазолом при нагревании в среде абсолютного толуола.

Замещенные бензоилциклогексеноны // 2316550

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогексенонам, обладающих биологической активностью, в частности гербицидной активностью. .

Карбаматы 2-гетероциклил-1,2-этандиолов // 2298552

Изобретение относится к соединениям формулы где А обозначает гетероциклический фрагмент, необязательно замещенный одним или более заместителей, выбираемых из группы, состоящей из алкила, арила, галогена, тригалогенметила, триалкилсилила, S(O)R, SO2R, SO2NRR', SO3R, SR, NO2, NRR', OR, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, CO2R и CONRR', где R и R' независимо обозначают водород, алкил или арил; B1 и B2 независимо обозначают гидрокси или OCONR1 R2, при условии, что B1 и В2 не одновременно обозначают гидрокси, a R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, алкокси, алкиларила, арилалкила, арила и арилокси и их энантиомеров, а также энантиомерных смесей, и их фармацевтически приемлемых солей.

Транс-олефиновые активаторы глюкокиназы // 2245332

Изобретение относится к транс-олефиновому активатору глюкокиназы, представляющему собой соединение, выбранное из группы, состоящей из олефинового амида формулы где R1 и R2 означают независимо друг от друга водород, галоген, нитрогруппу, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонилметил; R означает -(CH2)m-R3 или низший алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода; R3 означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода; R4 означает или незамещенное или однозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное с помощью углеродного атома кольца с указанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из серы или азота, где один гетероатом, являясь азотом, расположен рядом со связующим кольцевым углеродным атомом, и указанное однозамещенное гетероароматическое кольцо замещено при углеродном атоме кольца, несмежном с упомянутым связующим атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и m означает 0 или 1; n означает 0, 1, 2, 3 или 4; R 7 означает водород или низший алкил и означает транс-конфигурацию относительно двойной связи, или его фармацевтически приемлемую соль.

Активаторы глюкокиназы // 2242469

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям, представляющим собой амид формулы I: в которой * обозначает асимметричный углеродный атом; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR5, -C(O)OR 5, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил; R3 обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов; R4 обозначает (O)NHR40 или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН2)n-OR6 , -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH 2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8 и -(CH2)n-NHR6 или его фармацевтически приемлемым солям.

Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения // 2234497

Аминопроизводные, способ ингибирования синтеза оксида азота, способ селективного ингибирования синтеза оксида азота, продуцируемого индуцируемой no-синтазой, способ снижения уровня оксида азота, фармацевтическая композиция // 2152927

Изобретение относится к новым аминопроизводным формулы (I), где R1 - R4 - атомы водорода; X - алкилен с 1 - 6 атомами углерода; Y - низший алкил; B - NR5R11, где R5 - атом водорода, R11 выбран из 5 - 6-членного гетероциклического радикала, в котором один кольцевой член является углеродом и 1 - 4 члена - гетероатомами азота или серы, или их фармацевтически приемлемые соли, полезные как ингибиторы синтеза оксида азота.

Производные гидроксамовой или карбоновой кислоты и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе // 2136657

Изобретение относится к терапевтически активным гидроксамовой кислоты и производным карбоновых кислот, способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению таких соединений в медицине.

Производные тиазолил-5-карбонамида, фунгицидное средство для борьбы с грибными болезнями растений, способ борьбы с грибными болезнями растений // 2070197

Иминотиазолины, способы их получения, гербицидная композиция, способ уничтожения нежелательных сорняков // 2056413

Сульфоновые кислоты, производные указанных кислот и содержащие их фармацевтические композиции // 2345063

Способ получения лечебного экстракта из плодов облепихи или нативного пелоидного сырья // 2344827

Изобретение относится к медицине. .

Способ лечения воспалительных состояний с помощью полипептида, содержащего собственные и чужеродные аминокислотные сегменты // 2344144

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины. .

Способ получения средства, обладающего диуретической и противовоспалительной активностью // 2342945

Изобретение относится к медицине. .

Лекарственное средство // 2342943

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .

Новые нестероидные противовоспалительные вещества, составы и способы их применения // 2342398

Производные пиридопирролизина и пиридоиндолизина // 2342386

Производные пиримидинсульфонамида в качестве модуляторов рецепторов хемокинов, способы их получения (варианты) и применение // 2342366

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами модуляторов рецепторов хемокинов. .

Арилзамещенные пиразоламиды в качестве ингибиторов киназ // 2342365

Бис{3-фенил-1-[n-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий противовоспалительной активностью // 2342364

Изобретение относится к области органической химии, а именно описан бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий противовоспалительной активностью, формулы: Технический результат: получение соединения с высоким выходом, обладающего выраженной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

Ингибиторы протеаз, расщепляющих за пролином // 2345065

Изобретение относится к соединениям формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибиторов пост-пролиновых аминопептидаз, а также к фармацевтической композиции на их основе и применение для изготовления такой композиции, и способу ингибирования с их использованием.