Комбинация антагониста рецептора mglur2 и ингибитора фермента ache для лечения острых и/или хронических неврологических заболеваний

Авторы патента:

ГАТТИ-МАКАРТУР Сильвиа (CH)

ГЁТШИ Эрвин (CH)

ВОЛЬТЕРИНГ Томас Иоганнес (DE)

БАЛЛАРД Тереса Мария (FR)

ВИХМАНН Юрген (DE)

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/551 - содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп

Владельцы патента RU 2357734:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к области медицины и относится к способу лечения или профилактики острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства, к фармацевтической композиции, включающей ингибитор ацетилхолинэстеразы (ингибитор фермента AChE) и антагонист метаботропного глутаматного рецептора 2 (антагонист рецептора mGluR2), к применению ингибитора фермента AChE и антагониста рецептора mGluR2 для получения лекарственного средства и к наборам, включающим ингибитор фермента AChE и антагонист рецептора mGluR2. Изобретение обеспечивает синергетический эффект при действии комбинации ингибитора AChE и антагониста mGluR2 для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств. 9 н. и 4 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Применение ингибитора фермента AChE и антагониста рецептора mGluR2 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства.

2. Применение ингибитора фермента AChE и производного дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она для получения лекарственного средства для профилактики или лечения острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства.

3. Применение ингибитора фермента AChE и соединения формулы I

где Х представляет собой простую связь или этиндиильную группу;
Y представляет собой -СН= или =N-;
R¹, в том случае, когда Х означает простую связь, представляет собой водород, циано, галоген, (С₁-С₇)-алкил, (С₁-С₇)-алкокси, фтор-(С₁-С₇)-алкил, фтор-(С₁-С₇)-алкокси, пиррол-1-ил, или фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₇)-алкила или фтор-(С₁-С₇)-алкила; или
R¹ в том случае, когда Х означает этиндиильную группу, представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₇)-алкила или фтор-(С₁-С₇)-алкила;
R² представляет собой водород, (С₁-С₇)-алкил, (С₂-С₇)-алкенил, (C₁-C₇)-алкокси, галоген, -NR'R", пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, фтор-(С₁-С₇)-алкил, фтор-(С₁-С₇)-алкокси, или (С₁-С₇)-алкокси-(этокси)_m; где m означает 1, 2, 3 или 4; R' и R" каждый независимо представляет собой водород, (С₁-С₇)-алкил или (С₃-С₇)-циклоалкил; и
R³ представляет собой шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 атома азота, или пиридин-N-оксид, указанные кольцевые системы являются незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, фтор-(С₁-С₇)-алкил, фтор-(С₁-С₇)-алкокси, циано, амино, (С₁-С₇)-алкиламино, (C₁-С₇)-диалкиламино, (С₁-С₇)-алкокси-(С₁-С₇)-алкиламино, (С₁-С₇)-гидрокси-(С₁-С₇)-алкиламино, -(CH₂)_n-C(O)-OR", -(CH₂)_n-C(O)-NR'R", -(CH₂)_n-SO₂-NR'R", -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR", гидрокси, (С₁-С₇)-алкокси, (С₁-С₇)-алкилтио, С₃-С₇-циклоалкила и (С₁-С₇)-алкила, который является необязательно замещенным фтором, -NR'R", гидрокси, (С₁-С₇)-алкокси, пирролидин-1-илом, азетидин-1-илом, циано или карбамоилокси, где n означает 0, 1, 2, 3 или 4; и R' и R" имеют значения, указанные выше;
или фармацевтически приемлемой аддитивной соли этого соединения,
для получения лекарственного средства для профилактики или лечения острого и/или хронического неврологического нарушения или расстройства.

4. Применение по пп.1, 2 или 3, где ингибитор фермента AChE представляет собой донепезил, ривастигмин, метрифонат, галантамин, физостигмин, такрин, фордин, фенсерин, цитиколин или ганстигмин.

5. Применение по пп.1, 2 или 3, где острое и/или хроническое неврологическое нарушение или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера или умеренное когнитивное расстройство.

6. Применение по пп.1, 2 или 3, где ингибитор фермента AChE и антагонист рецептора mGluR2, производное дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она или соединение формулы I по п.3 вводят раздельно, последовательно или одновременно.

7. Применение по п.3, где соединение формулы I выбирают из следующих соединений:
7-диметиламино-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-диметиламино-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-этокси-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-этокси-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метил-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-7-метил-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-хлор-4-(3-пиридин-4-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7,8-дихлор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-(2-фтор-фенил)-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-7-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-метил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-фтор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
8-хлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-метил-7-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-хлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7,8-дихлор-4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-этокси-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метил-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метокси-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-этокси-4-(3-пиридин-3-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметокси-1,3-дигидробензо[b][1,4] диазепин-2-он,
7-циклопропилметокси-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-этил-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2,6-диметилпиридин-4-ил)фенил]-7-этил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-этил-6-метилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[3-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)фенил]-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
4-[2,3']бипиридинил-4-ил-7-метил-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,
7-метил-4-(2'-метил-[2,4']бипиридинил-4-ил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он, и
4-[3-(6-метилпиримидин-4-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

8. Композиция для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающая ингибитор фермента AChE и антагонист рецептора mGluR2.

9. Композиция для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающая ингибитор фермента AChE и производное дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она.

10. Композиция для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающая ингибитор фермента AChE и соединение формулы I по п.3.

11. Набор для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающий:
первое соединение, являющееся ингибитором AChE и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой единичной дозированной формы;
второе соединение, представляющее собой антагонист рецептора mGluR2; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде второй единичной дозированной формы; и
контейнер, в который помещают указанные первую и вторую единичные дозированные формы.

12. Набор для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающий:
первое соединение, являющееся ингибитором AChE; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой единичной дозированной формы;
второе соединение, представляющее собой производное дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она или его пролекарство; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде второй единичной дозированной формы; и
контейнер, в который помещают указанные первую и вторую единичные дозированные формы.

13. Набор для лечения острых и хронических неврологических нарушений или расстройств, включающий:
первое соединение, являющееся ингибитором AChE; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде первой единичной дозированной формы;
второе соединение, которое представляет собой соединение формулы I по п.3, пролекарство указанного соединения или изомер, или фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват указанного соединения, изомер или пролекарство; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в виде второй единичной дозированной формы; и контейнер, в который помещают указанные первую и вторую единичные дозированные формы, где количество указанных первого и второго соединений является таким, которое приводит к возрастанию терапевтического воздействия, как указано выше.

Похожие патенты:

Производные хиназолина // 2356896

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их сложным эфирам, карбаматам и фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов р38 киназы и таким образом могут применяться для лечения заболеваний и болезненных состояний, медиатором при которых является р38.

Производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов -секретазы // 2356895

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где R1 означает -(CHR') q-арил или -(CHR')q-тиофен, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН2)n-Si(СН3 )3, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(СН2)n-S- (низш.)алкил, -(CH2)q-циклоалкил, -(CH2) n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CH qF(3-q), или означает -(СН 2)n-CR2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо; R' означает водород или (низш.)алкил; n означает 1, 2 или 3; m означает 0 или 1; р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q означает 0, 1, 2 или 3; R2 означает водород или (низш.)алкил; R 3 означает водород, (низш.)алкил, CH2F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6, где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил; R4 означает одну из следующих групп или где R7 означает (низш.)алкил или -(СН2)n-циклоалкил; R8 и R9 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(CH2)n-циклоалкил или -С(O)-фенил; и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, оптически чистым энантиомерам, рацематам или к диастереомерным смесям.

Способ получения экстракта гинкго билоба, экстракт, полученный этим способом, и его применение // 2356563

Изобретение относится к фармацевтике. .

Производные карбостирила и ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения эмоциональных расстройств // 2356554

Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы // 2355688

Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов // 2355683

Производные 1-(2-аминобензол)пиперазина, используемые в качестве ингибиторов поглощения глицина и предназначенные для лечения психоза // 2354653

Производные бензоксазина и их применение // 2354651

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или к сольватам, где m равно от 0 до 3, Х означает N, Y означает -SO2-, каждый R1 независимо означает галоген, С1-С12алкил, галоген(С1-С 12)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, R 2 означает арил или гетероарил, который представляет собой моноциклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, включающий один, два или три гетероатома азота в цикле, необязательно замещенные галогеном или циано, каждый R3 и R 4 независимо означает С1-С12алкил или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую в цикле 3-6 атомов, и каждый из R5, R6, R7, R8 и R9 означает водород.

Тетразамещенные производные имидазола в качестве модуляторов рецепторов cb1 каннабиноидов с высокой селективностью к подтипам рецепторов cb1/cb2 // 2354650

Соединения 6-амино-1н-индазола и 4-аминобензофурана в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 // 2354648

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1: в которой R1 обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, R2 обозначает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, R3 обозначает пиридилметил, R4 обозначает фенил, который является незамещенным или замещенным карбокси-, цианогруппой или алкоксикарбонилом; или его фармацевтически приемлемым солям, при условии, что указанное соединение не является 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(1-пропилиндазол-6-ил)-N-пропиламино] тиазолом, где оптически активное соединение может быть в виде одного из его разделенных энантиомеров или их смесей, включая рацемические смеси, или к соединениям формулы II: в которой R3 обозначает водород или пиридилметил, R4 обозначает водород или фенил, который является незамещенным или замещенным галогеном, карбокси-, цианогруппой, алкоксикарбонилом, тетразол-5-илом или фенилсульфониламинокарбонилом; R7 обозначает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая является разветвленной или неразветвленной; R8 обозначает -СО-С1-4 -алкил или диоксанил, причем по крайней мере один из R3 и R4 отличен от водорода, или его фармацевтически приемлемым солям, где оптически активное соединение может быть в виде одного из его разделенных энантиомеров или их смесей, включая рацемические смеси.

Способ обезболивания операции склеропластика у детей в возрасте от 9 до 14 лет // 2357727

Изобретение относится к медицине, а именно к оперативной офтальмологии, и может быть использовано при проведении анестезиологического пособия при выполнении операции склеропластика у детей в возрасте от 9 до 14 лет.

Производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов -секретазы // 2356895

Способ лечения постконтузионного повреждения сетчатки глаза // 2356520

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения постконтузионных повреждений сетчатки глаза с нарушением зрительных функций.

Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма // 2354357

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к защищенной от применения не по назначению лекарственной форме. .

Трансназальные микроэмульсии, содержащие диазепам // 2354354

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается микроэмульсии для трансназального введения диазепама, включающей носитель, содержащий воду, эфир жирной кислоты, гидрофильное поверхностно-активное вещество, полярный растворитель и спирт, при этом жирная кислота и вода содержатся в носителе в примерно равных количествах, а спирт содержится в количестве, превышающем количество каждого из поверхностно-активного вещества и полярного растворителя.

Способ лечения хронического генерализованного пародонтита // 2354348

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения хронического генерализованного пародонтита. .

Способ лечения невроза навязчивых состояний // 2350331

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано при лечении больных с неврозом навязчивых состояний. .

Способ лечения истерического невроза // 2350330

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано при лечении больных с истерическим неврозом. .

Макроциклические соединения, лекарственное средство на их основе и их применение // 2347784

Производные диазепана, их применение в качестве ингибиторов lfa, способ лечения заболеваний, опосредованных взаимодействием с lfa-1/icam-1 // 2347783

Лекарственные средства для лечения сахарного диабета // 2358738