Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-a]-бензимидазола, проявляющий свойства антагониста пуриновых p2y1-рецепторов, антиагрегантную и антитромботическую активность



Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-a]-бензимидазола, проявляющий свойства антагониста пуриновых p2y1-рецепторов, антиагрегантную и антитромботическую активность
Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-a]-бензимидазола, проявляющий свойства антагониста пуриновых p2y1-рецепторов, антиагрегантную и антитромботическую активность
Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-a]-бензимидазола, проявляющий свойства антагониста пуриновых p2y1-рецепторов, антиагрегантную и антитромботическую активность
Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-a]-бензимидазола, проявляющий свойства антагониста пуриновых p2y1-рецепторов, антиагрегантную и антитромботическую активность
Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-a]-бензимидазола, проявляющий свойства антагониста пуриновых p2y1-рецепторов, антиагрегантную и антитромботическую активность

Владельцы патента RU 2391345:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" (RU)
Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU)

Изобретение относится к дигидрохлориду 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

,

проявляющему свойства антагониста пуриновых P2Y1-рецепторов, антиагрегантную и антитромботическую активность. Технический результат - получение нового соединения, которое может найти применение в медицине для создания лекарственного препарата для терапии заболеваний, сопровождающихся увеличением тромбогенного потенциала крови: атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабетической ангиопатии. 5 табл.

 

Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(3-морфолинонопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

,

проявляющему P2Y1-антагонистические, антиагрегантные и антитромботические свойства, который может стать основой для создания лекарственного препарата для терапии заболеваний, сопровождающихся увеличением тромбогенного потенциала крови: атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабетической ангиопатии.

Нарушения регуляции функциональной активности тромбоцитов, ведущие к увеличению тромбогенного потенциала крови, могут быть причиной тромбоэмболии сосудов головного мозга, легких, почек (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - №4. - С.66-71; Суслина З.А., Танашян М.М. Антиагрегантная терапия при ишемических цереброваскулярных заболеваниях: пособие для практикующих врачей. - М.: Медицина, 2003. - 268 с.). Показано участие тромбоцитарного звена в патогенезе заболеваний, сопровождающиеся диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, а также атеросклероза (Панченко Е.П. Концепция атеротромбоза - основа патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Основные направления антитромботической терапии // Рус. мед. журн. - 2005. - Т.13, №7. - С.433-438), ишемической болезни сердца (Лупанов В.П. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики коронарной болезни сердца // Рус.мед. журн. - 2005. - Т.13, №15. - С.1053-1056), диабетической ангиопатии (Балаболкин М.И. Диабетология. - М., 2000. - 672 с.).

В настоящий момент установлено, что на мембране тромбоцитов имеются три подтипа пуринорецепторов: P2X1, P2Y1 и P2Y12. P2Y1-рецепторы, которые играют ключевую роль в тромбообразовании и представляют собой мишень для создания препаратов, препятствующих реализации данного процесса на стадии обратимой агрегации тромбоцитов для терапии ряда заболеваний, сопровождающихся увеличением тромбогенного потенциала крови (Kunapuli S.P. Multiple P2 receptor subtypes on platelets: A new interpritation of their function // Trends Pharmacol. Sci. - 1998. - V.19. - P.391-394). В настоящее время в клинической практике препаратов с подобным механизмом действия нет, однако используются антиагреганты - блокаторы P2Y12-рецепторов: тиклопидин и клопидогрель (Регистр лекарственных средств России. РЛС Энциклопедия лекарств. Выпуск 15. - Издательство: РЛС-2007. - 2006. - С.1488).

Препаратом сравнения выбран тиклопидин. Его основными побочными эффектами являются тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз, агранулоцитоз (Quinn M.J., Fitzgerald D.J. Ticlopidine and clopidogrel // Circulation. - 1999. - V.100. - P.1667-1672), что требует обязательного лабораторного контроля и представляет потенциальную угрозу для жизни больного (Аверков О.В., Атарщикова М.В. Антитромботические средства и чрескожные коронарные вмешательства: спорные вопросы применения клопидогреля // Фарматека. - 2004. - №14. - С.32-38). К другим побочным эффектам относятся желудочно-кишечные кровотечения, кожная сыпь, диарея, диспептические расстройства, тошнота, гастрит, нарушения функции печени (Yim H.B., Lieu P.K., Choo P.W. Ticlopidine induced cholestatic jaundice // Singapure Med. J. - 1997. - V.38. - P.132-133; Skurnik Y.D. et al. Ticlopidine-induced cholestatic hepatitis // Ann. Pharmacother. - 2003. - V.37. - P.371-375). Слабым местом препарата является его фармакокинетика, а именно достаточно позднее развитие основного антитромбоцитарного действия, что связано с биотрансформацией исходного вещества в печени с участием цитохрома С450 до активных метаболитов (Savi P. et al. The antiaggregating activity of clopidogrel is due to a metabolic activation by the hepatic cytochrome P450-1A // Thromb. Haemostasis. - 1994. - V.72. - P.313-317). Для достижения полного эффекта при использовании стандартного режима дозирования (250 мг 2 раза в день) требуется от нескольких дней до 2 недель (Аверков О.В., Атарщикова М.В. Антитромботические средства и чрескожные коронарные вмешательства: спорные вопросы применения клопидогреля // Фарматека. - 2004. - №14. - С.32-38).

Таким образом, поиск новых безопасных и высокоэффективных ингибиторов агрегации тромбоцитов являются актуальными для современной медицины.

Наиболее близким по структуре является дигидрохлорид 1-(2-морфолиноэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющий в том числе антиагрегантную активность (патент США №5639756, C07D 487/00, 1987 г.).

В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола неизвестны соединения, проявляющие одновременно свойства антагонистов пуриновых P2Y1-рецепторов, антитромботическую и антиагрегантную активность.

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющее наряду с антиагрегантной активностью новые для данного ряда свойства, а именно P2Y1-антагонистическую и антитромботическую активность.

Технический результат изобретения достигается дигидрохлоридом 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I.

Синтез соединения заключается во взаимодействии гидрохлорида 1-(3-хлорпропил) - (способ А) или гидробромида 1-(3-бромпропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (способ Б) с морфолином. Можно также получить это соединение в результате реакций 1-фенацил-2-хлорбензимидазола (способ В) или 1-фенацилбензимидазол-2-сульфокислоты (способ Г) с 3-морфолинопропиламином. Полученное одним из этих способов основание затем переводят в водорастворимый дигидрохлорид I обычными методами, используя концентрированную HCl или ее растворы в изопропиловом спирте или эфире.

Ниже приведены методики синтезов предлагаемого соединения:

Пример. Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (I).

А. Смесь 3,46 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-фенил-1-(3-хлорпропил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Анисимова В.А., Спасов А.А., Левченко М.В., Александрова Е.А.. Хим.-фарм. ж., 1995, №10, с.18) и 10 мл морфолина кипятят 4 ч. Охлаждают, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через слой оксида алюминия, элюируя 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол хлороформом. После упаривания элюата остается густое масло (3,2 г, 88,9%), которое обрабатывают эфирным раствором HCl. Выпавший белоснежный осадок дигидрата дигидрохлорида отфильтровывают, сушат при 110°С. Выход 3,4 г (88,5%). Т.пл. 180-181°С (разл., из спирта).

Найдено, %: С 56,7; Н 6,5; Cl 15,2; N 12,1.

C22H24N4O·2 HCl·2 H2O.

Вычислено, %: С 56,3; Н 6,4; Cl 15,1; N 11,9.

Спектр ПМР (DMSO-d6+CCl4), δ, м.д.: 2,94 (2Н, кв., СН2 СН 2СН2); 3,17 (4Н, т., O(СН2)2); 3,26 (2Н, т., NCH2); 3,95 (4Н, т., N(CH2)2); 4,40 (2Н, т., NArCH2); 7,30-7,75 (8Н, м., HAr); 7,90 (1Н, д., 6-Н); 8,04 (1Н, д., 7-Н); 8,28 (1Н, с., 3-Н); N+H в обмене.

ИК-спектр (вазел. масло), см-1: 1660 (C=N+<), 2500-2730 (N+H, широкая полоса), 3200-3470 (N+Н, широкая полоса).

Б. Кипятят 2,93 г (7,5 ммоль) гидробромида 2-(3-гидроксипропиламино)-1-фенацилбензимидазола (Анисимова В.А., Спасов А.А., Левченко М.В., Александрова Е.А. Хим.-фарм. ж., 1995, №10, с.18) в 30 мл 48% HBr (т.кип. 127°С) 5-6 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 3,0-3,16 г (92-97%) практически чистого гигроскопичного гидробромида 1-(3-бромпропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]бензимидазола. Вода теряется при высушивании соли при 110-115°С. Белоснежные блестящие иголочки, т.пл. 213-214°С (разл., этанола).

Найдено, %: С 49,5; Н 3,8; Br 36,8; N 9,9.

C18H16BrN3·HBr.

Вычислено, %: С 49,7; Н 3,9; Br 36,7; N 9,7.

Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6 - CCl4), δ, м.д.: 2,31 (2Н, кв., J1 13,77, J2 7,25, -CH2-); 3,46 (2Н, т., J 6,37, CH2Br); 4,48 (2Н, т., J 4,48, NCH2); 7,38-7,65 (7H, м., HAr); 7,78 (1Н, д., J 4,44, 6-Н); 8,10 (1Н, м., J 3,95, 7-Н); 8,38 (1Н, с, 3-Н); N+Н в обмене.

ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1500, 1595, 1605 (С=С), 1665 (С=N+<).

Смесь 1,3 г (3 ммоль) полученного гидробромида 1-бромпропил-замещенного и 5 мл морфолина кипятят 1-1,5 ч. Морфолин испаряют, остаток обрабатывают водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, получая 0,86-0,92 г (79,9-85,4%) основания 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола. После кристаллизации из изооктана и высушивании при 75-80°С т.пл. его 107-108°С.

Найдено, %: С 73,4; Н 6,7; N 15,7.

C22H24N4O.

Вычислено, %: С 73,3; Н 6,7; N 15,5.

Дигидрохлорид, идентичный описанному в методе А, получен подкислением ацетонового раствора вышеописанного основания конц. HCl.

В. Смесь 4,05 г (15 ммоль) 1-фенацил-2-хлорбензимидазола [Кочергин П.М., Пономарь B.C. Способ получения производных имидазо[1,2-а]бензимидазола. Авт. свид. №230827 (1968)] и 6,49 г (45 ммоль) 3-морфолинопропиламина нагревают до 150-155°С и выдерживают при этой температуре 2 часа. Охлаждают, вливают в воду и выделившийся осадок экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через колонку с оксидом алюминия (элюент - хлороформ). Полукристаллическое масло, оставшееся после испарения хлороформа из элюата и представляющее собой 1-морфолинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол, переводят в дигидрохлорид I, как описано выше в методике А, получая 5,68 г (81,9%) дигидрата соли.

Г. Смесь 10 ммоль бензимидазол-2-сульфокислоты и 20 ммоль КОН в 5 мл воды нагревают до образования раствора. После охлаждения к полученному раствору приливают 30 мл ацетона, выпавший белый осадок дикалиевой соли бензимидазол-2-сульфокислоты отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают на воздухе. Выход 80-85%.

Суспензию 4,11 г (15 ммоль) полученной дикалиевой соли и 2,98 г (15 ммоль) фенацилбромида в 15 мл диметилформамида перемешивали при 90-100°С 3 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой и подкисляли конц. HCl до рН 1. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и ацетоном. Выход 4,0 г (85%).

Смесь 1,58 г (5 ммоль) 1-фенацилбензимидазол-2-сульфокислоты и 2,16 г (15 ммоль) 1-(3-аминопропил)морфолина нагревают при перемешивании при 140-150°С 1 ч. По охлаждении реакционную массу обрабатывают водой и экстрагируют 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол хлороформом. Далее поступают так, как описано в методике В. Выход 1,85-1,90 г (79-81%).

Фармакологические свойства соединения I.

А. P2Y1-антагонистическая активность соединения I на тромбоцитах in vitro

Изучение влияния соединения I на пуриновые рецепторы тромбоцитов проводили с использованием метода малоуглового светорассеяния (Сакаев М.Р., Миндукшев И.В., Лесиовская Е.Е. и др. Оценка эффективности действия пуриновых нуклеотидов на Р2-рецепторы тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - №.3. - С.65-69).

Эксперименты проводили на лазерном анализаторе малоуглового светорассеяния «Лайт-скан» («Люмекс ЛТД», Россия) в солевой среде, содержащей 140 мМ NaCl; 10 мМ трис-HCl буфера; 5 мМ ЭДТА (рН 7,8), с разбавлением плазмы, обогащенной тромбоцитами (концентрация тромбоцитов не превышала 107 клеток/мл). Для экспериментов использована плазма 6 кроликов породы «Шиншилла» массой 4-4,5 кг. В качестве индукторов активации тромбоцитов использовались динатриевая соль аденозин-5-дифосфорной кислоты (АДФ) («Реанал», Венгрия) и селективный агонист P2Y1-рецепторов 2-метилтио-АТФ («Sigma», США). В качестве препарата сравнения взят тиклопидин (Тиклид, "Sanofi-syntelabo", Франция).

Статистическую обработку результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0» с использованием парного критерия Стьюдента при предварительной проверке выборки на нормальность распределения.

Соединение I в концентрации 10-6 М достоверно подавляло АДФ-индуцированную активацию тромбоцитов в бескальциевой среде на - 22,1±2,1%, в то время как тиклопидин не проявил ингибирующей активности.

При использовании в качестве индуктора активации тромбоцитов селективного P2Y1-агониста 2-метилтио-АТФ, соединение I в концентрациях 10-4-10-5 М выраженно подавляло активацию тромбоцитов (табл.1), в отличие от тиклопидина, показавшего статистически незначимый эффект.

Б. Влияние соединения I на агрегацию тромбоцитов в условиях ex vivo

Влияние веществ на агрегацию тромбоцитов исследовали на анализаторе агрегации тромбоцитов "Биола" (Россия) по методу G.Born в модификации Габбасова З.А. (Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А.Габбасов [и др.] // Лабораторное дело. - 1989. - №10. - С.15-18) на образцах плазмы 36 половозрелых нелинейных белых крыс обоего пола массой 270-320 г. В качестве индукторов агрегации использовали АДФ («Реанал», Венгрия) (5 мкМ) и коллаген ("Sigma", США) (50 мг/кг). Исследуемое соединение I и препарат сравнения тиклопидин (Тиклид, "Sanofi-syntelabo", Франция) вводили перорально в дозе, эквимолярной 6 мг/кг тиклопидина, за 2 часа до забора крови под эфирным наркозом.

Статистическую обработку результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0» с использованием критерия Манна-Уитни.

При исследовании влияния на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов обнаружено, что по угнетению степени агрегации соединение I превосходит тиклопидин в 2,4 раза, а по влиянию на скорость агрегации - в 1,9 раз (табл.2).

Исследование влияния на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов обнаружило, что по угнетению степени агрегации соединение I незначительно превосходит тиклопидин (табл.3).

В. Антитромботические свойства соединения I

Антитромботическую активность соединений на модели артериального тромбоза, индуцированного поверхностной аппликацией 50% раствора хлорида железа (III) (Kurz K.D., Main B.W., Sandusky G.E. Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chloride // Thromb. Res. - 1990. - V.15. - P.269-280), оценивали по времени, необходимому для достижения 50%-ного уровня кровотока, времени полной окклюзии сонной артерии, а также по средней объемной и средней линейной скорости артериального кровотока.

Эффективность соединений на модели артериального тромбоза, индуцированного постоянным электрическим током (12 В, 50 мА) (Guglielmi G. et al. Electrothrombosis of saccular aneurysms via endovascular approach. Part 1: Electrochemical basis, technique, and experimental results // J. Neurosurg. - 1991. - V.75. - P.1-7) оценивали по интервалу времени от момента начала стимуляции до полной окклюзии каротидной артерии.

Моделирование генерализованного тромбоза (DiMinno G., Silver M.J. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - V.225. - P.57-60) проводили введением смеси растворов коллагена и адреналина (0,5 мг/кг и 0,06 мг/кг соответственно) в хвостовую вену мышей. В качестве критерия эффективности исследуемых соединений фиксировали количество выживших животных по сравнению с контрольной группой и наличие тромбов в сосудах легких.

Исследуемое соединение I и препарат сравнения тиклопидин (Тиклид, "Sanofi-syntelabo", Франция) вводили перорально в дозе, эквимолярной 6 мг/кг тиклопидина, за 2 часа до моделирования тромбоза. Воспроизведение моделей артериальных тромбозов проводили под нембуталовым (35 мг/кг) наркозом с регистрацией уровня кровотока с помощью ультразвукового допплерографа «Минимакс-Допплер-К» («СП Минимакс», С.-Петербург, Россия).

Антитромботическую активность изучали на 38 половозрелых нелинейных белых крысах-самцах массой 330-440 г. Для моделирования генерализованного тромбоза использовали 35 белых нелинейных мышей - самцов массой 20-26 г.

Статистическую обработку результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0» с использованием критерия Манна-Уитни, ANOVA (Newman-Keuls test) и точного критерия Фишера.

На модели артериального тромбоза, индуцированного хлоридом железа, у крыс, получивших однократно соединение I, снижение уровня кровотока на 50% по сравнению с параметрами в неповрежденном сосуде отмечается примерно через 1,5 часа после нанесения повреждающего агента, что в 4,5 раза превышает аналогичный параметр в контрольной группе. В течение 2,5 часов не удается зарегистрировать момент полной окклюзии сонной артерии (табл.4).

В группе крыс, получивших тиклопидин, время достижения 50%-ного уровня кровотока составляет 29 мин (табл.4), что в 1,5 раза превышает аналогичный показатель в контрольной группе, но в 3,1 раза уступает по данному параметру соединения I. С этого момента снижение уровня кровотока происходит более интенсивно, и к 42 минуте после начала воздействия повреждающего фактора наблюдается полная окклюзия.

На модели артериального тромбоза, индуцированного электрическим током, однократное пероральное введение соединения I в дозе эквимолярной 6 мг/кг тиклопидина, приводит к достоверному увеличению времени кровотока в 2,4 раза по сравнению с контролем (табл.5). Время полной окклюзии сонной артерии в группе крыс, получивших соединение I, превышает аналогичный показатель на 85,7% по сравнению с группой крыс, которым был введен тиклопидин (р≤0,01).

В группе животных, получивших тиклопидин в дозе 6 мг/кг (per os, однократно), время регистрации полного артериального тромбоза превышает данный параметр в контрольной группе в среднем на 5,8 минут, что составляет 101,7% по отношению к контролю, однако различия статистически незначимы.

При изучении генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза соединение I и тиклопидин, введенные перорально за 2 часа до моделирования генерализованного тромбоза, в разной степени уменьшали гибель животных.

При введении раствора, содержащего 0,5 мг коллагена и 0,06 мг адреналина из расчета на килограмм массы тела, в хвостовую вену животным контрольной группы, в течение 1-3 минут после введения индукторов тромбоза наблюдали гибель животных. Выживаемость в контрольной группе составила 6,3%. Соединение I достоверно уменьшало гибель мышей при моделировании системного коллаген-адреналинового тромбоза по сравнению с контролем. Выживаемость составила 55,6%. В экспериментальной группе у животных, получивших тиклопидин, выживаемость достоверно не отличалась от контрольной группы и составила 30,0%.

Таким образом, выживаемость животных в группе, получавших соединение I, в 8,9 раза превышала таковую в контрольной группе и в 1,9 раза - в группе у животных, получавших тиклопидин.

Г.Острая токсичность соединения I

Исследование острой токсичности проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-22 г при внутрибрюшинном введении. Гибель животных регистрировали в течение двух недель. (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - с.170-204). Величину токсикологического показателя - LD50 рассчитывали по методу Личфилда-Вилкоксона.

По результатам изучения острой токсичности показатель ЛД50 при внутрибрюшинном введении для соединения I составил 130,0 мг/кг, таким образом, оно является умеренно токсичным.

Таблица 1
Влияние соединения I и тиклопидина на активацию тромбоцитов в бескальциевой среде, индуцированную селективным P2Y-агонистом 2-метилтио-АТФ
Вещество/группа Концентрация log С, М Подавление активации тромбоцитов, Δ% (М±m)
Соединение I -4 -70,8±6,5*
-5 -33,3±2,9*
Тиклопидин -4 -13,3±1,3
-5 -1,2±1,6
* - данные достоверны по отношению к контролю (р≤0,05)
Таблица 2
Влияние соединения I и тиклопидина (в эквимолярных дозах) на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов интактных крыс (ex vivo) (M±m)
Вещество/группа Степень агрегации, отн. ед. Скорость агрегации, отн.ед./мин
Контроль 6,8±0,7 20,9±2,2
Соединение I 1,0±0,2*# 2,1±0,3*#
Тиклопидин 4,3±0,8* 11,4±1,8*
* - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,05)
# - данные достоверны по отношению к группе тиклопидина (р<0,05)
Таблица 3
Влияние соединения I и тиклопидина (в эквимолярных дозах) на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов интактных крыс (ex vivo) (M±m)
Вещество/группа Степень агрегации, отн. ед. Скорость агрегации, отн. ед./мин
Контроль 6,6±1,1 19,9±3,2
Соединение I 0,2±0,1* 0,2±0,1*
Тиклопидин 0,3±0,1* 0,8±0,3*
* - данные достоверны по отношению к контролю (р≤0,05)
Таблица 4
Влияние соединения I и тиклопидина в эквимолярных дозах (per os) на интенсивность кровотока в сонной артерии интактных крыс при моделировании артериального тромбоза, индуцированного хлоридом железа (III)
Вещество/группа Время достижения 50%-ного уровня кровотока, мин Время полного тромбоза, мин
Контроль 20 24,6±0,9
Соединение I 90 Более 150,0*#
Тиклопидин 29 42,7±1,1*
* - данные достоверны по отношению к контролю (р≤0,01)
# - данные достоверны по отношению к группе тиклопидина (р≤0,05)
Таблица 5
Влияние соединения I и тиклопидина в эквимолярных дозах (per os) на время полного прекращения кровотока в сонной артерии интактных крыс при моделировании артериального тромбоза, индуцированного электрическим током (М±m)
Вещество/группа Время полного тромбоза, мин
Контроль 17,7±0,8
Соединение I 43,3±2,7*#
Тиклопидин 23,3±2,0*
* - данные достоверны по отношению к контролю (р≤0,05)
# - данные достоверны по отношению к группе тиклопидина (р≤0,01)

Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 7Н-пиррол[2,3-d]пиримидина формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают противовоспалительным и обезболивающим действием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающих свойствами ингибиторов р38-киназы, которые могут найти применение при производстве лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как опухолевые иммунные, аутоиммунные и другие.

Изобретение относится к новым, конденсированным соединениям (вариантам) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении HER2 и/или EGFR киназы, представленным, например, формулой: или где R1a представляет собой атом водорода; R2a представляет собой С1-8 алкильную группу, С2-8алкенильную группу или С 2-8алкинильную группу, каждая из которых замещена заместителем(ями), R3a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу;или R1a и R 2a необязательно связаны с образованием ; или R2a и R3a необязательно связаны с образованием С2-4алкилена; Ba представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из галогена и необязательно галогенированного С 1-4алкила; Ca представляет собой фенильную группу, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из (i) галогена, (ii) необязательно галогенированного С1-4алкила, (iii) гидрокси-С1-4алкила, (iv) 5-8-членного гетероцикл-C 1-4алкила, где указанный 5-8-членный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и необязательно окисленного атома серы, (v) необязательно галогенированного С1-8алкилокси, (vi) циано и (vii) карбамоила, необязательно замещенного С1-8алкилом, и соответственно, R2e представляет собой С1-4алкильную группу, необязательно замещенную -O-(СН2)n-ОН, где n равен целому числу от 1 до 4; R3e представляет собой атом водорода Be представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное галогеном; и Ce представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную необязательно галогенированным С1-4алкилом.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам и композициям, обладающим одновременно гемореологическими свойствами и свойствами снижать инсулинорезистентность и восстанавливать толерантность организма к глюкозе, которые могут быть использованы при создании препаратов, снижающих инсулинорезистентность и подавляющих агрегацию эритроцитов.

Изобретение относится к новым производным пирролопиримидина и пирролопиридина общей формулы (I), замещенным циклической аминогруппой (II), или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста CRF.

Изобретение относится к новым солям N-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-N'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида формулы I, содержащим анион, выбранный из группы, состоящей из фосфата, сульфата, сукцината, малата, цитрата, фумарата, малеата и эдисилата.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам и композициям, обладающим одновременно гемореологическими свойствами и свойствами снижать инсулинорезистентность и восстанавливать толерантность организма к глюкозе, которые могут быть использованы при создании препаратов, снижающих инсулинорезистентность и подавляющих агрегацию эритроцитов.
Изобретение относится к медицине, а именно к гнойной хирургии и интенсивной терапии в педиатрии, и может быть использовано при лечении детей с гнойно-воспалительными заболеваниями с возможностью развития местных некротических и септикопиемических осложнений.

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим общую формулу (I), представленную ниже, где R1 представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу, С3-С6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; R3 представляет собой замещенную С1-С6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей > (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами); гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей >; или заместитель, выбранный из <группы заместителей >}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей > (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами); где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, и гетероциклильная группа представляет собой, частично или полностью восстановленную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота; X1 , X2, X3, X4 и X5 , каждый, независимо, представляет собой атом водорода или атом галогена; n равно 1, <группа заместителей > представлена карбоксигруппой, С2-С7 алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, гидроксильной группой, С1-С6 алкильной группой, С2-С7 алканоильной группой, С2-С7 алкилкарбамоильной группой, ди(С1-С6 алкил)карбамоильной группой и группой формулы R4-CO-CR5R6-(CH2) m- {где R4 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и, каждый, представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и m равно целому числу от 0 до 5}; и <группа заместителей > представлена карбоксигруппой, С2-С7 алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, цианогруппой, гидроксильной группой, С1-С6 алкоксигруппой, С2-С7 алкилкарбамоильной группой, ди(С1-С6 алкил)карбамоильной группой и группой формулы R9-CO-(CH 2)k-N(R10)- {где R9 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R10 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 0 до 5}, к его фармакологически приемлемьм солям или к С1-С6 алканоильным производным.

Изобретение относится к соединению общей формулы , где R представляет собой насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь атомов. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,2,3-тиадиазинам гидробромидам, обладающим антиагрегантным действием где R=Н; СН3; Br, = морфолино-; тиоморфолино-; пирролидино-; 2,6-диметилморфолино-; гексаметиленимино-.

Изобретение относится к новым производным пирролидин-3,4-дикарбоксамида формулы (I): где X означает N или C-R6; R1 означает С1-7алкил, С3-10 циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-7алкил, фтор-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, CN-C 1-7алкил, R10C(O), R10OC(O)-, N(R 11,R12)C(O)-, R10OC(O)C1-7 алкил, N(R11,R12)C(O)-C1-7алкил, R10SO2, R10-SO2-C 1-7aлкил, N(R11,R12)-SO2 , N(R11,R12)-SO2-С1-7 алкил, арил-С1-7алкил, 5-членный моноциклический гетероарил, включающий атом азота, где кольцевой атом углерода может быть замещен карбонильной группой, гетероарил-С1-7алкил, где термин «гетероарил» означает ароматическое 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, или 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 атом N, С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкоксикарбонил-С3-10циклоалкил-С 1-7алкил или замещенный галогеном 4-членный гетероциклил-С 1-7алкил, с одним атомом О; R2 означает Н, C 1-7алкил; R3 означает арил, арил-С1-7 алкил, гетероарил, гетероарил-С1-7алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 или 2 атомами N, 9-, 10-членную бициклическую систему, с 1 или 2 атомами N в одном кольце; R4 означает Н, С1-7алкил, ОН; R5, R6, R7, R8 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-7алкила, С1-7алкокси, фтор-С 1-7алкила, фтор-С1-7алкилокси; R9 означает арил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклил-С(О)-; R10 означает Н, С1-7алкил, С3-10 циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-7алкил, фтор-С1-7алкил, гетероарил, гетероарил-С1-7 алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 4 атомами N, 5-членный гетероциклил, с 1 атомом N; R11, R12 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, С1-7алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-7алкила; и их фармацевтически приемлемые соли; где термин "арил" означает фенильную группу, которая может быть необязательно замещена заместителями в количестве от 1 до 5, которые независимо выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, CF 3, NH2, С1-7алкилсульфонил, С 1-7алкокси, фтор-С1-7алкил, фтор-С1-7 алкокси; термин "гетероциклил" означает неароматическую моноциклическую 5-6-членную гетероциклическую группу с 1, 2 атомами N, или с 1 атомом N и 1 атомом О, причем гетероциклильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероциклильной группы может быть замещен карбонильной группой; термин "гетероарил" означает ароматическую 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, которая может включать 1, 2, 3 атома N, или 1 атом N и 1 атом S, причем гетероарильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероарильной группы может быть замещен карбонильной группой.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается способа изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава, содержащего гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), отличающегося тем, что сначала путем увлажнительного гранулирования изготавливают гранулят, содержащий гидрофилизованную форму действующего вещества (I), затем гранулят при необходимости при добавлении фармацевтически пригодных добавок преобразуют в фармацевтический состав.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства, обладающего антитромботической активностью, содержащего антагонист пуриновых Р2У1-рецепторов, а именно дигидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-(9-морфолиноэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для создания эффективного средства для профилактики и лечения тромбозов. .

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2010-06-10 2013-03-20T20:47:12
Наверх