Cci-779 для лечения лимфомы из мантийных клеток

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения лимфомы из мантийных клеток. Способ по изобретению включает введение сложного эфира рапамицина 42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779). Также изобретение касается применения CCI-779 для изготовления лекарственного средства для лечения лимфомы из мантийных клеток. Использование изобретения позволяет лечить лимфому из мантийных клеток за счет ингибирования CCI-779 пути синтеза фосфатидилинозитол-3-киназы. 2 н. и 7 з.п. ф-лы.

 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к использованию сложного эфира рапамицина 42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779) для лечения или ингибирования лимфомы из мантийных клеток.

Сложный эфир рапамицина 42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779) представляет собой сложный эфир рапамицина. Рапамицин, известный также под названием сиролимус, является макроциклическим триеновым антибиотиком, производимым Streptomyces hygroscopicus. В патентах США 5362718 и 6277 983 описан способ получения и использования сложных гидроксиэфиров рапамицина, включая в себя CCI-779.

Описано, что CCI-779 обладает in vitro и in vivo активностью против некоторых типов опухолевых клеток. Предполагается, что CCI-779 задерживает сроки прогрессирования опухоли или сроки рецидива опухоли. Такой механизм действия более типичен для цитостатических средств, нежели чем для цитотоксических средств и сходен с механизмом действия сиролимуса.

CCI-779 связывается с цитоплазматическим белком FKBP (FK-связывающим белком) и образует с ним комплекс, ингибирующий фермент mTOR (мишень для рапамицина у млекопитающих, также известный как FKBP12-рапамицин - ассоциированный белок [FRAP]). Ингибирование активности mTOR-киназы вызывает в различных проводящих путях сигнальной трансдукции ингибирование, включающее в себя цитокин-стимулируемую клеточную пролиферацию, трансляцию мРНК для нескольких ключевых белков, которые регулируют фазу G1 клеточного цикла, и интерлейкин(IL)-2-индуцированную транскрипцию, ведущую к ингибированию развития клеточного цикла от G1 до S.

Лимфома из мантийных клеток, В - лимфоцитарная опухоль, располагающаяся в мантийной зоне лимфатических узлов, представляет собой уникальный подтип неходжкинской лимфомы (NHL), который отличается специфической хромосомной транслокацией гена bcl-1 (t (11; 14)(q13:q32)) и последующим перепроизводством генного продукта циклина D1. Протоонкоген bcl-1 (отвечающий за развитие В-клеточной лимфомы/лейкоза) представляет собой один из пяти генов сайта 11 хромосомы, транслоцирующегося в MCL (лимфоме из мантийных клеток), но при этом является единственным геном, экспрессируемым в MCL. Считается, что по меньшей мере частичной причиной некоторых странностей в поведении клеток MCL является уникальный характер лимфоцитов и, в особенности сайт bcl-1, расположенный в 14 хромосоме.

Примерно 10% всех случаев NHL представлено MCL. Средним возрастом начала болезни является возраст около 60 лет, и наиболее часто болезнь встречается у мужчин [Decaudin, D., et al., Leuk Lymphoma 37: 181-4(2000)]. Обычно у пациентов на поздней стадии часто наблюдается вовлечение областей вне лимфоузлов. Например, выявляемый у некоторых пациентов значительный лимфоцитоз может быть ошибочно принят за хронический лимфоцитарный лейкоз [Wong К.F., et al., Cancer 86: 850-7 (1999)]. У других пациентов выявляются множественные полипы в толстой кишке, которые могут быть причиной желудочно-кишечного кровотечения [Hashimoto, Y., et al., Hum Pathol 30: 581-7 (1999)]. Другим необычным проявлением болезни считается обширная спленомегалия и минимальная лимфаденопатия [Molina Т.J., et al., Virchows Arch 437: 591-8 (2000)]. Было показано, что у пациентов с MCL, в отличие от пациентов с другими низкими гистологическими показателями, прогноз был значительно хуже, и средний срок выживаемости составлял 3-4 года [Weisenburger, D.D., et al., Am J Hematol 64: 190-6 (2000); Hiddemann, W., et al., Journal of Clinical Oncology 16: 1922-30 (1998); Samaha, H., et al., Leukemia 12: 1281-7, (1998); Callea, V., et al., Haematologica 83: 993-7 (1998)].

Лечение MCL остается проблематичным, несмотря на доступность пуриновых нуклеозидных аналогов, трансплантацию стволовых клеток и терапию моноклональными антителами с ритуксимабом. Каждая из этих методик способна давать канцерогенные эффекты при MCL, но обычно болезнь рецидивирует, и требуется дополнительная терапия. Схемы лечения, которая может считаться терапией выбора у пациентов с вновь выявленной, нелеченной MCL, не существует. У большинства пациентов применяется комбинация ритуксимаба и химиотерапии - обычно R-CHOP-терапия (ритуксимаб-цитоксан, адриамицин, онковин (винкристин), преднизон) или комбинация пуриновых нуклеозидных аналогов и ритуксимаба. Пациенты, у которых желательно применение высоких терапевтических доз с поддержкой стволовыми клетками, при первой ремиссии обычно подвергаются трансплантации.

Полная ремиссия (ПР) при таком лечении достигается менее чем у 50% пациентов с MCL, и у небольшого числа пациентов наблюдается длительная ремиссия. При обычном развитии событий пациент отвечает на химиотерапию, но обычно эффект является частичным, с коротким сроком до прогрессирования [Oinonen R., et al., European Journal of Cancer 34: 329-36 (1998)].

Лимфома из мантийных клеток остается трудной болезнью для лечения при появлении рецидивов, и обычно лечение пациентов проводится по множественным схемам с коротким сроком прогрессирования между лечением.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предлагается использовать CCI-779 для изготовления лекарственного препарата для лечения или ингибирования лимфомы мантийных клеток у субъекта.

В одном аспекте, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию для лечения или ингибирования лимфомы из мантийных клеток, которая в стандартной лекарственной форме включает CCI-779 фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте, настоящее изобретение представляет фармацевтическую упаковку, содержащую курс лечения лимфомы из мантийных клеток для одного отдельного млекопитающего, содержащий резервуар, имеющий CCI-779 в стандартной лекарственной форме.

Из нижеследующего детального описания настоящего изобретения станут очевидными другие аспекты и преимущества настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, таким образом, представляет способ и наборы, полезные в лечении или ингибировании лимфомы из мантийных клеток.

Используемый согласно настоящему изобретению термин "лечение" обозначает лечение млекопитающего с лимфомой из мантийных клеток путем обеспечения указанного млекопитающего эффективным количеством CCI-779 с целью ингибирования лимфомы у такого млекопитающего, уничтожения лимфомы или паллиативного лечения лимфомы.

Используемый согласно настоящему изобретению термин "ингибирование" означает ингибирование появления лимфомы или при прогрессировании лимфомы из мантийных клеток у млекопитающего, имеющего такую болезнь или предрасположенного к развитию такой болезни, обеспечивающий указанного млекопитающего эффективным количеством CCI-779.

Используемый согласно настоящему изобретению термин "обеспечение" означает или непосредственное введение CCI-779 или введение пролекарства, производного, фармацевтической соли или аналога CCI-779, которые будут образовывать эффективное количество CCI-779 в организме. Везде в настоящем подробном описании и в формуле изобретения термин "CCI-779" охватывает CCI-779 и такие пролекарства, производные, фармацевтические соли или его аналоги, которые обеспечивают эффективное количество CCI-779 у субъекта.

Получение CCI-779 описано в патенте США 5362718, на который ссылается настоящее изобретение. Региоспецифичный синтез CCI-779 описан в патенте США 6277983, на который ссылается настоящее изобретение. Тем не менее, другой региоспецифичный способ синтеза CCI-779 описан в патентной заявке США 10/903062, поданной 30 июля 2004 года, и параллельной международной патентной заявке PCT/US2004/22860, поданной 15 июля 2004 года.

Несмотря на то что в настоящем изобретении показано использование CCI-779, предполагается, что в настоящем изобретении вместо CCI-779 могут применяться другие рапамицины. Термин "рапамицин" определяет класс иммуносупрессивных соединений, которые содержат основное рапамициновое ядро. Рапамицины настоящего изобретения включают соединения, которые, при сохранении иммуносупрессивных свойств, в качестве производных рапамицинового ядра могут быть химически или биологически модифицированы. Соответственно, термин "рапамицин" включает сложные эфиры, эфиры, оксимы, гидразоны и гидроксиламины рапамицина, а также рапамицины с модифицированными, например, путем восстановления или окисления, функциональными группами рапамицинового ядра. Термин "рапамицин" также включает фармацевтически приемлемые соли рапамицинов, способные образовывать такие соли благодаря содержанию кислых или основных функциональных групп.

Рапамициновые соединения предпочтительно выбирают из рапамицина, [торговая марка сиролимуса Rapamune™, Wyeth, Madison, NJ], или 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицина. Другие подходящие рапамицины включают, например, АР23573 [Ariad], FK-506, RAD001 (эверолимус) и TAFA-93, являющийся пролекарством рапамицина [Isotechnika Inc].

Способность CCI-779 лечить или ингибировать лимфому из мантийных клеток определяли в клиническом испытании. Проводили лечение 18 пациентов (средний возраст 72 года, в пределах от 38 до 89 лет) внутривенным введением CCI-779 в дозе 250 мг в 1, 8, 15, и 22 дни 4-недельного цикла лечения, максимально до 12 циклов. У 15 из этих пациентов была стадия IV, у 2 пациентов была стадия III, и у 1 пациента была стадия II. Общий показатель ответной реакции составлял 44,4% (доверительный интервал CI 95%; 24%-68%), и таким образом у этой группы пациентов соответствовал критериям раннего признака эффективности. У одного пациента наблюдалась полная реакция (ПР), и у 7 пациентов имелась частичная реакция (ЧР). Только у 3 пациентов прогрессирование наблюдалось перед окончанием цикла. На основе результатов, полученных в этом клиническом испытании, показана полезность CCI-779 в лечении или ингибировании лимфомы из мантийных клеток.

Предполагается, что при применении CCI-779 в лечении или ингибировании лимфомы из мантийных клеток субъект будет обеспечен недельной дозировкой от 10 до 250 мг CCI-779 в неделю. Обычно лечение состоит из месячного цикла, складывающегося из недельных введений дозы, при этом можно выбирать недельные или двухнедельные циклы. Можно проводить субъекту от одного до двенадцати непрерывных месячных циклов. Альтернативно, субъект может пройти один цикл, прекратить лечение, и затем проходить следующий цикл.

Пероральный прием или внутривенное вливание являются предпочтительными путями введения, при этом внутривенное введение является более предпочтительным путем. Предполагается, что начальные внутривенные дозы обычно в десять раз меньше, чем пероральные дозы. Например, внутривенные дозы могут варьировать от 10 мг/в неделю до 175 мг/в неделю, или от 20 мг/в неделю до 150 мг/в неделю, или более желательно, от 25 мг/в неделю до 75 мг/в неделю; тогда как пероральные дозы могут варьировать от 100 мг/в неделю до 250 мг/в неделю, от 125 мг/в неделю до 225 мг/в неделю, или от 150 мг/в неделю до 200 мг/в неделю. Точные дозы для перорального, парентерального, назального или эндобронхиального введения будут определены лечащим врачом на основе опыта лечения конкретного субъекта.

Обычно в целом лечение будет начинаться с малых доз, меньших, чем оптимальная доза соединения. В дальнейшем дозу повышают, пока при конкретных обстоятельствах не будет достигнут оптимальный эффект. Затем дозу необязательно снижают в течение недели, двух недель или цикла, если это желательно или необходимо.

Фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой стандартную лекарственную форму, например такую, как таблетки, капсулы, или шприц-ампулы, или шприц-ручки. В такой форме композиция подразделяется на стандартную дозу, содержащую адекватные количества активного компонента; стандартной лекарственной формой могут являться пакетированные композиции, например пакетированные порошки, пузырьки, ампулы, предварительно наполненные шприцы или содержащие жидкости пакетики. Стандартной лекарственной формой может быть, например, непосредственно капсула или таблетка, или она может представлять собой адекватное количество любых таких композиций в пакетированной форме.

Пероральные составы, содержащие активные соединения настоящего изобретения, могут содержать любые общепринятые пероральные формы, включающие таблетки, капсулы, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, пастилки, леденцы и жидкости для полости рта, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного соединения (соединений) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, зерновой, картофельный или маниоковый крахмал), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлозы, мука, желатины, смолы, и т.д. Таблетки можно изготовлять общепринятой компрессией, влажной грануляцией или способами сухой грануляции, и использовать фармацевтически приемлемые разбавители, связывающие средства, смазывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, средства модифицирования поверхности (включающие сурфактанты), суспендирующие или стабилизирующие средства, включающие стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, ксантановую смолу, цитрат натрия, силикатные комплексы, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальция фосфат, кальция сульфат, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухие крахмалы и сахарную пудру, но не ограничены вышеперечисленным. Предпочтительные средства модифицирования поверхности включают неионные и анионные средства модифицирования поверхности. Типичные примеры средств модифицирования поверхности включают полоксамер 188, бензалкония хлорид, стеарат кальция, кетостеариловый спирт, кетомакрогольный эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбитана, коллоидный силиконовый диоксид, фосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин, но не ограничены вышеперечисленным. Пероральные составы настоящего изобретения могут использовать стандартные составы с отсроченным или замедленным высвобождением для изменения абсорбции активного соединения (соединений). Пероральные составы могут также состоять из активного компонента, вводимого с водой или фруктовым соком, содержащим при необходимости адекватные солюбилизаторы или эмульгаторы. Предпочтительные пероральные составы для сложного эфира (рапамицина 42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой раскрываются в опубликованной патентной заявке US 2004-0077677 A1 (также USSN 10/663506), на которую ссылается настоящее изобретение.

В некоторых случаях может быть желательным применение соединений в форме аэрозоля непосредственно в дыхательных путях.

Соединения могут также вводиться парентерально или внутрибрюшинно. В качестве свободной основы или фармакологически приемлемой соли, растворы или суспензии этих активных соединений могут быть изготовлены в воде, соответственно смешанной с сурфактантом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсию можно изготовлять в глицерине, жидком полиэтиленгликоле и их смесей в масле. При обычных условиях хранения и использования эти составы содержат консерванты для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, подходящие для использования в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных растворов для инъекций или дисперсии. Во всех случаях лекарственная форма должна быть стерильной и должна быть настолько жидкой, чтобы введение через шприц было легким. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна сохранять устойчивость против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может являться растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, многоатомные спирты (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси, и растительные масла. Предпочтительные составы для инъекций сложного эфира рапамицина 42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой раскрыты в патенте US 2004-0167152 (также USSN 10/626943), на который ссылается настоящее изобретение.

В настоящем варианте осуществления состав для инъекций, полезный в настоящем изобретении, обеспечивает концентрат сорастворителя CCI-779, содержащий, как описано выше, парентерально приемлемый растворитель и антиоксидант, и содержащий парентеральный состав CCI-779, составленный из CCI-779, парентерально приемлемого растворителя, антиоксиданта, разбавляющего растворителя и сурфактанта. Любой полезный в настоящем изобретении заданный состав может содержать множество ингредиентов из компонентов каждого класса. Например, парентерально приемлемый растворитель может включать неспиртовой растворитель, спиртовой растворитель или их смеси. Примеры подходящих неспиртовых растворителей включают, например, диметилацетамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил или их смеси. "Спиртовой растворитель" может содержать один или более спиртов в качестве спиртового компонента растворителя состава. Примеры растворителей, полезных в составах настоящего изобретения, без ограничения включают этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или их смеси. Эти сорастворители являются особенно желательными, так как разложение путем окисления и лактонового распада встречается у этих сорастворителей в меньшей степени. Дополнительно, для получения менее огнеопасного продукта можно объединить этанол и пропиленгликоль, при этом повышенное количество этанола в смеси обычно приводит к большей химической стабильности. Предпочтительная концентрация этанола в смеси составляет от 30 до 100% объемных соотношений (об./об.).

В настоящем варианте осуществления стабильность CCI-779 в парентерально приемлемом спиртовом сорастворителе повышается путем добавления к составу антиоксиданта. Приемлемые антиоксиданты включают лимонную кислоту, d,l-α-токоферол, ВНА (бутилоксианизол), ВНТ (бутилокситолуол), монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту, пропилгаллат и их смеси, но не ограничены вышеперечисленным.

Парентеральные составы, полезные в этом варианте осуществления настоящего изобретения, обычно будут содержать антиоксидантный компонент (компоненты) в концентрации, находящейся в пределах от 0,001% до 1% соотношения веса к объему (вес./об.), или от 0,01% до 0,5% вес./об. концентрата сорастворителя, хотя могут быть желательными и более низкие или высокие концентрации. Особенно желательным из антиоксидантов является d,l-α-токоферол, и он используется в концентрации от 0,01 до 0,1% вес./об. с предпочтительной концентрацией 0,075% вес./об. концентрата сорастворителя.

В некоторых вариантах осуществления антиоксидантный компонент состава настоящего изобретения также проявляет хелатообразующую активность. Примеры таких хелатообразующих средств включают, например, лимонную кислоту, уксусную кислоту и аскорбиновую кислоту (которые в настоящих составах могут действовать и как классический антиоксидант и как хелатообразующее средство). Другие хелатообразующие средства включают такие материалы, которые способны связываться с ионами металлов в растворе, таком как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), ее соли или аминокислоты, такие как глицин, которые способны повышать стабильность CCI-779. В некоторых вариантах осуществления компоненты с хелатообразующей активностью включены в составы настоящего изобретения как единственный "антиоксидантный компонент". Как правило, при действии в качестве хелатообразующих средств, такие связывающие металл компоненты используются в нижнем пределе диапазона концентраций антиоксидантного компонента, обеспечиваемого настоящим изобретением. В одном примере лимонная кислота повышает стабильность CCI-779 при использовании в концентрации менее 0,01% вес./об. Более высокие концентрации представляют собой менее устойчивые растворы и, таким образом, являются менее желательными в качестве продуктов для длительного хранения в жидкой форме. Дополнительно, такие хелатообразующие средства могут использоваться в комбинации с другими антиоксидантами в качестве доли антиоксидантного компонента настоящего изобретения. Например, приемлемый состав может содержать и лимонную кислоту и d,l-α-токоферол. Специалисты в данной области техники могут легко определить оптимальные концентрации для выбранных антиоксидантов на основе информации, обеспечиваемой в настоящем изобретении.

Предпочтительно, что в некоторых вариантах изготовления парентеральных составов, полезных в настоящем изобретении, преципитация CCI-779 после разбавления водными инфузионными растворами или кровью, предотвращается с помощью сурфактанта, содержащегося в разбавляющем растворе. Наиболее важным компонентом разбавителя является парентерально приемлемый сурфактант. Одним особенно желательным сурфактантом является полисорбат 20 или полисорбат 80. Однако специалисты в данной области техники могут легко выбирать другие подходящие сурфактанты из числа солей желчных кислот (таурохолатов, гликохолатов, холатов деоксихолатов и т.д.), которые необязательно соединены с лецитином. Альтернативно, в качестве сурфактанта в разбавителе можно использовать этоксилированные растительные масла, такие как пегилированное касторовое масло [например, такие, как касторовое масло ПЕГ 35, которое имеется в продаже, например, под названием Cremophor EL, BASF], витамин Е токоферола пропиленгликоль сукцинат (Vitamin Е TGPS) и сополимерный блок полиоксиэтилен-полиоксипропилен, также как и другие члены семейства полисорбатов, такие как полисорбат 20 или полисорбат 60. Другие компоненты разбавителя могут включать в себя воду, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтилен 400, полиэтилен 600, полиэтилен 1000 или смеси, содержащие один или более указанных полиэтиленгликолей, пропиленгликолей и других парентерально приемлемых сорастворителей или средств, регулирующих осмоляльность раствора, таких как хлорид натрия, лактозу, маннит или другой парентерально приемлемый сахар, полиолы и электролиты. Предполагается, что сурфактант будет содержать от 2 до 100% вес./об. разбавляющего раствора, от 5 до 80% вес./об., от 10 до 75% вес./об., от 15 до 60% вес./об., и предпочтительно, по меньшей мере 5% вес./об., или по меньшей мере 10% вес./об. разбавляющего раствора.

Парентеральный состав, полезный в настоящем изобретении, можно изготовлять в виде монораствора, или, предпочтительно, его можно изготовлять в виде концентрата сорастворителя, содержащего CCI-779, спиртовой растворитель, и антиоксидант, который впоследствии соединяют с разбавителем, содержащим разбавляющий раствор и подходящий сурфактант. Перед использованием концентрат сорастворителя смешивают с разбавителем, содержащим разбавляющий раствор и сурфактант. Когда CCI-779 изготовляют согласно настоящему изобретению в виде концентрата сорастворителя концентрации CCI-779, содержащегося в концентрате, могут составлять от 0,05 мг/мл, от 2,5 мг/мл, от 5 мг/мл, от 10 мг/мл или от 25 мг/мл до около 50 мг/мл. Концентрат можно смешивать с разбавителем до соотношения примерно 1 части концентрата на 1 часть разбавителя, что в результате даст парентеральные составы, имеющие концентрацию CCI-779 от 1 мг/мл, от 5 мг/мл, от 10 мг/мл, от 20 мг/мл, до около 25 мг/мл. Например, концентрация CCI-779 в парентеральном составе может составлять от около 2,5 до 10 мг/мл. В объем настоящего изобретения также входит использование составов, имеющих меньшие концентрации CCI-779 в концентрате сорастворителя, и составы, у которых соотношение больше, чем одна часть концентрата на 1 часть разбавителя, например, соотношение объемов концентрат: разбавитель, составляющее около 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 или 1:9 об./об. и так далее, до парентеральных составов CCI-779, имеющих концентрацию CCI-779 до низшего уровня обнаружения.

Обычно антиоксидант может составлять от около 0,0005 до 0,5% вес./об. состава. Сурфактант, например, может составлять от около 0,5% до около 10% вес./об. состава. Спиртовой растворитель может, например, составлять от около 10% до около 90% вес./об. состава.

Парентеральные составы, полезные в настоящем изобретении, могут использоваться для производства лекарственной формы, которая подходит для введения в виде прямой инъекции или в виде дополнения к стерильным инфузионным жидкостям для внутривенного вливания.

С целью раскрытия настоящего изобретения подразумевается, что трансдермальное введение включает все виды введения через поверхность тела и через внутренние покровы естественных отверстий тела, включающих эпителиальные ткани и слизистые оболочки. Такое введение можно осуществлять с использованием соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и влагалищных).

Трансдермальное введение можно выполнять с помощью трансдермального пластыря, содержащего активное соединение и инертный к активному соединению носитель, не являющийся токсичным для кожи и способствующий доставке средства для системной абсорбции в кровяное русло через кожу. Носитель может принимать многочисленные формы, такие как кремы и мази, пасты, гели и окклюзионные устройства. Кремы и мази могут быть вязкими жидкостями или полутвердыми эмульсиями типа «масло в воде» или «вода в масле». Также могут быть подходящими пасты, содержащие абсорбирующие порошки, диспергированные в нефти или гидрофильной нефти, содержащей активный компонент. Для высвобождения активного компонента в кровяное русло можно использовать разнообразные окклюзионные устройства, такие как полупроницаемая мембрана, покрывающая содержащий активный компонент резервуар с носителем или без носителя, или матрицу, содержащую активный компонент. Другие окклюзионные устройства известны в специальной литературе.

Составы суппозиториев можно изготавливать из общепринятых материалов, включающих масло какао, с добавлением восков или без добавления восков для изменения температуры плавления суппозиториев, и глицерин. Также можно использовать водорастворимые основы суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли с различным молекулярным весом.

Компоненты настоящего изобретения могут быть представлены в виде набора. Таким образом, настоящее изобретение включает продукт, содержащий CCI-779 для применения в лечении или ингибировании лимфомы из мантийных клеток у нуждающегося в этом млекопитающего субъекта. Настоящее изобретение также включает фармацевтическую упаковку, содержащую курс лечения лимфомы из мантийных клеток для одного отдельного млекопитающего субъекта, указанная упаковка содержит CCI-779 или 42-O-(2-гидрокси)этил рапамицина в стандартной лекарственной форме. В одном варианте осуществления продукт содержит CCI-779 в готовой для введения форме. Альтернативно, продукт может содержать CCI-779 в виде концентрата, который можно смешивать с подходящим разбавителем, необязательно содержащимся в указанном продукте. В еще одном варианте осуществления продукт содержит CCI-779 в твердой форме и, необязательно, отдельную емкость с подходящим растворителем или носителем для CCI-779. Другие компоненты набора, например, инструкции по разбавлению, смешиванию и/или введению продукта, информация о других содержащихся веществах, шприцах, иглах, и т.д. будут легко понятны специалистам в данной области техники.

Следующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1. Противоопухолевая активность CCI-779 для рецидивирующей лимфомы из мантийных клеток: II фаза испытаний, проводимых северной центральной группой по лечению рака (North Central Cancer Treatment Group).

Для лимфомы из мантийных клеток (MCL) характерна транслокация t(11; 14), приводящая к сверхпродукции циклина D1, участвующего в пути синтеза фосфатидилинозитал-3-киназы (PI3K). В этом исследовании изучалось, может ли CCI-779, который ингибирует путь PI3K на уровне мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR), вызывать канцерогенные эффекты у больных с MCL.

А. Пациенты и способы

Исследование проводилось совместной группой с Северной центральной группой по лечению рака (North Central Cancer Treatment Group, NCCTG). Пациенты соответствовали условиям этого испытания, если они предварительно получали лечение и у них был рецидив. Количество предшествующих курсов терапии не являлось никаким ограничением для испытания. Все гистологические анализы основными патологическими исследованиями подтверждали наличие лимфомы из мантийных клеток. Положительный анализ на циклин-Dl требовал иммуногистохимического исследования или выявления транслокации t(11; 14) способом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). Со стороны пациентов требовалось, чтобы болезнь поддавалась измерению по размерам лимфатических узлов или опухолевого образования, составляющего ≥2 см или по злокачественному лимфоцитозу с абсолютным количеством лимфоцитов (ALC) ≥5000; по продолжительности жизни, составляющей ≥3 месяца, по состоянию работоспособности по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, восточная совместная онкологическая группа), составляющему 0,1 или 2; по абсолютному количеству нейтрофилов (ANC) ≥1000; по количеству тромбоцитов ≥75000; по гемоглобину ≥8 г/дл; по сывороточному креатинину, составляющему ≤2х-кратную верхнюю границу нормы (UNL); по сывороточному билирубину ≤1,5 UNL; по сывороточному холестерину ≤350 мг/дл; и по триглицеридам ≤400 мг/дл. У пациентов не должно было быть поражения центральной нервной системы или ВИЧ инфекции.

Пациентам вводили постоянную дозу в 250 мг CCI-779, разбавленного 250 мл физраствора и доставляемого внутривенно (в/в) в течение более 30 минут. Предварительно пациентам в/в вводили дифенгидрамин в дозе 25-50 мг. Лечение было рассчитано на неделю, и циклом считались 4 недели. Каждую неделю проводили полный анализ крови и вводили полную дозу, если количество тромбоцитов составляло ≥50000 и ANC составляло ≥1000, и не было 3 уровня негематологической токсичности (используя 2 вариант общепринятых критериев токсичности NCI - NCI Common Toxicity Criteria version 2). У пациентов, не соответствовавших критериям для повторного лечения, поддерживали указанную дозу до выздоровления, и затем дозу модифицировали до постоянной дозы в 175, 125, 75 или 50 мг. Не должны были профилактически применяться факторы роста лейкоцитов у пациентов в качестве поддерживающего лечения, их можно было применять при нейтропении по усмотрению врача. Возможно применение эритропоэтина.

После 1, 3, и 6 циклов проводили обследование пациентов, и ответ оценивали согласно международным рабочим критериям. [В.D.Cheson, et ah, "Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas", Journal of Clinical Oncology, Vol.17, Issue 4 (April), 1999: 1244]. Пациенты, у которых выявлялось постоянное прогрессирование, или пациенты, у которых болезнь после 6 циклов имела устойчивый характер, прекращали участие в испытании. Пациенты, имевшие полную ремиссию (ПР) или частичную ремиссию (ЧР) в течение 6 месяцев, должны были получать 2 цикла лечения после ПР или лечение в течение всех 12 месяцев в случае ЧР и затем наблюдаться без дополнительной терапии.

Одноэтапное испытание во II фазе с временным анализом проводили для пропорциональной оценки ранее лечившихся пациентов с лимфомой из мантийных клеток, достигших ЧР или улучшения после лечения CCI-779. Это испытание было разработано с целью тестирования нулевой гипотезы о том, что истинный уровень ответной реакции в большинстве случаев составлял 0,05. Наименьший уровень ответной реакции, который указывал бы, что у конкретной группы пациентов конкретный режим нуждался в дополнительном изучении, составлял 0,20. Проект был выработан на основе параметров и допущений двухэтапного проекта Simon MinMax™, но наращивание в нем не приостанавливалось для временного анализа. Для этого исследовательского проекта требовалось максимум 32 поддающихся оценке пациента, и в этом проекте временной анализ был проведен после того, как были набраны 18 пациентов, и они наблюдались в течение по меньшей мере 24 недель. В эту группу пациентов были дополнительно включены 3 пациента (для максимального общего количества 35 пациентов), для объяснения причин возможных несоответствий требованиям, отстранения от испытаний перед введением лекарственного средства или серьезных нарушений. Однако для оценки критериев заключения по этому проекту использовали только первые 32 пациента, поддающихся оценке. Была необходимость наблюдения во временном анализе по меньшей мере одной ответной реакции у первых из 18 поддающихся оценке пациентов для продолжения наращивания. К моменту заключительных исследований потребовалось всего четыре или более ответных реакций для определения, что такой режим подтверждает дополнительную оценку у этой группы пациентов. Рассчитывали соотношение ответных реакций и были рассчитаны 90% точных биноминальных доверительных интервалов (CI) для истинного уровня ответных реакций (у всех соответствующих критериям набранных пациентов) с предположением, что распределение количества ответных реакций было биноминальным.

Продолжительность ответной реакции определяли как время от даты зарегистрированной ответной реакции до даты прогрессирования. Цензурировали пациентов, которые прервали лечение вследствие других причин (например, побочных реакций, отказа от дальнейшего лечения), на тот момент. Время до прогрессирования определяли как время с момента регистрации до даты прогрессирования. Пациенты, которые умерли без признаков прогрессирования болезни, были цензурированы на момент их последней оценки. Если пациент умер без подтверждения прогрессирования болезни, считалось, что у пациента болезнь прогрессировала на момент смерти, если не имелось достаточно подтвержденных доказательств для заключения, что на момент смерти прогрессирования не наблюдалось. Время прекращения активного лечения определяли как время от регистрации до даты принятия решения об отмене активного лечения у пациента. У пациентов, которые продолжали лечение на момент этих исследований, проводили цензурирование на момент их последней оценки. Полное дожитие определяли как время от регистрации до смерти вследствие любой причины. Каждое распределение этих критических точек времени до наступления событий оценивали с использованием способа Каплана-Мейера [JM Bland and DG Altman, "Survival probabilities (the Kaplan-Meier method)", BMJ, 317 (7172):1572 (Dec 1998)].

B. Характеристики пациентов

Общее количество пациентов, выбранных для этого испытания, составило 35 человек. Один пациент оказался несоответствующим критериям после того, как в патологическом обследовании было выявлено отрицательное окрашивание на циклин-Dl, несмотря на то, что гистологический анализ соответствовал MCL. В основном пациентами являлись взрослые старшего возраста, при среднем возрасте 70 лет (в диапазоне от 38 до 89 лет). Большинство пациентов (91%) имело IV стадию болезни и ранее подвергалось многократному лечению, имея в среднем 3 предшествующих курса терапии (среднее значение 4; диапазон от 1 до 11). У большинства пациентов безуспешно применялся ритуксимаб, алкилирующие средства, такие как циклофосфамид, и антрациклины, такие как доксорубицин. Более половины пациентов получали пуриновые нуклеозидные аналоги.

C. Клинические результаты

Суммарный показатель ответной реакции (ORR) составил 38% (13/34; 90% CI: 24-54%) при 1 ПР, и 12 частичных ремиссях. Ответная реакция опухоли происходила быстро, при среднем времени до ответной реакции, составлявшем 1 месяц (вариабельность от 1 до 8). Восемь ответных реакций наступили после оценивания первого цикла, 3 ответных реакции было зарегистрировано после 3 циклов, и по 1 ответной реакции отмечено после 4 и 8 месяцев оценивания. Средняя продолжительность ответной реакции для этих 13 респондентов составляла 5,7 месяцев (95% CI: 4-13,2 месяцев). На время этих исследований, у 3 пациентов продолжало проводиться лечение.

Средняя продолжительность жизни пациентов составляла 11 месяцев (вариабельность от 6,7 до 24,6 месяцев). В целом, у 29 пациентов наблюдалось прогрессирование болезни, и 22 пациента умерли. Пациентов без подтверждения смерти на фоне прогрессирования болезни не было. Среднее время прогрессирования составляло 6,2 месяцев (95% CI: 3,8-9,4 месяцев). Средняя полная выживаемость составляла 12 месяцев (95% CI: от 6,7 месяцев до еще не наступившего времени).

D. Безопасность и переносимость

Все 35 пациентов были включены в исследование анализа безопасности и переносимости. Во время вливания в течение 30 минут CCI-779 хорошо переносился и не выявлялось какой бы то ни было значительной токсичности. Основной причиной сокращения дозы была тромбоцитопения, быстро обратимая путем отмены лекарственного средства обычно только на одну неделю. Только трем пациентам потребовалось переливание тромбоцитарной массы, и четырем пациентам потребовалось переливание эритроцитарной массы. У тринадцати пациентов наблюдались инфекции 3 уровня без сопутствующей нейтропении; у двух пациентов наблюдалась нейтропения на фоне лихорадки, и трое имели инфекцию (3 уровня) с нейтропенией. У одного пациента развился правосторонний нижний паралич двигательного лицевого нерва (паралич Белла) и изменения психического статуса, и он перенес ЯМР сканирование и анализ спинномозговой жидкости, которые не подтвердили признаки причастности MCL. Специалисты заключили, что это был идиопатический паралич Белла, что стало в действительности конечным решением. Нельзя было установить или исключить возможные взаимоотношения с CCI-779. У пациентов с нарушением четкости зрения был диагностирован ретинит вследствие реактивации цитомегаловирусной инфекции (CMV). В анамнезе пациента имелся CMV ретинит до регистрации в этом испытании, но на момент начала испытания инфекция не была очевидной.

Наиболее частыми побочными эффектами всех уровней являлись тромбоцитопения (100%), гипергликемия (91%), анемия (66%), нейтропения (77%), повышение содержания триглицеридов (77%), воспаления слизистых оболочек (71%), слабость (66%), инфекция без сопутствующей нейтропении (63%), сыпь (51%), тошнота (49%), потеря веса (46%), подъем AST, патологическое изменение вкуса (43%), потеря аппетита (40%), гиперхолестеринемия (40%) и сенсорная нейропатия (37%). Не сообщалось ни о каком-либо явлении 5 уровня (то есть смерти во время лечения).

В плане переносимости режима лечения только 4 пациента закончили испытание по разработанной схеме (1 ПР, 2 ЧР и 1 пациент со стабильной болезнью, которые закончили все 12 циклов). Из оставшихся 28 пациентов, прекративших лечение, одному пациенту проводили альтернативную терапию без прогрессирования, 7 пациентов прекратили лечение вследствие побочных реакций, 4 пациента отказались от дальнейшего лечения, один пациент отстранен от испытания вследствие других медицинских проблем, и у 15 пациентов в терапии имелся прогресс. Отмечено, что те пациенты, которые отказались от дальнейшего лечения или прекратили лечение по причине других медицинских проблем, прекращали этот режим лечения в значительной степени вследствие побочных реакций низшего уровня и ощутимого снижения качества жизни. Среднее время прекращения лечения составляло 3,7 месяца (95% CI: 3-6,2 месяцев).

Снижение дозы потребовалось у всех, но особенно у 4 пациентов. Девять пациентов могли получить 250 мг еженедельно в течение в среднем 2,5 циклов (вариабельность от 1 до 8); у других требовалось снижение дозы в первом цикле. Двоим из 6 пациентов, получивших более одного цикла, в конечном счете потребовалось снижение дозы. Средняя доза, полученная в течение месяца испытания, составляла 175 мг у всех пациентов; 125 мг у пациентов с ответной реакцией; и 175 мг у пациентов, не имевших ответной реакции.

Пациенты, имевшие ответную реакцию и продолжающие получать CCI-779 в течение длительных периодов, испытывали патологическое изменение вкуса, что приводило к снижению аппетита и потере веса. У одного пациента с частичной ответной реакцией наблюдалась потеря веса 3 уровня вследствие дисгевзии, и он не смог начать повторно лечение CCI-779. Хотя воспаление слизистой оболочки было обычным явлением, но были выявлены два случая 1 или 2 уровня.

Известно, что CCI-779 может вызвать тромбоцитопению, и в этом испытании это действительно было наиболее частым побочным эффектом. Имелось несколько причин, по которым тромбоцитопения часто встречалась в этом испытании. Во-первых, пациенты могли быть включены в протокол с тромбоцитопенией 1 уровня (≥75000) и получать 100% дозы CCI-779 при количестве тромбоцитов, составлявшем ≥50000 (2 уровень). Во-вторых, набранные для этого испытания пациенты предварительно подвергались тяжелой терапии, и в-третьих, у большинства пациентов имелась инфильтрация костного мозга клетками MCL, что было причиной ослабления резервов костного мозга.

Единственное средство CCI-779 имело существенную противоопухолевую активность в случае рецидива MCL. Это испытание продемонстрировало, что CCI-779 имеет терапевтическую полезность.

Пример 2. Противоопухолевая активность низкой дозы единственного средства CCI-779 в случае рецидива лимфомы из мантийных клеток

Во II фазе испытаний CCI-779 были зарегистрированы одиннадцать пациентов с MCL (4 невосприимчивых пациента, 7 пациентов с рецидивом, в возрастном диапазоне от 55 до 85 лет) и получали лечение, как описано выше в примере 1, с тем исключением, что они получали в 10 раз более низкую дозу, чем в примере 1, то есть 25 мг/в неделю. Восемь пациентов (73%) имели 4 стадию, двое (18%) имели 3 стадию, и, 4 пациентов (36%) выявлено ≥2 внеузловых области. Пациенты получали предшествующую терапию в среднем 3 раза (вариабельность от 1 до 7), и 3 пациента были невосприимчивы к своему последнему лечению.

Суммарный уровень ответной реакции составил 64% (7/11) с 7 ЧР (64%).

Пример 3. Доза CCI-779, упомянутая в Примере 1 или Примере 2, упакована в емкость для обеспечения курса лечения пациента

Все определенные документы включены в настоящем изобретении со ссылкой. Специалист в данной области техники признает, что незначительные модификации описанных в вариантах осуществления условий и способов, описанных в настоящем изобретении, могут варьировать без отступления от настоящего изобретения. Такая незначительная модификация и варианты находятся в объеме настоящего изобретения, что определено следующей формулой изобретения.

1. Способ лечения или ингибирования лимфомы из мантийных клеток у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества сложного эфира рапамицина-42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779).

2. Способ по п.1, в котором CCI-779 вводят внутривенно.

3. Способ по п.1, в котором CCI-779 вводят еженедельно от одного до двенадцати месяцев.

4. Способ по п.1, в котором CCI-779 вводят в дозе от 10 до 100 мг в неделю.

5. Способ по п.1, в котором CCI-779 вводят внутривенно в дозе 25 мг в неделю.

6. Способ по п.1, в котором CCI-779 вводят перорально в дозе от 100 мг до 250 мг в неделю.

7. Применение сложного эфира рапамицина-42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779) для изготовления лекарственного средства для лечения или ингибирования лимфомы из мантийных клеток у субъекта.

8. Применение по п.7, в котором CCI-779 представлен в препаративной форме для внутривенного введения.

9. Применение по п.7, в котором CCI-779 представлен в препаративной форме для орального введения.