Способы и композиции для лечения вич-инфекции

Авторы патента:

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

Владельцы патента RU 2367439:

БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням и может быть использовано для лечения ВИЧ инфекции. Фармацевтическая композиция по изобретению содержит 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксо-этил]пиперазин (соединение 1) и другой агент, используемый для лечения СПИДа или ВИЧ инфекции, выбранный из ингибитора CCR5 - Sch-C, ингибитора CXCR4 - AMD-3100 и ингибитора ВИЧ-интергразы - BMS-538203. Использование изобретения позволяет повысить противовирусную активность за счет синергизма соединения 1 и указанных препаратов при низкой цитотоксичности. 7 табл.

ВИЧ-1 (вирус-1 иммунодефицита человека) инфекция остается основной проблемой в медицине, в конце 2002 г в мире насчитывались 42 миллиона инфицированных людей. Количество заболеваний ВИЧ и СПИД' ом (синдром приобретенного иммунодефицита) растет быстро. Сообщалось, что в 2002 г появилось 5 миллионов новых больных, 3,1 миллиона человек погибли от СПИД'а. Доступные в настоящее время лекарства для лечения ВИЧ инфекции включают десять нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (RT) или одобренные комбинации пилюль: зидовудин или AZT (или Retrovir®), диданозин или DDI (или Videx®), ставудин или D4T или (Zerit®), ламивудин или 3ТС (или Epivir®), залцитобин или DDC или (Hivid®), абакавирсукцинат (или Ziagen®), соль тенофовирдиизопроксилфумарата (или Viread®), эмтрицитабин (или Emtriva®), Combivir® (содержит 3ТС и AZT), Trizivir® (содержит абакавир, 3ТС и AZT); три ненуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы: невирапин (или Viramune®), делавирдин (или Rescriptor®) и эфавиренц (или Sustiva®), восемь пептидомиметических ингибиторов протеазы или одобренные составы: саквинавир (или Invirase® или Fortovase®), индинавир (или Crixivan®), ритонавир (или Norvir®), нелфинавир (или Viracept®), ампренавир (или Agenerase®), атазанавир (Reyataz®), фосампренавир (или Lexiva), Kaletra® (содержит лопинавир и ритонавир), и один ингибитор слияния энфувиртид (или Т-20 или Fuzeon®).

Каждое из этих лекарств может только временно ограничить репликацию вирусов, если используется само по себе. Однако при использовании в комбинации эти лекарства оказывают сильное воздействие на виремию и развитие болезни. В действительности, в результате широкого применения комбинационной терапии было отмечено значительное сокращение коэффициента смертности среди больных СПИД' ом. Несмотря на эти впечатляющие результаты 30-50% больных не достигают положительных результатов при использовании комбинационной лекарственной терапии. Неполное подавление чувствительных вирусов может быть объяснено недостаточной активностью лекарства, несовместимостью, ограниченным проникновением в ткани и ограничением применения лекарств для некоторых типов клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не могут фосфорилироваться в оставшихся клетках). Кроме того, высокая скорость репликации и быстрое обновление ВИЧ-1 вместе с частым введением мутаций приводят к возникновению вариантов, резистентных к лекарству, и неудачам в лечении при применении субоптимальных концентраций лекарств (Larder and Kemp, Gulick, Kuritzkes, Morris-Jones et al., Schinazi et al.; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al., (Ref. 6-14)). Таким образом, существует необходимость в создании новых соединений и способов лечения ВИЧ инфекции.

1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1Н-пиррол[2,3-с]-пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазин (Соединение 1) представляет собой ингибитор прикрепления ВИЧ-1, проявляющий высокую антивирусную активность в отношении многих лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 (см. заявку на патент США US 20030207910, опубликованную 6 ноября 2003 г).

Соединение 1 действует путем селективного предотвращения прикрепления белка gp120 внешней оболочки вируса к его клеточному рецептору CD4. Связывание gp120 с CD4 является первой стадией попадания вируса и отличается от последующего взаимодействия с хемокиновым рецептором (CCR5 или CXCR4) или слияния вируса с клеткой. Ингибируя это взаимодействие, Соединение 1 блокирует вхождение вируса в клетки.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения ВИЧ инфекции и СПИД.

Одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения ВИЧ инфекции у человека, включающий введение терапевтически эффективного количества

1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1Н-пиррол[2,3-с]-пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазина (Соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с терапевтически эффективным количеством, по меньшей мере, одного другого агента, используемого для лечения СПИД' а или ВИЧ инфекции, выбранного из группы состоящей из нуклеозидных ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-протеазы, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов прикрепления ВИЧ, ингибиторов CCR5, ингибиторов CXCR4, ингибиторов почкования или созревания ВИЧ и ингибиторов ВИЧ-интегразы.

Другой аспект изобретения относится к способу, в котором агент представляет собой нуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором нуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы выбран из группы, состоящей из абакавира, диданозина, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина, тенофовира, залцитабина и зидовудина, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором агент представляет собой ненуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы.

Другой аспект данного изобретения относится к способу, в котором ненуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы выбран из группы, состоящей из делавирдина, эфавиренца и невирапина, или из фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором агент представляет ингибитор ВИЧ-протеазы.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором ингибитор ВИЧ-протеазы выбран из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, индинавира, лопинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и фосампренавира или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Другой аспект изобретения относится к способу, в котором агент представляет ингибитор слияния ВИЧ.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором ингибитор слияния ВИЧ представляет собой энфувиртид или Т-1249 или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором агент является ингибитором прикрепления ВИЧ.

Другим аспектом данного изобретения предусмотрен способ, в котором агент представляет собой ингибитор CCR5.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором ингибитор CCR5 выбран из группы, состоящей из Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 и UK-427,857 или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором агентом является ингибитор CXCR4.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором ингибитор CXCR4 представляет собой AMD-3100 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Другой аспект изобретения предусматривает способ, в котором агент представляет собой ингибитор почкования или созревания ВИЧ.

Другой аспект изобретения относится к способу, в котором ингибитор почкования или созревания ВИЧ представляет собой РА-457 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором агентом является ингибитор ВИЧ-интегразы.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором ингибитор ВИЧ-интегразы представляет собой 3-[(4-фторбензил)метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловую кислоту или 2-(2,2)-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамид или их соль или сольват.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксо-этил]пиперазина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с, по меньшей мере, одним агентом, используемым для лечения СПИД' а или ВИЧ инфекции, выбранным из группы, состоящей из нуклеозидных ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-протеазы, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов прикрепления ВИЧ, ингибиторов CCR5, ингибиторов CXCR4, ингибиторов почкования или созревания ВИЧ и ингибиторов ВИЧ-интегразы, и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, в которой агент представляет собой нуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой нуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы выбран из группы, состоящей из абакавира, диданозина, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина, тенофовира, залцитабина и зидовудина, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, в которой агент представляет собой ненуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы.

Другой аспект изобретения предусматривает композицию, в которой ненуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы выбран из группы, состоящей из делавирдина, эфавиренца и невирапина, или из фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор ВИЧ-протеазы.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор ВИЧ-протеазы выбран из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, индинавира, лопинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и фосампренавира или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект данного изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор слияния ВИЧ.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор слияния ВИЧ представляет собой энфувиртид или Т-1249 или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор прикрепления ВИЧ.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор CCR5.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор CCR5 выбран из группы, состоящей из Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 и UK-427,857 или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Еще один аспект изобретения относится к способу (композиции - прим. переводчика), в котором агентом является ингибитор CXCR4.

Другой аспект изобретения относится к способу (композиции - прим. переводчика), в котором ингибитор CXCR4 представляет собой AMD-3100 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор почкования или созревания ВИЧ.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор почкования или созревания ВИЧ представляет собой РА-457 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, в которой агентом является ингибитор ВИЧ-интегразы.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор ВИЧ-интегразы представляет собой 3-[(4-фторбензил)метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловую кислоту или 2-(2,2)-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамид или их соль или сольват.

«Комбинационное», «совместное введение», «сопутствующее» и похожие термины, относящиеся к введению Соединения 1 с, по меньшей мере, одним анти-ВИЧ агентом, означают, что эти компоненты являются частью комбинации антиретровирусной терапии или высокоактивной антиретровирусной терапии (HAART), как это понимают практикующие врачи в области лечения СПИД и ВИЧ инфекции.

Термин «терапевтически эффективное» означает количество агента, требующееся для облегчения состояния пациента, как это понимают практикующие врачи в области лечения СПИД и ВИЧ инфекции. В общем, цели лечения состоят в подавлении вирусной нагрузки, восстановлении и сохранении иммунологической функции, улучшении качества жизни и уменьшении заболеваемости и смертности, связанных с ВИЧ инфекцией.

Термин «пациент» означает человека, инфицированного ВИЧ вирусом и подходящего для терапии, как это понимают практикующие врачи в области лечения СПИД и ВИЧ инфекции.

«Лечение», «терапия», «режим», «ВИЧ инфекция», «ARC», «СПИД» и родственные термины используются, как это понимают практикующие врачи в области лечения СПИД и ВИЧ инфекции.

Данное изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые солевые формы Соединения 1. Фармацевтически приемлемыми солями являются такие соли, в которых противоионы не вносят значительного вклада в физиологическую активность или токсичность соединений и как таковые действуют как фармакологические эквиваленты.

Во многих случаях соли имеют физические свойства, которые делают их желательными для препарата, такие как растворимость или кристалличность. Соли могут быть получены по обычным органическим методикам с применением коммерчески доступных реагентов. Подходящие анионные солевые формы включают ацетат, ацистрат, бесилат, бромид, хлорид, цитрат, фумарат, глюкуронат, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, иодид, лактат, малеат, мезилат, нитрат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат и ксинофоат.

Настоящее изобретение охватывает также все сольватированные формы Соединения 1, в частности гидраты. Сольваты не оказывают значительного влияния на физиологическую активность или токсичность соединений и как таковые действуют как фармакологические эквиваленты. Сольваты могут образовываться при стехиометрических количествах или могут образоваться в добавочном растворителе или в комбинации основного и добавочного растворителя. Одним типом сольвата является гидрат. Некоторые гидратированные формы включают моногидрат, гемигидрат и дигидрат.

Биологические методы

Соединение 1 обнаруживает синергетическую или аддитивно-синергетическую антивирусную активность в отношении ВИЧ при применении в сочетании с различными другими антивирусными агентами, как описано ниже.

Вирусы и клеточные линии. Линии Т-клеток, МТ-2 и РМ-1, были получены по программе AIDS Research and Reference Reagent Program, NIAID, и были предоставлены Dr.Richman и Dr.Gallo, соответственно. Обе клеточные линии культивировали в среде RPMI 1610 с 10% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина и субкультивировали дважды в неделю. Штамм LAI ВИЧ-1 получали из Fred Hutchinson Cancer Research Center, Bal штамм - из NIH. Оба раствора вирусов амплифицировали и титровали в МТ-2 клетки (LAI) и клетки РМ-1 (Bal) с применением метода анализа инфекционности вируса.

Химические реагенты. Соединение 1, атазанавир, диданозин, ставудин, эфавиренц, энфувиртид (Т-20), Т-1249, AMD-3100, Sch-C, Sch-D и UK-427,857 синтезировали с применением опубликованных или известных методов. Ампренавир, индинавир, нелфинавир, невирапин, лопинавир, ламивудин, ритонавир, тенофовир, саквинавир, делавирдин и абакавир были экстрагированы из коммерческих препаратов лекарств и очищены по известным или опубликованным методикам. Тенофовир испытывали в виде теновир дизопоксил фумерата. Залцитабин получали из National Institutes of Health. Зидовудин покупали на фирме Sigma и эмтрицитабин - на фирме Moravek Biochemicals.

3-[(4-фторбензил)метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота (Соединение 2) и 2-(2,2)-димeтил-5-oкco-[1,3]-диoкcoлaн-4-илидeн-N-(4-фтopбeнзил)-N-метоксиацетамид (Соединение 3) описаны в патенте США 6777440. Степень чистоты анти-ВИЧ агентов была более 95%, кроме AMD-3100 (>90%), Sch-D (80%) и UK-427,857 (>90%).

Определение чувствительности к лекарствам и цитотоксичности. Для определения чувствительности к лекарствам клетки МТ-2 были инфицированы ВИЧ-1 LAI (или клетки РМ-1 инфицированы ВИЧ-1 Ваl) при MOI (множественности заражения), равной 0,005, и высевали в планшет с 96 лунками (0,1×10⁶ кл/мл), содержащий серийные разбавления испытуемых соединений. Комбинации лекарств получали при отношениях двух лекарств 1:1, 1:2,5 и 2,5:1 в расчете на величину ЕС5о, определенную для каждого лекарства в предыдущих многочисленных опытах. Для каждого отношения был ряд 3-х кратных серийных разбавлений, анализ проводили четырехкратно. Планшеты инкубировали при 37°С/5% СО₂. Клетки МТ-2, инфицированные ВИЧ-1 LAI, инкубировали в течение 5 дней. На пятый день после инфицирования собирали 20 мкл из каждой лунки и проводили количественный анализ методом определения обратной транскриптазы (RT), а образцы, содержащие ненуклеозидные ингибиторы RT-методом MTS. Клетки РМ-1, инфицированные ВИЧ-1 Ваl и использованные для изучения комбинаций с ингибиторами CCR5, инкубировали в течение 6 дней. На шестой день после инфицирования собирали по 20 мкл из каждой лунки, разбавляли в 20 и 50 раз и осуществляли количественный анализ методом р24. Определение цитотоксичности проводили, используя неинфицированные клетки, воздействуя одинаковой комбинацией лекарств, и инкубировали в течение 6 дней. Жизнеспособность клеток определяли методом анализа MTS. Величины CC₅₀рассчитывали, используя экспоненциальную форму уравнения медианного эффекта, как указано ниже для определения EC₅₀.

Анализ действия комбинаций лекарств. Для определения величины CI лекарства разбавляли в определенном отношении и анализировали различные соотношения. Серийные разбавления лекарств приводили к получению образцов с концентрациями вблизи ЕС₅₀ для каждого соединения, чтобы можно было сравнить эквивалентные антивирусные активности. Кривые концентрация - ответ оценивали для каждого отдельного лекарства и каждой комбинации с применением уравнения медиана-эффект. Уравнение было подобрано с использованием метода нелинейной регрессии (Proc Nlin) в версии PC SAS 8.01 (SAS Institute Inc., SAS Version 8.01, Саrу, NC: SAS Institute Inc., 1990).

Величины ЕС₅₀ для каждого лекарства определяли в опытах с отдельными лекарствами, используя уравнение медианного эффекта, F_a=1/[1+(ЕD₅₀)/концентрация лекарства)^m]. В этом уравнении F_a обозначает «пораженную часть» и является частью вирусной нагрузки, которая была инактивирована. Например, F_a, равная 0,75, показывает, что репликация вирусов была ингибирована на 75% по сравнению с контрольными образцами без лекарств. ED₅₀ обозначает концентрацию лекарства, которая снижает количество вирусов на 50%, и «m» обозначает параметр, который отражает наклон кривой концентрация - ответ.

Для оценки антивирусного действия различных комбинаций лекарств определяли комбинационные индексы (CIs) согласно Chou и Rideout. Комбинационный индекс был рассчитан как:

CI=[D]_1/[Dm]1+[D]_2/[Dm]2

В этом уравнении [Dm]1 и [Dm]2 обозначают величины концентраций лекарств, которые обеспечивают определенную величину эффекта в отдельности, a [D]1 и [D]2 обозначают концентрации лекарств в комбинации, которая обеспечит достижение той же величины эффекта.

Теоретически, понятие аддитивности используется в случае, когда CI равен 1, а понятие синергизм - когда CI меньше 1 и понятие антагонизма - когда CI больше 1. Однако обширные исследования комбинаций показывают, что имеются лабораторные переменные величины, которые следует принимать во внимание, интерпретируя CIs. В лучшем случае, можно сконструировать диапазон, который содержит возможные величины CI, дающие «шум» при получении данных.

В отчете об этом исследовании эти диапазоны указаны в скобках после каждого значения CI. Например, когда мы приводим величину CI, равную «0,53 (0,46, 060)», это означает, что наша самая достоверная величина CI равна 0,53. но благодаря «шуму» CI может быть равен 0,46-0,60. Этот диапазон 0,46-0,60 меньше 1 и, следовательно, все вероятные величины CI меньше 1,0. Поэтому мы может считать, что в этом случае проявляется синергизм. Если весь диапазон находится выше 1,0, имеет место антагонизм. Если диапазон включает и 1,0, мы считаем, что имеет место аддитивность.

При проведении экспериментов по изучению комбинаций, описанных ниже, величины ЕС₅₀ для Соединения 1 и каждого соединения-компаратора определяли в течение каждого опыта и использовали при посредующем анализе данных. Определенные величины соответствуют нашим опубликованным ранее данным и приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Анти-ВИЧ активность соединений, применявшихся для изучения комбинаций двух лекарств.
Соединение	ЕС₅₀(мкМ)	Максимальная использованная концентрация (мкМ)
Соединение 1	0,0001-0,0003	0,15
Абакавир	0,326	90
Тенофовир	0,008	6,0
Залцитобин	0,034	15
Диданозин	0,652	300
Ставудин	0,072	90
Зидовудин	0,001	0,9
Ламивудин	0,030	12
Эмтрицитобин	0,025	30
Эфавиренц	0,001	0,15
Невирапин	0,107	9,0
Делавирдин	0,025	0,5
Индинавир	0,003	3,0
Антазанавир	0,0007	0,15
Лопинавир	0,004	3,0
Нелфинавир	0,003	0,9
Ампренавир	0,011	3,0
Саквинавир	0,005	3,0
Ритонавир	0,007	3,0
Энфувиртид	0,001	0,9
Т-1249
AMD-3100	0,005	0,8
SchC	0,0009	0,9
SchD
UK-427,857
Соединение 2	0,079	4,0

Комбинации двух лекарств - Соединения 1 с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Нуклеозидные ингибиторы RT соединяли с Соединением 1 в диапазоне концентраций вблизи величины ЕС₅₀ каждого соединения, чтобы можно было сравнить эквивалентные антивирусные активности. Все данные обрабатывали на компьютере с применением SAS Proc NLIN и двухпараметровой логистики. Данные приведены в Таблице 2 в виде комбинационных индексов и асимптотических интервалов доверия для ингибиторов RT при различных мольных отношениях (см. раздел «Материалы и методы»). Нуклеозидные ингибиторы RT в комбинации с Соединением 1 проявляют антивирусное действие от синергичного до аддитивно-синергичного. Заметный антагонизм анти-ВИЧ активности не наблюдался. Как показал анализ MTS восстановления в случае самых высоких концентраций любого из лекарств, использованных в комбинациях, не была отмечена повышенная цитотоксичность.

Таблица 2. Комбинации двух лекарств с использованием Соединения 1 и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Мольное отношение (отношение ЕС₅₀)^а	Комбинационные индексы при ингибировании^b ВИЧ (%) (интервал доверия)	Общий результат
	50%	75%	90%
Залцитобин
1:100 (1:1)	0,58 (0,46, 0,69)	0,61 (0,43, 0,78)	0,69(0,39, 1,00)
1:250 (1:2,5)	0,55 (0,47, 0,63)	0,56 (0,44, 0,68)	0,65 (0,43, 0,86)	Синергизм
1:40 (2,5:1)	0,24 (0,22, 0,26)	0,18 (0,16, 0,20)	0,14 (0,12, 0,17)
Эмтрицитобин
1:200 (1:1)	0,42 (0,35, 0,50)	0,49 (0,37, 0,61)	0,60 (0,38, 0,83)
1:500 (1:2,5)	0,19 (0,15, 0,22)	0,35 (0,26, 0,44)	0,67 (0,36, 0,99)	Синергизм
1:80 (2,5:1)	0,11 (0,09, 0,12)	0,26 (0,21, 0,31)	0,67 (0,44, 0,89)
Диданозин
1:2000 (1:1)	0,31 (0,29, 0,32)	0,16 (0,15, 0,17)	0,08 (0,08, 0,09)
1:5000 (1:2,5)	0,27 (0,23, 0,31)	0,31 (0,24, 0,38)	0,35 (0,23, 0,48)	Синергизм
1:800 (2,5:1)	0,15 (0,11, 0,19)	0,31 (0,22, 0,40)	0,65 (0,31, 0,98)
Тенофовир
1:40 (1:1)	0,09 (0,07, 0,11)	0,17 (0,12, 0,22)	0,34 (0,18, 0,49)	Умеренный
1:100 (1:2,5)	0,18 (0,13, 0,22)	0,37 (0,23, 0,50)	0,79 (0,30, 1,28)	синергизм
1:16 (2,5:1)	0,37 (0,31, 0,44)	0,60 (0,46, 0,73)	0,97 (0,62, 1,33)
Ставудин
1:600 (1:1)	0,52 (0,40, 0,64)	0,60 (0,41, 0,80)	0,75 (0,36, 1,14)	Умеренный
1:1500 (1:2,5)	0,38 (0,31, 0,45)	0,37 (0,28, 0,46)	0,40 (0,23, 0,56)	синергизм
1:240 (2,5:1)	0,69 (0,51, 0,88)	0,78 (0,49, 1,07)	0,92 (0,36, 1,48)
Зидовудин
1:6 (1:1)	0,25 (0,17, 0,34)	0,53 (0,29, 0,78)	1,13 (0,24, 2,02)	Аддитивно-
1:15 (1:2,5)	0,46 (0,36, 0,56)	0,52 (0,36, 0,68)	0,59 (0,29, 0,89)	синергичный
1:2,4 (2,5:1)	0,37 (0,28, 0,47)	0,49 (0,32, 0,67)	0,66 (0,28, 1,05)
Ламивудин
1:80 (1:1)	0,75 (0,45, 1,05)	0,79 (0,35, 1,23)	0,90 (0,11, 1,69)	Аддитивно-
1:200 (1:2,5)	0,13 (0,10, 0,16)	0,21 (0,16, 0,27)	0,39 (0,21, 0,58)	синергичный
1:32 (2,5:1)	0,14 (0,10, 0,17)	0,26 (0,18, 0,33)	0,49 (0,22, 0,75)
Абакавир
1:1000 (1:1)	0,69 (0,49, 0,89)	0,77 (0,46, 1,09)	0,87 (0,30, 1,44)	Аддитивно-
1:2500 (1:2,5)	0,56 (0,45, 0,67)	0,51 (0,37, 0,65)	0,48 (0,27, 0,68)	синергичный
1:400 (2,5:1)	0,10 (0,05, 0,14)	0,27 (0,16, 0,39)	0,76 (0,14, 1,37)
^аОтношение Соединения 1 к соединению-компаратору ^bНижний предел асимптотического интервала доверия более 1 указывает на антагонизм, верхний предел менее 1 указывает на синергизм, величина 1 в интервале указывает на аддитивность. 95% интервалы доверия указаны в скобках и являются мерой изменяемости данных.

Комбинации. Соединения 1 с ненуклеозидными ингибиторами обратной транс-криптазы. Результаты, представленные в Таблице 3, показывают, что комбинированное действие сочетания Соединения 1 с эфавиренцом и делавирдином является синергичным, а сочетание с невапирадином приводит к аддитивно-синергичному эффекту. При испытании любой комбинации лекарств не наблюдалось повышенной цитотоксичности.

Таблица 3. Комбинации двух лекарств на основе Соединения 1 и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Мольное отношение (отношение ЕС₅₀)^a	Комбинационные индексы при ингибировании^b ВИЧ (%) (интервал доверия)	Общий результат
	50%	75%	90%
Эфавиренц
1:2,5 (1:1)	0,70 (0,50, 0,89)	0,47 (0,30, 0,64)	0,32 (0,13, 0,50)
1:6,25 (1:2,5)	0,47 (0,28, 0,65)	0,46 (0,21, 0,70)	0,45 (0,06, 0,83)	Синергизм
1:1 (2,5:1)	0,52 (0,36, 0,69)	0,39 (0,21, 0,57)	0,30 (0,08, 0,51)
Делавирдин
1:8,33 (1:1)	0,90 (0,75, 1,06)	0,49 (0,38, 0,61)	0,28 (0,18, 0,39)
1:20,8 (1:2,5)	0,57 (0,42, 0,71)	0,55 (0,36, 0,75)	0,57 (0,26, 0,89)	Синергизм
1:3,33 (2,5:1)	0,64 (0,49, 0,78)	0,46 (0,31, 0,60)	0,34 (0,17, 0,50)
Невирапин
1:150 (1:1)	0,19 (0,15, 0,23)	0,22 (0,16, 0,28)	0,26 (0,15, 0,38)	Аддитивно-
1:375 (1:2,5)	0,48 (0,35, 0,62)	0,66 (0,40, 0,92)	0,92 (0,35, 1,49)	синергичный
1:60 (2,5:1)	0,58 (0,48, 0,67)	0,99 (0,76, 1,22)	1,71 (1,09, 2,33)
^a Отношение Соединения 1 к соединению-компаратору ^b Нижний предел асимптотического интервала доверия более 1 указывает на антагонизм, верхний предел менее 1 указывает на синергизм, величина 1 в интервале указывает на аддитивность. 95% интервалы доверия указаны в скобках и являются мерой изменяемости данных.

Комбинации двух лекарств на основе Соединения 1 и ингибиторов ВИЧ- протеазы. В целом эти комбинации с Соединением 1 обеспечивают эффект от синергичного до аддитивно-синергичного. Для всех исследовавшихся комбинаций при самых высоких концентрациях не наблюдалось цитотоксичности. Результаты испытания этих комбинаций приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Комбинации двух лекарств на основе Соединения 1 и ингибиторов протеазы.
Мольное отношение (отношение EC₅₀)^a	Комбинационные индексы при ингибировании^b ВИЧ (%) (интервал доверия)	Общий результат
50%	75%	90%
Ритонавир
1:33,3 (1:1)	0,60 (0,49, 0,72)	0,61 (0,45, 0,77)	0,70 (0,41, 0,99)
1:83,3 (1:2,5)	0,54 (0,45, 0,63)	0,58 (0,44, 0,71)	0,73 (0,46, 1,00)	Синергизм
1:13,3 (2,5:1)	0,23 (0,20, 0,26)	0,20 (0,17, 0,24)	0,19 (0,14, 0,24)
Саквинавир
1:33,3 (1:1)	0,31 (0,28, 0,33)	0,31 (0,28, 0,35)	0,32 (0,26, 0,38)
1:83,3 (1:2,5)	0,60 (0,52, 0,67)	0,67 (0,56, 0,79)	0,77 (0,56, 0,97)	Синергизм
1:13,3 (2,5:1)	0,39 (0,33, 0,45)	0,59 (0,46, 0,72)	0,90 (0,58, 1,22)
Атазанавир
1:1 (1:1)	0,53 (0,46, 0,60)	0,67 (0,54, 0,79)	0,90 (0,64, 1,17)	Аддитивно-
1:2,5 (1:2,5)	0,23 (0,16, 0,30)	0,49 (0,29, 0,69)	1,17 (0,38, 1,95)	синергичный
1:0,4 (2,5:1)	0,34 (0,26, 0,42)	0,56(0,38,0,74)	0,97 (0,46, 1,48)
Лопинавир
1:20 (1:1)	0,47 (0,38, 0,56)	0,66 (0,48, 0,84)	1,02 (0,58, 1,46)	Аддитивно-
1:50 (1:2.5)	0,89 (0,73, 1,05)	0,90 (0,67, 1,13)	1,00 (0,60, 1,40)	синергичный
1:8 (2,5:1)	0,29 (0,25, 0,33)	0,37 (0,30, 0,44)	0,51 (0,37, 0,65)
Немфинавир
1:6 (1:1)	0,39 (0,34, 0,44)	0,47 (0,39, 0,56)	0,58 (0,41, 0,74)	Аддитивно-
1:15 (1:2,5)	0,41 (0,32, 0,50)	0,81 (0,57, 1,05)	1,61 (0,84, 2,37)	синергичный
1:2,4 (2,5:1)	0,12 (0,09, 0,15)	0,32 (0,22, 0,42)	0,87 (0,38, 1,35)
Ампренавир
1:33,3 (1:1)	0,14 (0,11, 0,17)	0,35 (0,26, 0,45)	0,87 (0,46, 1,28)	Аддитивно-
1:83,3 (1:2,5)	0,13 (0,09, 0,17)	0,27 (0,17, 0,38)	0,58 (0,19, 0,97)	синергичный
1:13,3 (2,5:1)	0,46 (0,32, 0,60)	0,79 (0,46, 1,11)	1,33 (0,42, 2,25)
Индинавир
1:20 (1:1)	0,41 (0,26, 0,56)	0,69 (0,34, 1,04)	1,59 (0,29, 2,90)	Аддитивно-
1:50 (1:2,5)	0,30 (0,18, 0,41)	0,62 (0,32, 0,92)	1,96 (0,29, 3,64)	синергичный
1:8 (2,5:1)	0,05 (0,03, 0,06)	0,16 (0,13, 0,20)	0,68 (0,39, 0,98)
^a Отношение Соединения 1 к соединению-компаратору ^b Нижний предел асимптотического интервала доверия более 1 указывает на антагонизм, верхний предел менее 1 указывает на синергизм, величина 1 в интервале указывает на аддитивность. 95% интервалы доверия указаны в скобках и являются мерой изменяемости данных.

Комбинации двух лекарств - Соединения 1 и ингибиторов проникновения вирусов. Результаты, представленные в Таблице 5, показывают, что комбинация Соединения 1 с AMD-3100 обеспечивает сильный синергизм при 50% и 75% уровне ингибирования и имеет тенденцию к аддитивности при 90%. Следовательно, эффект классифицируется как умеренно синергичный. При самой высокой концентрации комбинированных лекарств цитотоксичность не наблюдалась.

Таблица 5. Антивирусная активность комбинации Соединения 1 и ингибиторов проникновения вирусов.
Мольное отношение (отношение EC₅₀)^a	Комбинационные индексы при ингибировании^b ВИЧ (%) (интервал доверия)	Общий результат
	50%	75%	90%
Энфувиртид
1:10 (1:1)	0,47 (0,40, 0,54)	0,53 (0,42, 0,65)	0,60 (0,39, 0,81)
1:25 (1:2,5)	0,48 (0,37, 0,60)	0,60 (0,40, 0,80)	0,75 (0,35, 1,15)	Синергизм
1:4 (2,5:1)	0,35 (0,29, 0,40)	0,47 (0,37, 0,57)	0,63 (0,40, 0,86)
Т-1249
AMD-3100
1:16 (1:1)	0,44 (0,29, 0,60)	0,62 (0,31, 0,92)	0,98 (0,21, 1,76)	Умеренный
1:40 (1:2,5)	0,56 (0,42, 0,70)	0,54 (0,35, 0,73)	0,66 (0,29, 1,02)	синергизм
1:6,4 (2,5:1)	0,52 (0,36, 0,68)	0,61 (0,35, 0,88)	0,77 (0,24, 1,31)
Sch C
1:10 (1:1)	0,19 (0,14, 0,25)	0,46 (0,29, 0,63)	1,12 (0,4, 1,83)	Аддитивно-
1:25 (1:2,5)	0,50 (0,38, 0,61)	0,92 (0,64, 1,21)	1,74 (0,83, 2,65)	синергичный
1:4 (2,5:1)	0,08 (0,05, 0,11)	0,21 (0,14, 0,28)	0,54 (0,21, 0,88)
Sch D
UK-427,857
^a Отношение Соединения 1 к соединению-компаратору ^b Нижний предел асимптотического интервала доверия более 1 указывает на антагонизм, верхний предел менее 1 указывает на синергизм, величина 1 в интервале указывает на аддитивность. 95% интервалы доверия указаны в скобках и являются мерой изменяемости данных.

Комбинации двух лекарств - Соединения 1 и ингибитора ВИЧ-интегразы. Результаты, представленные в Таблице 6, показывают, что комбинация Соединения 1 с Соединением 2 обеспечивает умеренно синергичный эффект. При самой высокой концентрации комбинаций лекарств цитотоксичность не наблюдалась.

Таблица 6. Анти-ВИЧ активность комбинации Соединения 1 и Соединения 2.
Мольное отношение (отношение ЕС₅₀)^a	Комбинационные индексы при ингибировании^b ВИЧ (%) (интервал доверия)	Общий результат
	50%	75%	90%
BMS-538203
1:80 (1:1)	0,48 (0,39, 0,58)	0,51 (0,37, 0,65)	0,54 (0,31, 0,76)	Умеренный
1:200 (1:2,5)	0,44 (0,36, 0,53)	0,51 (0,37, 0,65)	0,59 (0,34, 0,85)	синергизм
1:32 (2,5:1)	0,50 (0,36, 0,63)	0,70 (0,44, 0,97)	1,00 (0,41, 1,59)
^a Отношение Соединения 1 к соединению-компаратору ^b Нижний предел асимптотического интервала доверия более 1 указывает на антагонизм, верхний предел менее 1 указывает на синергизм, величина 1 в интервале указывает на аддитивность. 95% интервалы доверия указаны в скобках и являются мерой изменяемости данных.

Фармацевтическая композиция и способы применения

Соединение 1 ингибирует прикрепление ВИЧ, являющееся существенной стадией в репликации ВИЧ, и может быть применено для лечения ВИЧ инфекции и последующих патологических состояний, таких как СПИД или ARC (СПИД-связанный комплекс). Как показано выше, Соединение 1 является активным в сочетании с широким спектром других агентов и может быть особенно пригодным в HAART и других новых комбинационных композициях и способах лечения.

Соединение 1 обычно вводится в виде фармацевтической композиции, и активный ингредиент композиции может состоять из одного Соединения 1 или из Соединения 1 и, по меньшей мере, одного другого агента, используемого для лечения СПИД или ВИЧ инфекции. Композиции обычно получают с применением фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя и могут содержать обычные эксципиенты. Композиции получают обычными методами. Изобретение охватывает все обычные формы. Предпочтительными являются твердые и жидкие композиции. Некоторые твердые формы включают порошки, таблетки, капсулы и леденцы. Таблетки включают жевательные, содержащие буфер таблетки и таблетки с пролонгированным высвобождением. Капсулы включают капсулы с энтеропокрытием и капсулы с пролонгированным высвобождением. Порошки предназначены для орального введения и для воссоздания в растворе. Порошки включают лиофилизированные порошки и порошки, полученные из расплава. В твердой композиции Соединение 1 и любой антиретровирусный агент содержится в определенных дозах. Обычно Соединение 1 бывает в виде стандартной дозы с интервалом 1-1000 мг/единичная доза. Некоторые примеры доз включают 1 мг, 10 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг. В общем другие антиретровирусные агенты содержатся в дозах, которые обычно применяются в клинике. Обычно доза составляет 0,25-1000 мг/ед.

Жидкости включают водные растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. В жидкой композиции Соединение 1 и любой антиретровирусный агент содержатся в определенных дозах. Обычно доза Соединения 1 составляет 1-100 мг/мл. Некоторые примеры доз включают 1 мг/мл, 10 мг/мл, 25 мг/мл, 50 мг/мл и 100 мг/мл. Обычно другие антиретровирусные агенты содержатся в дозах, которые обычно применяются в клинике. Обычно это 1-100 мг/мл.

Данное изобретение охватывает все обычные способы введения, предпочтительными являются оральное, парентеральное (внутримышечное, внутривенное, подкожное) введение. Обычно режим дозирования похож на режим введения других антиретровирусных агентов, используемых клинически. Обычно дневная доза Соединения 1 составляет 1-100 мг/кг веса в день. Обычно при оральном способе вводится большее количество соединения, чем при парентеральном. Конкретный режим дозирования определяется врачом.

Данное изобретение охватывает также способы, в которых Соединение 1 вводится при комбинационной терапии. То есть Соединение 1 можно использовать в сочетании, но отдельно, с другими агентами, применяемыми при лечении ВИЧ инфекции и СПИД'а. Некоторые из этих агентов включают ингибиторы прикрепления ВИЧ, ингибиторы CCR5, ингибиторы CXCR4, ингибиторы слияния ВИЧ с клетками, ингибиторы ВИЧ-интегразы, нуклеозидные ингибиторы ВИЧ-обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы ВИЧ-обратной транскриптазы, ингибиторы ВИЧ-протеазы, ингибиторы почкования и созревания, иммуномодуляторы и противоинфекционные средства. В этих способах комбинационной терапии Соединение 1 обычно вводится с дневной дозой 1-100 мг/кг веса в сочетании с другими агентами. Другие агенты обычно вводятся в терапевтических количествах. Однако конкретный режим дозирования определяется опытным врачом.

В Таблице 7 перечислены некоторые агенты, используемые при лечении СПИД' а и ВИЧ инфекции, которые можно применять при осуществлении данного изобретения. Однако оно не ограничивается этими агентами.

Таблица 7. Антивирусные агенты.
Название лекарства	Производитель	Показания
097 (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)	Hoechst/Bayer	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Ампренавир	Glaxo Wellcome	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
141 W94
GW 141
(ингибитор протеазы)
Абакавир (1592 U89)	Glaxo Wellcome	ВИЧ инфекция, СПИД', ARC
GW 1592
(ингибитор RT)
Ацеманнан	Carrington Labs (Irving, TX)	ARC
Ацикловир	Burroughs Wellcome	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC, в сочетании с AZT
AD-439	Tanax Biosystems	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
AD-519	Tanax Biosystems	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Адефовира дипивоксил AL 721	Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA)	ВИЧ инфекция, ARC, PGL ВИЧ положит., СПИД
Интерферон альфа ВИЧ в сочетании с W/Retrovir	Glaxo Wellcome	Саркома Капоши
Ансамипин	Adria Laboratories (Dublin. OH) Erbamount (Stamford, CT)	ARC
LM 427
Антитело, которое нейтрализует рН лабильный альфа-аберрантный интерферон	Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD)	СПИД, ARC
AR 177	Aronex Phami	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Бета-фтор-ddA	Nat'l Cancer Institute	Болезни, связанные со СПИД' ом
BMS-232623	Bristol-Myers	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
(CGP-73547)	Squibb/Novartis
(ингибитор протеазы)
BMS-234475	Bristol-Myers	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
(CGP-61755)	Squibb/Novartis
(ингибитор протеазы)

Название лекарства	Производитель	Показания
CI-1012	Warner-Lambert	ВИЧ инфекция
Цидофовир	Gilead Science	Ретинит CMV, герпес, вирус папилломы
Курдлан сульфат	AJI Pharma USA	ВИЧ инфекция
Иммуноглобулин цитомегаловируса	MedImmune	Ретинит CMV
Цитовин	Syntex	Угроза зрению
Ганцикловир		Периферический CMV, ретинит CMV
Делавиридии (ингибитор RT)	Pharmacia-Upjohn	ВИЧ инфекция, СПИД', ARC
Декстрансульфат	Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan)	СПИД, ARC, ВИЧ положит, асимптом.
ddC (дидеоксицитидин)	Hoffman-La Roche	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
ddI (дидеоксиинозин)	Bristol-Myers Squibb	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC; в сочетании с AZT/d4T
DMP-450 (ингибитор протеазы)	AVID (Camden, NJ)	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Эфаверенц (LMP 266) (-)6-хлор-4-(S)-цикло-пропилэтинил-4(S)-три-фторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксидин-2-он, STOCRINE (ненуклеозидный ингибитор RT)	DuPont Merck	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
EL 10	Elan Corp, PLC (Gainesville, GA)	ВИЧ инфекция
Фамцикловир	Smith Kline	Герпес zoster, герпес simplex
FTC (ингибитор обратной транскриптазы)	Emory University	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
GS 640 (ингибитор обратной транскриптазы)	Gilead	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
HBY 097 (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)	Hoechst Marion Roussel	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC

Название лекарства	Производитель	Показания
Гиперицин	VIMRx Pharm	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Рекомбинантный бета-интерферон человека	Triton Bioscinces (Almeda, CA)	СПИД, саркома Капоши, ARC
Интерферон альфа-n3	Interferon Sciences	ARC, СПИД
Индинавир	Merck	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC, асимптоматический положит. ВИЧ, а также в сочетании с AZT/ddI/ddC
ISIS 2922	ISIS Pharmaceuticals	Ретинит CMV
KNI-272	Nat'l Cancer Institute	Болезни, связанные с ВИЧ
Ламивудин, ЗТС (ингибитор обратной транскриптазы)	Glaxo Wellcome	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC, а также с AZT
Лобукавир	Bristol-Myers Squibb	Инфекция CMV
Нелфинавир (ингибитор протеазы)	Agouron Pharmaceuticals	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Невиропин (ингибитор RT)	Boeheringer Ingelheim	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Новапрен	Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH)	Ингибитор ВИЧ
Последовательность пептид Т-октапептид	Peninsula Labs (Belmont, CA)	СПИД
Тринатрийфосфон-формиат	Astra Pharm. Products, Inc.	Ретинит CMV, ВИЧ инфекция, другие инфекции CMV
PNU-140690 (ингибитор протеазы)	Pharmacia Upjohn	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Пробукол	Vyrex	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
RBC-CD4	Sheffield Med. Tech. (Houston, TX)	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Ритонавир (ингибитор протеазы)	Abbott	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Саквинавир (ингибитор протеазы)	Hoffmann-LaRoche	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Ставудин; d4T дидегидродеокситилидин	Bristol-Myers Squibb	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Валацикловир	Glaxo Wellcome	Генитальный HSV и инфекции CMV

Название лекарства	Производитель	Показания
Виразол Рибавирин	Viratek / ICN (Costa Mesa, CA)	асимптоматич. ВИЧ положит., ARC
VX-478	Vertex	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC
Замцитабин	Hoffmann-LaRoche	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC, вместе с AZT
Зидовудин; AZT	Glaxo Wellcome	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC, саркома Капоши, в сочетании с другими терапиями
Соль тенофовира дисопроксилфумарата (Viread®) (ингибитор обратной транскриптазы)	Gilead	ВИЧ инфекция, СПИД
Комбинавир® (ингибитор обратной транскриптазы)	GSK	ВИЧ инфекция, СПИД
Абакавира сукцинат (или Ziagen®)	GSK	ВИЧ инфекция, СПИД
Reyataz® (атазанавир)	Bristol-Myers Squibb	ВИЧ инфекция, СПИД
Fuzeon (энфувиртид, Т-20)	Roche / Trimeris	ВИЧ инфекция, СПИД, ингибитор слияния вирусов
Trizivir®		ВИЧ инфекция, СПИД
Kaletra®	Abbott	ВИЧ инфекция, СПИД, ARC

Иммуномодуляторы.

Название лекарства	Про изводитель	Показания
AS-101	Wyeth-Ayerst	СПИД
Бропиримин	Pharmacia Upjohn	Прогрессирующий СПИД
Ацеманнан	Carrington Labs, Inc., (Irving, TX)	СПИД, ARC
CL 246, 738	American Cyanamid Lederle Labs	СПИД, саркома Капоши
EL 10	Elan Corp., PLC (Gainesville, GA)	ВИЧ инфекция
FP-21399	Fuki ImmunoPharm	Блокирует слияние ВИЧ с CD4+ клетками

Название лекарства	Производитель	Показания
Гамма-интерферон	Genentech	ARC, в сочетании с W/TNF (фактором некроза опухолей)
Гранулоцитарно-макро-фагальный колониестимулирующий фактор	Genetics Institute Sandoz	СПИД
Гранулоцитарно-макро-фагальный колониестимулирующий фактор	Hoechst-Roussel Immunex	СПИД
Гранулоцитарно-макро-фагальный колониестимулирующий фактор	Schering-Plough	СПИД, в сочетании с W/AZT
Иммуностимулянт частиц ядра ВИЧ	Rorer	Сероположительный ВИЧ
IL-2 интерлейкин-2	Cetus	СПИД, в сочетании с W/AZT
IL-2 интерлейкин-2	Hoffman-LaRoche Immunex	СПИД, ARC, ВИЧ всочетании с W/AZT
IL-2 интерлейкин-2 (альдеслукин)	Chiron	СПИД, увеличение CD4 клеток
Иммуноглобулин внутривенный (человека)	Cutter Biological (Berkeley, CA)	Педиатрический СПИД, в сочетании с W/AZT
IMREG-1	Imreg (New Orleans, LA)	СПИД, саркома Капоши, ARC, PGL
IMREG-2	Imreg (New Orleans, LA)	СПИД, саркома Капоши, ARC, PGL
Имутиол диэтилдитио-карбамат	Merieux Institute	СПИД, ARC
Альфа-2-интерферон	Schering Plough	Саркома Капоши с W/AZT, СПИД
Метионин-энкефалин	TNI Pharmaceutical (Chicago, IL)	СПИД, ARC
МТР-РЕ мурамил-трипептид гранулоцитарный колониестимулирующий фактор	Giba-Geigy Corp., Amgen	Саркома Капоши, СПИД, в сочетании с W/AZT
Remune	Immune Response Corp.	Иммунотерапевтическое действие

Название лекарства	Производитель	Показания
rCD4 Рекомбинантный растворимый rСD4 человека	Genentech	СПИД, ARC
rCD4-IgG гибриды		СПИД, ARC
Рекомбинантный растворимый rСD4 человека	Biogen	СПИД, ARC
Интерферон альфа-2а	Hoffman-LaRoche в сочетании с W/AZT	Саркома Капоши, СПИД, ARC
SK and F 106528 растворимый Т4	Smith Klinе	ВИЧ инфекция
Тимопентин	Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ)	ВИЧ инфекция
Фактор некроза опухолей, TNF	Genentech	ARC, в сочетании с W/гамма-интерфероном

Противоинфекционные средства.

Название лекарства	Производитель	Показания
Клиндамицин с примаквином	Pharmacia Upjiohn	PCP
Флуконазол	Pfizer	Криптококковый ментнгит, кандидоз
Pastille Нистатин Pastille	Squibb Corp.	Предотвращение орального кандидоза
Орнидил-эфлорнитин	Merrell Dow	PCP
Иентамидина изетионат (IM and IV)	LypoMed (Rosemont, IL)	Лечение PCP
Триметоприм		Антибактериальное действие
Триметоприм/сульфа		Антибактериальное действие
Пиритрексим	Burroughs Wellcome	Лечение PCP
Пентамидина изетионат для ингаляции	Fisons Corporation	Профилактика PCP
Спирамицин	Rhone-Poulenc diarrhea	Криптоспоридная диарея
Интраконазол-R 51211	Janssen-Pharm.	Гистоплазмоз, криптококковый менингит

Название лекарства	Производитель	Показания
Триметриксат	Warner-Lambert	PCP
Даунорубицин	NeXstar, Sequus	Саркома Капоши
Рекомбинантный эритропоетин человека	Ortho Pharm. Corp.	Сильная анемия, связанная с AZT-терапией
Мегестрола ацетат	Bristol-Myers Squibb	Лечение анорексии, связанное с W/АIDС
Тестостерон	Alza, Smith Kline	Слабость, связанная со СПИД' ом
Общее энтеральное питание	Norwich Eaton Pharmaceuticals	Диарея и плохая абсорбция, связанная со СПИД

Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции, содержащая терапевтически эффективное количество 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксо-этил]пиперазина, его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другой агент, используемый для лечения СПИДа или ВИЧ-инфекции, выбранный из ингибитора CCR5 - Sch-C, ингибитора CXCR4 - AMD-3100 и ингибитора ВИЧ-интергразы - BMS-538203, причем отношение ЕС50 указанного соединения пиперазина и другого агента, используемого для лечения СПИДа или ВИЧ-инфекции, составляет 1:1, 1:2,5 или 2,5:1.

Новое производное пиридина и производное пиримидина (3) // 2362771

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b, где R11a и R11b могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, C1-6 алкил, C3-10 циклоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, и R11a и R11b могут быть замещены заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В, и R1 может быть замещен заместителем, выбранным из группы заместителей А или группы заместителей В; R2 и R3 представляют собой водород; R4, R 5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и каждый представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил; R8 представляет собой водород или C1-6 алкил; R9 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, где группа ограничена группой, содержащей азот в качестве атома, составляющего кольцо, и азот, имеющий дополнительную связь, или группой, представленной формулой -NR11aR11b , где R11a и R11b имеют те же значения, как описано выше; n представляет собой целое число 1 или 2; и Х представляет собой группу, представленную формулой -C(R 10)=, или азот, где R10 представляет собой водород; где группа заместителей А состоит из галогена, гидроксила и оксо группы; где группа заместителей В состоит из C1-6 алкила, C3-10 циклоалкила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы, C1-6 алкокси, 5-10-членной гетероарилокси, 4-10-членной неароматической гетероциклической оксигруппы и группы, представленной формулой -Т1-Т2-Т3 , и каждая группа в группе заместителей В может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей С, где Т1 представляет собой непосредственную связь или C1-6 алкилен, Т2 представляет собой группу, представленную формулой -NRT1-, Т3 представляет собой водород или C1-6 алкил и RT1 представляет собой водород или C1-6 алкил; и где группа заместителей С состоит из гидроксила, C1-6 алкила, 3-10-членной неароматической гетероциклической группы и ди-С1-6 алкиламиногруппы, к фармацевтической композиции, обладающей противоопухлевой активностью, к ингибиторам: рецептора фактора роста гепатоцитов, ангиогенеза и ракового метастазирования, а также к противоопухлевому средству.

Новые арил- и гетероарилпиперазины // 2361869

Стойкая лекарственная форма из производных фенилаланина // 2358736

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с урокиназным активатором плазминогена (u-РА) и/или с рецептором активатора плазминогена урокиназного типа (u-PAR), содержащей: (i) производное амидино-, гидроксиамидино-, гуанидино- и/или гидроксигуанидинофенилаланина в качестве активного вещества, (ii) смесь спирта и полиола и (iii) водную фазу, содержащую буферный раствор.

Способ лечения функциональных кист яичников // 2357733

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается способа лечения функциональных кист яичников. .

Производные тетрагидронафтиридина и способ их получения // 2356902

Изобретение относится к новым соединениям - производным тетрагидронафтиридина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает С1-6алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями и т.д.; R 2 означает С1-6алкильную группу; R3 означает водород или т.п.; R4 означает С1-4 алкиленовую группу; R5 означает необязательно замещенную ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атомов кислорода и азота; R6, R7 и R8 означают независимо атом водорода, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-6алкильную группу, С1-6алкоксигруппу, моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильную группу или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу, необязательно замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-6алкоксигруппы и аминогруппы; R10 означает необязательно замещенную 1-2 заместителями фенильную группу; которые обладают ингибирующей активностью в отношении белка переноса холестерилового эфира (СЕТР).

Производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии // 2356890

Производные карбостирила и ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения эмоциональных расстройств // 2356554

Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов // 2355683

Производные 1-(2-аминобензол)пиперазина, используемые в качестве ингибиторов поглощения глицина и предназначенные для лечения психоза // 2354653

Производные пиперидина в качестве модуляторов хемокинового рецептора ccr5 // 2368608

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где: А отсутствует или представляет собой (CH2)2; L представляет собой CH или N; М представляет собой NR1, О, S, S(O) или S(O) 2; R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С 1-4алкилом, C1-4алкокси, CF3}; фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С 1-4алкокси, CF3, С1-4алкилтио}, S(O) 2R5, S(O)2NR6R7 , C(O)R8; R2 представляет собой фенил (который возможно замещен галогено, CN или С1-4галогеноалкилом), тиенил или галогенотиенил; R3 представляет собой водород или метил; Rb представляет собой водород или C 1-3алкил; R4 представляет собой пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом углерода, от одного до четырех атомов азота и, возможно, один атом кислорода или серы, причем кольцевой атом углерода указанного гетероцикла R4 возможно замещен оксо, С1-6алкилом [который возможно замещен галогеном, ОН, C1-4алкокси, группой S(С1-4алкил) или пиперидинилом {который сам возможно замещен бензилом [который возможно замещен группой S(O)2 (С1-4алкил)], группой C(O)(C1-4алкокси), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкил), С(O)N(С 1-4алкил)2 или S(O)2(С1-4 алкил) [где алкил возможно замещен фторо]}], С3-6циклоалкилом, CN, C(O)NH2, группой С(O)NH(фенилС1-2алкил), фенилом [который возможно замещен группой S(O)2(C 1-4алкил)] или бензилом [который возможно замещен группой S(O)2(С1-4алкил)]; - если это возможно, кольцевой атом азота указанного гетероцикла R4 возможно замещен C1-6алкилом [который возможно замещен С 1-6алкокси, группой S(O)(С1-4алкил), S(O) 2(C1-4алкил), С(O)(С1-4алкокси), CONH2, СОNH(С1-4алкил), СОN(С1-4 алкил)2, фенилом {который возможно замещен С1-4 алкилом, С1-4алкокси, группой S(O)(С1-4 алкил) или S(O)2(С1-4алкил)}, пиперидинилом {который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)]}], С3-6 циклоалкилом, группой СО(С1-4алкил) [которая возможно замещена галогеном], группой S(O)2(С1-4 алкил) [которая возможно замещена фтором], группой СОО(С 1-6алкил), фенилом [который возможно замещен группой S(O)(С 1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)]; - при условии, что когда кольцевой атом азота указанного гетероцикла R4 замещен алкильной группой, указанный алкил не имеет заместителя C1-4алкокси, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил) на атоме углерода, связанном с кольцевым атомом азота указанного гетероцикла R 4; - пяти- или шестичленный гетероцикл R4 возможно конденсирован с циклогексановым, пиперидиновым, бензольным, пиридиновым, пиридазиновым, пиримидиновым или пиразиновым кольцом; кольцевые атомы углерода указанного конденсированного циклогексанового, пиперидинового, бензольного, пиридинового, пиридазинового, пиримидинового или пиразинового кольца возможно замещены галогеном, С1-4 алкилом, С1-4алкокси, CF3, группой S(С 1-4алкил), S(O)(С1-4алкил) или S(O)2 (С1-4алкил); и атом азота указанного конденсированного пиперидинового кольца возможно замещен С1-4алкилом [который возможно замещен оксо, галогеном, ОН, С1-4 алкокси, группой С(O)(С1-4алкокси), C(O)NH2 , группой С(O)NH(С1-4алкил), группой С(O)N(С1-4 алкил)2, группой С(O)(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен С1-4алкокси или галогеном], бензилом [который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)], группой С(O)(С 1-4алкокси), C(O)NH2, С(O)NH(С1-4 алкил), C(O)N(C1-4алкил)2 или S(O) 2(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен фторо]; R5 представляет собой C1-6алкил [который возможно замещен галогено (например фторо), С1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4 алкилом, С1-4алкокси}], С3-7циклоалкил (который возможно замещен галогено или C1-6алкилом), пиранил, фенил {который возможно замещен галогено, С1-4 алкилом, С1-4алкокси}, или 5- или 6-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо {которое возможно замещено группой S(O)2(С1-4алкил) или С(O)(С 1-4алкил)}; R8 представляет собой водород, C 1-6алкил [который возможно замещен галогено (например фторо), C1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-6алкокси}], С 3-7циклоалкил (который возможно замещен галогено или C 1-6алкилом), пиранил, фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси}, или 5- или 6-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо {которое возможно замещено группой S(O)2(С1-4алкил) или С(O)(С 1-4алкил)}; R6 и R7 соединены с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С1-4 алкилом; R9 и R10 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям

Способ лечения апикального периодонтита // 2370238

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапевтической стоматологии, и может быть использовано для лечения апикального периодонтита

Производные ариланилина в качестве агонистов 2 адренергического рецептора // 2370490

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где каждый из R1, R 2, R3 и R4 независимо выбирают из водорода, гидрокси и -NHCHO или R1 и R2 , взятые вместе, выбирают из -NHC(=O)CH=CH- и -CH=CHC(=O)NH-; R1 также может представлять собой -СН2ОН; один из R5 и R6 представляет собой -[X-C 1-6алкиленил]n-NR10R11 или C1-6алкиленил-NR12R13 и другой из R5 и R6 выбирают из водорода, С1-6алкокси и С1-4алкила, где С1-4 алкил необязательно замещен галогеном, где каждый Х представляет собой -О-; каждый из R10, R11, R12 и R13 независимо является водородом или С1-4 алкилом; или R10 и R11, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C1-6алкиленила образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, где атом азота необязательно замещен -S(O) 2-С1-4алкилом; и n равно 1 или 2; и каждый из R7, R8 и R9 независимо является водородом; или к его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату, или стереоизомеру

Способ комплексного послеоперационного лечения больных, перенесших перитонит // 2371162

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии

Способ лечения иерсиниозной инфекции у детей // 2371174

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным заболеваниям, и может быть использовано для ленчения иерсиниозной инфекции у детей

Способ предоперационной подготовки больного с феохромоцитомой // 2371178

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и анестезиологии, и может быть использовано в качестве предоперационной подготовки пациентов с феохромоцитомой

Чрескожное введение соединений пиперазинил-2 (3н)-бензоксазолона посредством электрофореза // 2371179

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), где R представляет собой метил или бензил, и его фармацевтически приемлемых солей или их смесей для изготовления электрофоретического устройства для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног, систем для электрофореза и картриджей и наборов, содержащих соединение формулы I

Соединения тетразола и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата // 2372347

Способ профилактики развития микроцистиса у больных туберкулезом мочевого пузыря // 2372910

Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиоурологии, и касается профилактики развития микроциститса у больных туберкулезом мочевого пузыря

Лечение бактериальных заболеваний органов дыхания путем местного применения фторхинолонов // 2373937

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано при лечении пациентов с заболеваниями органов дыхания бактериальной этиологии