Применение фунгицида беномил в качестве средства для лечения онкологических заболеваний

Предложено применение фунгицида беномил C₁₄H₁₈N₄O₃ в разведении от 10^-11 до

10^-3 ммоль/л в воде или в физиологическом растворе в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой от 0,1 мг до 140 мг на прием до 3 раз в сутки. Показано, что беномил C₁₄H₁₈N₄O₃ ((1-(бутиламино)карбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил), метилового эфира карбамовой кислоты) в заявленном диапазоне доз и в разведении

от 10^-11 до 10^-3 ммоль/л снижает болевые ощущения пациентов при обеспечении длительности противоопухолевого действия, подавляет патогенную микрофлору желудочно-кишечного тракта при сохранении полезной микрофлоры, обеспечивает коррекцию электролитов - т.е. увеличивает эффективность лечения. Это позволяет не применять специфических обезболивающих препаратов при лечении онкологических заболеваний. Средство вводят ингаляторно, ректально в виде свечей, внутривенно, внутримышечно или применяют 1-15% мазь на основе средства. 6 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам широкого спектра действия, применяемым для лечения онкологических заболеваний.

В настоящее время в клинической онкологии используется нескольких десятков противоопухолевых фармакологических препаратов, эффективность большинства из которых недостаточна, а спектр онкологических заболеваний, излечиваемых с помощью химиотерапии, в значительной мере ограничен. Одним из широко используемых в клинической онкологии противоопухолевых препаратов является 5-фторурацил, который применяется для лечения рака яичников, рака молочной железы, рака печени (гапатомы), меланомы и др. (Safit J.N., Bonavida В.// Cancer Res. - 1992. - Vol.52. - P.6630). Как и все цитостатики, 5-фторурацил очень токсичен - при его применении возникают тошнота, рвота, угнетение костномозгового кроветворения, токсическое поражение почек и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва. - 2001 г., стр.425).

Препарат «Фторурацил», представляющий собой белый или слегка желтоватый, слабо растворимый в воде и в спирте кристаллический порошок, являющийся антиметаболитом, противоопухолевая активность которого определяется его превращением в раковых клетках в конкурентный ингибитор принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот фермента. Этот препарат путем внутривенных инъекций применяют при неоперабельном и рецидивном раке желудка, раке толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, а также поджелудочной железы, однако препарат обладает высокой токсичностью и при его использовании возможно возникновение угнетение кроветворения, диарея, снижение аппетита, рвота, язвенный стоматит. Кроме того, этот препарат противопоказан при общем тяжелом состоянии больного, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженной функциональной недостаточностью печени (см., например, М.Д. Машковский «Лекарственные средства». Москва: ООО «Новая Волна», Издатель С.Б. Дивов, 2002, т. 2, с. 425).

Известен лекарственный препарат «Доксорубицин» (Doxorubicini hydrochloridum). Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Синонимы: Адриабластин, Адриамицин, Растоцин, Adriacin, Farmiblastina, Hydroxydaunomycin. Красный кристаллический порошок или пористая масса. Умеренно растворим в воде, не растворим в спирте. Доксорубицин обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью. По механизму действия близок к рубомицину, обладает способностью интеркалировать ДНК клеток. Обладает иммуносупрессивной активностью. Применяют доксорубицин при раке молочной железы, саркомах мягких тканей, остеогенной саркоме, опухоли Юинга, раке легкого, лимфосаркоме, раке яичников, плоскоклеточных раках различной локализации, раке мочевого пузыря, опухоли Вильямса, раке щитовидной железы, острых лейкозах, лимфогранулематозе. Вводят только внутривенно.

Недостатками данного средства является угнетающее влияние на кроветворение, а также очень высокая токсичность LD 50 13-15 мг/кг. При применении доксорубицина возможны лейкопения и тромбоцитопения, стоматит, тошнота и рвота (непосредственно после введения препарата), алопеция (обратимая), аллергические реакции, некроз подкожной жировой клетчатки при попадании препарата под кожу, флебиты. Применение доксорубицина необходимо проводить под строгим гематологическим контролем. Одной из характерных токсикологических особенностей доксорубицина является его кардиотоксическое действие. В процессе лечения препаратом могут развиться кардиомиопатия, боли в области сердца, нарушения ритма, сердечная недостаточность, снижение артериального давления. При тяжелых нарушениях сердечного ритма или застойной недостаточности лечение доксорубицином следует немедленно прекратить. Применение доксорубицина противопоказано при тяжелых нарушениях печени и почек, лейкопении (ниже 3,5×109/л), тромбоцитопении (ниже 12×109/л), тяжелых сопутствующих заболеваниях сердца (миокардит, инфаркт миокарда, значительные нарушения ритма), кровотечениях, туберкулезе, беременности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Большая Медицинская Энциклопедия, Internet, Информационный портал: www. province. ru).

Известно лекарственное средство, три-n-аминотрифенилхлорметан или его смеси с декстрином (RU №2257200, 2004). Недостатком этого лекарственного средства является кратковременность действия, что снижает эффективность при лечении ряда опухолей и относительно высокая токсичность. Недостатки данного препарата обусловлены тем, что производные три-n-аминотрифенилхлорметана не эффективны при лечении тяжелых форм рака и обладают коротким временем действия. Препарат относится к веществам среднего уровня токсичности. Его LD 50 выше 420 мг/кг веса, что также ограничивает его применение большими дозами.

Наиболее близким лекарственным средством является лекарственное средство RU №2197964. В табл.1 показано, что беномил убивает опухолевые клетки легких, молочной железы, толстой кишки и менее токсичен для нормальных клеток, чем адриамицин.

Задачей изобретения является нахождение эффективного лекарственного средства, с широким спектром лечебного воздействия в отношении разных онкологических заболеваний, не обладающего побочными действиями.

Технический результат изобретения состоит в том, что фунгицид, производное бензимидозолов Беномил С₁₄Н₁₈N₃О₃ ((1-(Бутиламино)карбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил), метилового эфира карбамовой кислоты) в заявленном диапазоне доз и в разведении от 10^-11 до 10^-3 ммоль/л снижает болевые ощущения пациентов при обеспечении длительности противоопухолевого действия, подавляет патогенную микрофлору желудочно-кишечного тракта при сохранении полезной микрофлоры, обеспечивает коррекцию электролитов - т.е. увеличивает эффективность лечения. Это позволяет не применять специфические обезболивающие препараты при лечении онкологических заболеваний.

Предпочтительно в частных случаях реализации изобретения при лечении рака почки, аденокарциномы яичника, глиобластомы или меланомы различной локализации средство разводят в воде или в физиологическом растворе, при этом раствор средства вводят ректально или 1-10% раствор средства вводят ингаляторно, или применяют 1-15% мазь на основе средства, или средство вводят ректально в виде свечей, или 1-5% раствор средства вводят внутривенно, или раствор средства вводят внутримышечно с одноразовой дозировкой от 100 до 200 мг.

Беномил широко используется в сельском хозяйстве как фунгицид и протравитель с широким спектром системного действия против большого количества грибных болезней семян и листьев растений, например, при возделывании зерновых, технических, масличных, овощных, кормовых, плодово-ягодных, пастбищных, декоративных, лекарственных, лесных культур, винограда, картофеля и др. По критерию острой токсичности беномил является малотоксичным соединением: ЛД₅₀ при введении в желудок крыс и нанесении на кожу составила более 5000 мг/кг. При ингаляции ЛД₅₀ для крыс превышает 2 мг/л. Незначительно раздражает кожу и слизистую оболочку глаз кроликов.

Согласно теории М.В. Кутушова в основе малигнизации лежат нарушения фолдинга (пространственной укладки) протеинов, в частности триптофанзависимых протеинов (М.В. Кутушов. Рак - исцеление возможно. Изд. «Нева», стр.134, 2003 г.) При введении беномила происходит восстановление правильной пространственной укладки (фолдинга) протеинов в области ракового гомеостаза. Это обусловлено сродством химической структуры беномила и триптофана. В результате того, что беномил восстанавливает укладку триптофанзависимых белков, в раковом гомеостазе восстанавливается анизотропия, что приводит к нормализации метаболизма, митоза и как следствие реинволюции раковых клеток до нормального состояния.

В качестве основы мазей используется ланолин, в качестве основы свечей используется масло какао.

Лекарственные формы получены традиционными для фармацеи методами с использованием общепринятых носителей, растворителей и других вспомогательных ингредиентов. (И.А. Муравьев. «Технология лекарств». M., 1980, «Справочник фармацевта» под ред. А.И.Тенцовой, М., 1981).

Результаты исследований механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах №№1-4, а возможность его применения для лечения подтверждается примерами №№5-12.

Пример 1

В пробирки опытной группы с раковыми клетками A375 (метастазирующая человеческая меланома) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10^-11 ммоль/л в виде раствора беномила.

Кроме того, в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препарат Доксорубицин 10^-5 ммоль/л, в буферном растворе.

При этом была сформирована также контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.

После термостатирования в течение 3 суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.

Рассмотрение полученных результатов показало.

В пробирках опытной группы с лекарственным средством мембраны митохондрий разрушены практически полностью, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного лекарственного средства, в пробирках этой группы с препаратом Доксорубицином отмечено набухание мембран с частичным (порядка 50%) их разрушением, в клетках, находящихся в пробирке с физиологическим раствором изменений не выявлено.

В пробирках контрольной группы мембраны митохондрий вздуты, но их целостность сохранена.

Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство вызывает перестройку мембран митохондрий раковых клеток, но не изменяет органеллы и структуры нормальных клеток.

Пример 2

В пробирку (10 мл) с транстиретином (белком) плазмы крови (рН - 7,0), концентрация 0,05 ммоль/мл введены 4 капли водного раствора беномила в разведении 10^-7 ммоль/л.

Пробирка помещена в термостат (инкубатор) с температурой 37°С.

Через 15 мин произведено измерение концентрации транстиретина и измерение рН плазмы.

Транстиретин не определяется, рН - 6,0.

Отсюда следует, что данное лекарственное средство действует на денатурацию белка не как кислота, а как препарат, изменяющий структуру полимера.

Это свойство определяет терапевтический эффект данного лекарственного средства при лечении злокачественных новообразований.

Пример 3

Кровь больного амилоидозом (10 мл) отцентрифугирована.

Часть полученной плазмы высушена и сфотографирована в поляризационном микроскопе. В другую часть этой же плазмы внесен водный раствор беномила в разведении 10^-6 ммоль/л, а полученная и высушенная смесь также сфотографирована в поляризационном микроскопе.

Результаты: в первом составе происходит светорассеяние, во втором наблюдается двойное лучепреломление.

Эти данные говорят о том, что данное лекарственное средство возвращает измененный при раке фолдинг белков в норму.

Пример 4

Фильтрат из саркомы 45 (5 мл) помещен в кварцевую кювету, произведена спектрофотометрия.

Затем в этот фильтрат внесен водный раствор беномила в разведении 10^-10 ммоль/л, экспозиция в течение 2 часов, и затем произведена повторная спектрофотометрия.

Результаты: на снимках без препарата спектр поглощения в районе 279 нм, а эмиссии в районе 416 нм, на снимках после введения препарата отмечается сдвиг спектра поглощения в дальнюю часть УФ излучения до 280 нм, и люминесценции соответственно до 420 нм. Из литературы известно, что 280 нм - это полоса поглощения триптофана, а сдвиг на 2-3 нм в УФ части спектра говорит о больших изменениях в структуре органических молекул. Следовательно, препарат восстанавливает структурные нарушения триптофанзависимых белков, возникающих при малигнизации.

Полученные данные свидетельствуют, во-первых, о том, что в сыворотке раковых пациентов нарушены белковые структуры, т.к. в норме полоса поглощения и эмиссии белковых структур равна 280 и 420 нм соответственно. Во-вторых, наглядно показано регулирующее влияние лекарственного средства на структурные изменения в белках раковых клеток.

Примеры лечения

Пример 5

Больной Р., 53 года.

Три года назад была удалена левая почка и проведена профилактическая химиотерапия по поводу светлоклеточного рака. При обследовании на КТ в проекции левой почки опухолевидное образование 3,4×4,4×3,3 см, а также два опухолевидных круглых образования диаметром от 2,1 до 2,2 см в правом легком. Состояние тяжелое, одышка, цианоз, адинамия. Назначено лечение, включающее использование лекарственного препарата противоопухолевого действия. Препарат беномил вводился с одноразовой дозировкой 0,1 на прием в виде питья по 12 капель водного раствора беномила в разведении 10^-11 ммоль/л три раза в день и ректально на ночь в виде свечей с содержанием 10% беномила. После 4 недель лечения уменьшилась одышка и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 3 месяцев. Далее был проведен повторный курс препаратом, который вводился в прямую кишку в виде свечей с содержанием 1% беномила, в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в правой почке и метастазы в легких исчезли. Вес восстановлен.

Пример 6

Больная Л., 44 года. Диагноз: аденокарцинома правого яичника. МТС в печень и брюшину. Три года назад была произведена экстирпация матки с придатками. Через год произошел рецидив. Жалобы на боли в тазу, нарушенное мочеиспускание. На КТ между мочевым пузырем и прямой кишкой определяется опухолевидное образование 3×5×3 см. В области брюшины по срединной линии живота видны мелкие множественные метастазы. В брюшной полости свободная жидкость до 2 литров. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов, кахексия. Начато лечение препаратом по схеме три раза в день по 100 мг беномила на прием в виде водного раствора в разведении 10^-9 ммоль/л по полстакана через рот и ректально в виде свечей с содержанием 15% беномила. Курс продолжался 4 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 1,1×1,9×1,0 см. На второй неделе от начала лечения нормализовался стул и исчез болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 2 месяцев. Проведен полный курс лечения препаратом в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в области мочевого пузыря, прямой кишки, асцит и мелкие метастазы исчезли. Вес восстановлен.

Пример 7

Больной В., 33 года. Диагноз: мультиформная глиобластома головного мозга справа. Рецидив. Два года назад была произведена экстирпация опухоли по поводу глиобластомы головного мозга. Жалобы на головные боли, тошноту, рвоту. На ЯМРТ в проекции п/операционного рубца в веществе головного мозга определяется опухоль с неровными краями 3,8×3,9 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов, афазия и атаксия. Пациенту назначен препарат беномил по 1 мг на прием в разведении 10^-10 ммоль/л в физиологическом растворе в стерильной форме внутривенно, капельно. Процедура в течение 40 минут. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 3 раза в неделю. Курс продолжался 4 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,2×0,2 см. После двух инфузий препарата уменьшилась тошнота и болевой синдром. В течение 6 месяцев каждые две недели проводилось однократное введение препарата. На КТ после 12 месяцев лечения опухоль не определяется.

Пример 8

Больной Л., 63 года. Диагноз: первичный рак печени. Рецидив. 2,5 года назад была произведена резекция части правой доли печени с опухолью по поводу гепатомы. Жалобы на боли в правом подреберье, одышку, асцит, периодическую задержку стула. Состояние средней тяжести, пониженного питания, желтушность кожных покровов. На УЗИ определяется опухоль в левой доле печени с неровными краями 4×5 см. Пациенту произведено бужирование пупочной вены. В течение двух недель два раза в день в катетер вводилось 2 мг беномила в виде 100 мл стерильного препарата беномил в разведении 10^-7 ммоль/л в физиологическом растворе. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Только препарат вводился внутривенно. Курс продолжался 3 месяца. За время лечения опухоль в области уменьшилась в размерах до 0,5×0,7 см. Через 4 месяца на месте опухоли в печени остался соединительнотканный рубец 0,2×0,3 см. В процессе лечения с помощью препарата отмечалась положительная динамика в анализах крови.

В настоящее время жалоб нет.

Пример 10

Больной Т., 38 лет. Д-з: неходжкинская лимфома. Кахексия. 1,5 года назад был проведен полный курс высокодозной химиотерапии. Полгода назад появились опухолевидные образования на шее и под челюстью. На рентгенограмме обнаружилось расширение средостения. В момент обращения жалобы на одышку, слабость, потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. В подчелюстной области слева опухолевидное образование 4×3 см. На шее с двух сторон опухолевидные образования 3×3×4 см. Лечение препаратом беномилом 200 мг в стерильном физрастворе внутривенно 2 раза в неделю, и по 3 г на прием в виде 50 мл беномила в разведении 10^-6 ммоль/л в воде принимался через рот три раза в день. Курс продолжался 4 месяца. Через 12 дней от начала лечения у больного полностью исчезли подчелюстные лимфоузлы. В течение месяца опухоли в области шеи уменьшились в размерах до 0,4×0,4 см. Через 3 месяца ни один из лимфоузлов не определяется. Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.

Вес восстановлен. Жалоб нет.

Пример 11

Больной А., 54 года.

При обращении жалобы на рези во время мочеиспускания и на задержку и покраснение мочи. При обследовании: УЗИ от 02.05.2004 г. - простата ≈ 95 см³, опухоль с нечеткими контурами 44×42 мм². ПСА от 02.05.2004 г. - 69,6 мг/мл. Пункционная биопсия - аденокарцинома предстательной железы. Диагноз: Аденокарцинома предстательной железы. От операции и химиотерапии отказался. Проведено лечение лекарственным препаратом беномил. С 09.04.2005 г. в течение 40 дней пациент принимал препарат - беномил порошок с одноразовой дозировкой 3 г на прием 2 раза в день во время еды, и через 30 минут после приема - беномила по 2 г. На ночь ректально вводилась свеча с 15% препаратом. За этот период боли при мочеиспускании уменьшились, цвет мочи нормализовался, при ультразвуковом исследовании объем простаты уменьшился на 40%, опухоль приобрела четкие очертания, размеры 13×14 мм². Затем терапия продолжена путем приема беномила в разведении 10^-8 ммоль/л в течение двух недель по 300 мг × 2 раза в день во время еды, а также назначены лечебные клизмы беномила в разведении 10^-8 ммоль/л в кипяченой воде по 30 мл ежедневно перед сном.

При последующем обследовании со слов пациента отмечено окончательное исчезновение симптомов заболевания (резей при мочеиспускании, задержки мочи и др.). На контрольном УЗИ простата ≈45 см³, опухоль уменьшилась до 0,2×0,4 мм ПСА от 09.11.2005 г. - 1,0 мг/мл. В течение последних лет рецидива не отмечается.

Пример 12

Больная М., 46 лет. Д-з: меланома левой голени, метастаз в паховый лимфоузел. В области левой голени взбухающее новообразование темно-коричневого цвета 4×6×5 см с перифокальным отеком и изъязвлением в центре. В левой паховой области увеличенный лимфатический узел, спаянный с окружающими тканями. Гистологический диагноз - меланома. Проведено лечение беномилом по 3 г на прием в разведении 10^-6 ммоль/л, и 5 % мазью на основе масла какао. В течение 2 месяцев размеры опухоли уменьшились на 80%. Лимфоузел не определяется. Через 3 месяца на месте опухоли определяется гиперпигментация и первичная опухоль 1×2×1 см. Жалоб не предъявляет. Рецидивов нет в течение 2 лет.

Пример 13

Больной Н., 48 лет. Д-з: меланома правой голени, метастаз в паховый лимфоузел. В области левой голени взбухающее новообразование темно-коричневого цвета 3×4×3 см с перифокальным отеком и изъязвлением в центре. В правой паховой области увеличенный лимфатический узел, спаянный с окружающими тканями. Гистологический диагноз - меланома. Проведено лечение беномилом по 2,5 г на прием в разведении 10^-7 ммоль/л и 1 % мазью на основе масла какао. В течение 3 месяцев размеры опухоли уменьшились на 75%. Лимфоузел не определяется. Через 6 месяцев на месте опухоли определяется гиперпигментация. Жалоб не предъявляет. Рецидивов нет в течение 2,5 лет.

Пример 14

Больная З., 33 года. Д-з: меланома правой руки, метастаз в паховый лимфоузел. В области правого локтевого сустава взбухающее новообразование темно-коричневого цвета 2,3×2,5×2,5 см с перифокальным отеком и изъязвлением в центре. В правой паховой области увеличенный лимфатический узел, спаянный с окружающими тканями. Гистологический диагноз - меланома. Проведено лечение беномилом по 100 мг внутримышечно разведенных в 2 мл стерильной воды, и по 3 г на прием в разведении 10^-6 ммоль/л, и 15% мазью на основе масла какао. В течение 2,5 месяцев размеры опухоли уменьшились на 90%. Лимфоузел не определяется. Через 4 месяца на месте опухоли определяется гиперпигментация и первичная опухоль 0,5×1×0,5 см. Жалоб не предъявляет. Рецидивов нет в течение 3 лет.

Таким образом, найдено эффективное лекарственное средство, обладающее широким спектром лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний и не обладающее побочными действиями. При этом в качестве средства для лечения онкологических заболеваний применено широкодоступное и недорогое вещество, не токсичное и не вызывающее побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращены сроки лечения, увеличена эффективность лечения.

1. Применение фунгицида беномил C₁₄H₁₈N₄O₃ в разведении от 10^-11 до 10^-3 ммоль/л в воде или в физиологическом растворе в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой от 0,1 до 140 мг на прием до 3-х раз в сутки.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор средства вводят ректально.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор средства вводят ингаляторно.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор вводят в составе мази.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор вводят ректально в составе свечей.

6. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор вводят внутривенно.

7. Применение по п.1, отличающееся тем, что раствор вводят внутримышечно.