4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью

Изобретение относится к новым биологически активным веществам, а именно к 4-(4-мeтилфeнил)-4-oкco-2-[3-этoкcикapбoнил-4,5-R2,R1-тиoфeн-2-иламино]

бут-2-еновым кислотам общей формулы

Технический результат - получение новых соединений, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью, которые можно применять в качестве лекарственных средств. 1 табл.

 

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-R2,R1-тиофен-2-иламино] бут-2-еновым кислотам общей формулы

обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств, с противовоспалительными и анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является 2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-иламино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота (3) [Рубцов А.Е., Махмудов P.P., Ковыляева Н.В., Просяник Н.И., Бобров А.В., Залесов В.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина. Хим-фарм. журн., 2002, т.36, №11, с.31-351] формулы

Эталоном сравнения выбран ортофен формулы

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметил-2-тиенил]амино}-2-бутеновой и (4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-5,6-дигидро-4Н-дигидроциклопента[b]тиофен-2-ил]амино}-2-бутеновой кислот, которые обладают противовоспалительной и анальгетической активностью. Заявляемые соединения 1,2 синтезируют взаимодействием 4-(4-метилфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты с 4,5-дизамещенным этиловым эфиром 2-амино-тиофен-3-карбоновой кислоты в среде этилового спирта при 60°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме

Пример 1. Получения соединения 1. К раствору 2.06 г (0.01 моль) 4-(4-метилфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты в 20 мл этилового спирта прибавляют раствор 1.85 г (0.01 моль) этилового эфира 2-амино-4,5-димитил[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл того же растворителя и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 2.91 г (78%). Т.пл. 167-168°С. Найдено, %: С 61.13; Н 5.11; N 3.74; О 21.43; S 8.57. C19H19NO5S. Вычислено, %: С 61.11; Н 5.13; N 3.75; О 21.42; S 8.59. ИК спектр (ФСМ 1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 2953.94 (NH), 1675 (COO). Спектр ЯМР 1H (Varian Mercury300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 12.65 с (1H, NH); 7.88 м (4Н, аром); 6.46 с (1Н, С=СН); 4.32 к (2Н, ОСН2СН3); 2.36 с, 2.2 с, 2.18 с (9Н, 3СН3) 1.32 т (3Н, ОСН2СН3).

Полученное соединение 1 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Соединение 2 получают аналогично. Выход 2.96 г (77%). Т.пл. 180-181°С. Найдено, %: С 62.30; Н 4.99; N 3.61; О 20.73; S 8.31. Вычислено, %: С 62.32; Н 4.97; N 3.63; О 20.75; S 8.32. ИК спектр (ФСМ 1201, вазелиновое масло, ν, см-1): 3405 (NH), 1678 (СО). Спектр ЯМР 1H (Varian Mercury300 (300 MHz), ДМСо-d6, ГМДС, δ, м.д.): 12.72 с (1Н, NH), 7.89-7.3 2д (4Н, С6Н4), 6.5 с (1Н, СН), 4.24-4.31 к (2Н, ОСН2СН3), 2.86-2.79 м (2Н, СН2), 1.3 т (3Н, ОСН2СН3).

Полученное соединение 2 представляет собой темно-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 3. Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединения 1,2 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982)]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг.

Пример 4. Анальгетическая активность соединений 1,2 изучена на 12 белых мышах самцах массой 20-25 г по методу термического раздражения [Н.Б.Эдди, Д.Леймбах, Фармакология и токсикология, 1960, №4, с.311-315]. Исследуемые соединения 1,2 вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 1 час до помещения животных на горячую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания мышей на пластинке до наступления оборонительного рефлекса - облизывания лапок. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг.

Острую токсичность (ЛД50) заявляемых соединений 1,2 определяли на 24 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при внутрибрюшинном пути введения в виде взвеси в 2% крахмальном растворе по экспресс-методу В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Фармакология и токсикология, 1978, №4, с.497-502]. Установлено, что ЛД50 соединений 1,2 составляет более 1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединения 1,2 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К., Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977, с.196-197]. Они в 14 раз менее токсичны, чем ортофен.

Таблица
Противовоспалительная, анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1,2
Соединение Доза, мг/кг ЛД50 мг/кг % торможения* каррагенинового отека Латентный период оборонительного рефлекса, с
4 часа 2,5 часа
Контроль - - 0,0±0,0 10,0±0,5
1 50 >1000 35,27 23,52±2,12
2 50 >1000 39,95 18,58±1,11
3 50 >1000 106,2±7,5 15,2±1,25
Ортофен 10 74 61,0±1,51 26,2±0,61
* по сравнению с контролем

Как видно из таблицы, соединения 1,2 проявляют выраженную противовоспалительную активность. Кроме того, соединения 1,2 показали значительную анальгетическую активность, сравнимую с эталоном и превосходящую активность аналога по структуре (3). Необходимо отметить, что эффективная доза ортофена составляет 0,14 от его ЛД50, а у заявляемых соединений - 0,05 от его ЛД50, что свидетельствует об определенных преимуществах соединений 1,2 перед ортофеном в плане их безопасности и эффективности.

4-(4-Метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-R2,R1 -тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты общей формулы:

обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 2-алкил-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4Н-циклонона[b]тиофенов общей формулы (I): ,где R=н-C5Н11, н-C 7H15, н-C9H19, характеризующемуся тем, что смесь циклонона-1,2-диена и алка-1,2-диена (окта-1,2-диен, дека-1,2-диен, додека-1,2-диен) подвергают взаимодействию с этилмагнийбромидом (EtMgBr/эфир) в присутствии Mg (порошок) и катализатора титанацендихлорида (Cp2TiCl2 ), взятых в мольном соотношении циклонона-1,2-диен: алка-1,2-диен: EtMgBr: Mg: Cp2TiCl2=10:10:(22-26):20:(1.0-1.4), предпочтительно 10:10:24:20:1.2, в атмосфере аргона при комнатной температуре (20-22°С) и атмосферном давлении в течение 6-8 часов в диэтиловом эфире, с последующим добавлением эквимольного к EtMgBr количества элементной серы S8, бензола в качестве растворителя и нагреванием реакционной массы в течение 6 час при температуре ~40°С, затем, после упаривания легких растворителей, реакционную массу выдерживают 1 час при температуре ~140°С.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14,15-тетрадекагидродициклонона[b,d]тиофена общей формулы (I): характеризующемуся тем, что циклонона-1,2-диен подвергают взаимодействию с этилмагнийбромидом (EtMgBr/эфир) в присутствии Mg (порошок) и катализатора титанацендихлорида (Cp2TiCl2), взятых в мольном соотношении циклонона-1,2-диен: EtMgBr: Mg: Cp2TiCl2 =20:(22-26):20:(1.0-1.4), предпочтительно 20:24:20:1.2, в атмосфере аргона при комнатной температуре (20-22°С) и атмосферном давлении в течение 6-8 ч в диэтиловом эфире с последующим добавлением эквимольного к EtMgBr количества элементной серы S8 , бензола в качестве растворителя и нагреванием реакционной массы в течение 5 ч при температуре ~40°С, затем, после упаривания легких растворителей, реакционную массу выдерживают 1 ч при температуре ~140°С.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 1,2,3,4,5,6,10,11,12,13,14,15,15а,15b-тетрадекагидродициклонона[b,d]тиофена общей формулы (1): характеризующемуся тем, что циклонона-1,2-диен подвергают взаимодействию с этилалюминийдихлоридом (EtAlCl 2) в присутствии Mg (порошок) и катализатора цирконацендихлорида (Cp2ZrCl2), взятых в мольном соотношении циклонона-1,2-диен:EtAlCl2:Mg:Cp2ZrCl 2=20:(11-13):20:(1.0-1.4), предпочтительно 20:12:20:1.2, в атмосфере аргона при комнатной температуре (20-22°С) и атмосферном давлении в течение 6-8 часов в тетрагидрофуране, с последующим добавлением эквимольного к EtAlCl2 количества элементной серы S8, бензола в качестве растворителя и нагреванием реакционной массы в течение 6 ч при температуре ~80°С.

Изобретение относится к органической химии, в частности, к способу получения 6-тиаспиро[3,4]октана, который может найти применение в тонком органическом синтезе, в производстве присадок к маслам, биологически активных веществ.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (II), и его фармацевтически приемлемым солям, к их применению и фармацевтической композиции на их основе. .

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты, предназначенные для использования в синтезе оптических отбеливателей, красителей для хлопка, шерсти, искусственных волокон, лекарственных препаратов, а также в качестве присадки к маслам или гидравлическим жидкостям.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I в которой А обозначает тиофендиил, фенилен или пиридиндиил; R1 обозначает алкил, алкенил, алкинил, которые необязательно содержат один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано-, нитро-, аминогруппу, -NH-алкил и N(алкил)2, или -СН 2-(O-СН2-СН2 -)mО-алкил; -(CH2 )n-О-алкил; -(СН2 )n-С(O)-NH-алкил; -(СН2 )n-NH-С(O)-алкил; -(СН2 )n-С(O)алкил; -(СН2 )n-С(O)-O-алкил; или -(СН 2)n-O-С(O)-алкил; или группу -NR 3R4, в которой R3 и R4 независимо обозначают водород; алкил, алкенил или алкинил, которые необязательно содержат один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано-, нитро-, аминогруппу, -NH-алкил и N(алкил) 2; или -СН2-(O-СН 2-СН2-)mО-алкил; -(СН2)n-(O)-алкил; -(СН2)n-С(O)-NH-алкил; -(СН2)n-NH-С(O)-алкил; -(СН2)n-С(O)алкил; -(СН2)n-С(O)-O-алкил; или -(СН2)n-O-С(O)-алкил; n равно 1-6; m равно 1-4; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям - ацилированным арилциклоалкиламинам формулы I в любой из их стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I: R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил и галоген; R2 представляет собой арил или гетероарил, представляющий собой остаток 5-6-членного ароматического моноциклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома и/или 1 атом серы или кислорода, или остаток 9-10-членного ароматического бициклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, каждый из которых является незамещенным или содержит 1-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов, NH2, незамещенных С1-С10-алкила, C 1-С10-алкокси, С1 -С10-алкиламино и ди(С1 -С10-алкил)амино, и по меньшей мере, монозамещенного C1-С10-алкила, и т.д., n представляет собой 1, 2, 3 или 4.

Изобретение относится к трициклическим производным, представленным формулой (I), или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим пролиферативной активностью и способностью ингибировать ангиогенез, к способу их получения (варианты), к пролиферативному агенту и ингибитору ангиогенеза на их основе.

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогексенонам, обладающих биологической активностью, в частности гербицидной активностью. .

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его соли, где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О, или SO2 и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R1 ; D представляет собой О, S, SO2, NR 4 или СН2; Z1 и Z2 независимо друг от друга являются О; R1, R3,R 4 и R6 независимо являются Н; R 2 является OR6; R 8 является водородом или алкилом; Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO2 , и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF3, метокси, метил или NO 2, Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO2 , N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF3, COMe, фенокси, SMe, CF3 и SO2 CH3 или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или (структурная формула (а)); m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 0 или 1; р имеет значение 0 или 1; r имеет значение 0 или 1; и q имеет значение от 0 до 1.

Изобретение относится к производным ароматических дикарбоновых кислот или к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антипролиферативной активностью, такой как противоопухолевая активность, и соответственно применяются в способах лечения человека или млекопитающих.

Изобретение относится к новым биологически активным веществам, а именно к 4--4-oкco-2-[3-этoкcикapбoнил-4,5-R 2,R1-тиoфeн-2-иламино]бут-2-еновым кислотам общей формулы Технический результат - получение новых соединений, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью, которые можно применять в качестве лекарственных средств

Наверх