Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (варианты использования) и способ его получения

Изобретение относится к нитроксисукцинату 2-этил-6-метил-3-оксипиридина формулы 1

и его использованию в качестве противоишемического, или противострессорного, или противогипоксического средства, или гепатопротектора, а также средства для лечения глазных кровоизлияний. А также к способу его получения. Технический результат - получено и описано соединение, которое проявляет противоишемическую, противогипоксическую и антистрессорную активности при воздействии на живой организм и получение нового более совершенного гепатопротектора, кроме того, предполагается использование предлагаемого нитроксимексидола в качестве средства для лечения глазных кровоизлияний. 6 н. и 1 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к физиологически активному соединению и касается нитроксипроизводного сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина. Конкретно изобретение относится к нитроксисукцинату 2-этил-6-метил-3-оксипиридина формулы (1)

которое может быть использовано в качестве физиологически активного вещества, обладающего коронародилатоторным эффектом, или в качестве противогипоксического, или антистрессорного средства, или в качестве гепатопротектора. Еще одной областью применения нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина может быть использование его в офтальмологии по аналогии с известным препаратом мексидол (сукцинатом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) для лечения глазных кровоизлияний.

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента средств воздействия на живой организм, а именно синтез нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина нового эффективного препарата, обладающего комплексом положительных свойств, описанных выше, и малой токсичностью.

Целевое вещество - нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина представляет собой гибридную молекулу, в состав которой входит синтетический аналог витамина В-6 2-этил-6-метил-3-оксипиридин - вещество антиоксидант, а также нитроксиянтарная кислота - источник монооксида азота (образование NO доказано в отделе химбио ИПХФ РАН методом ЭПР, внс дбн В.Н.Варфоломеевым).

Наиболее близким техническим решением является нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина [пат. РФ №2250210], который получают путем нитрования яблочной кислоты смесью серной и азотной кислот с последующим отделением нитроксиянтарной кислоты, обработкой ее 2,4,6-триметил-3-оксипиридином и выделением целевого продукта.

К сожалению у данного вещества отсутствует сырьевая база, поскольку отсутствуют доступные на сегодняшний день способы получения 2,4,6-триметил-3-оксипиридина.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового соединения формулы 1, обладающего комплексом положительных свойств, описанных выше, и малой токсичностью (вещество нетоксично при LD50>1000 мг/кг по отношению к теплотворным животным).

Поставленная задача достигается тем, что в известном способе получения нитроксисукцината алкилоксипиридина путем нитрования яблочной кислоты серно-азотной смесью, выделения нитроксиянтарной кислоты и ее обработки алкилоксипиридином, в качестве алкилоксипиридина используют 2-этил-6-метил-3-оксипиридин и процесс ведут в среде низшего алифатического спирта при повышенной температуре, например, при темпратуре кипения метанола или этанола с последующим разбавлением реакционной массы этилацетатом и выделением целевого продукта.

Существо изобретения характеризуется следующими примерами.

Пример 1. Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (1). 1,37 г (0,01 М) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и 1,79 г (0,01 М) нитроксиянтарной кислоты растворили в 25 мл этанола, перемешивая и нагревая до 70°С. После охлаждении реакционной массы до комнатной температуры при перемешивании медленно добавляли этилацетат до начала кристаллизации и ставили в холодильную камеру (0-3°С). Выпавшие бесцветные кристаллы отфильтровывали, промывали спиртоэфирной смесью и эфиром, сушили на воздухе. Получено 2,45 г (77,6%) нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с т.пл. 118,5-120°С. Найдено (%): С 45.44; Н 5.18; N 8.52. C12H16N2O8. Вычислено (%): С 45.57; Н 5.10; N 8.58. Спектр ЯМР 1Н: (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.27 (т, 3 Н, CH 3CH2, 3J=7.2); 2.44 (с, 3 Н, Me); 2.70 (к, 2 Н, CH3 CH 2, 3J=7.2); 2.85 (система АВХ, 1 Н, С(O)СН 2СН, 2JAB=17.2, 3JAX=8.6); 2.98 (система АВХ, 1 Н, С(O)СН 2СН, 2JAB=17.2, 3JBX=3.8); 5.75 (система АВХ, 1 Н, С(O)СН2 СН, 3JAX=8.6, 3JBX=3.8); 6.94 (система АВ, 2 Н, Ar, 3JAB=8.6, ΔνAB=42.2 Гц); 9.2 (3 Н, широкий усредненный обменом сигнал подвижных протонов ОН и NH).

Пример 2. Испытания на общую токсичность проводили в группе экспериментальной онкологии ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препарата в воде беспородным мышам. Показано, что заявляемый объект имеет LD50>1000 мг/кг, что позволяет отнести заявляемое соединение к разряду нетоксичных веществ.

Ниже в примерах 3-8 показано использование нитроксимексидола в качестве лекарственного средства.

Пример 3. Противоишемическое действие. По данным ВНЦ БАВ при испытаниях нитроксимексидола на противоишемическую активность путем окклюзии коронарной артерии крыс в течение 4 ч с последующим введением препарата отношение размера зоны некроза к зоне ишемии составляет 19±3,7%. Эта величина в 2 с лишним раза ниже, чем у никорандила (42±5,7%), наиболее эффективного лекарственного средства для лечения стенокардии и сердечной недостаточности.

Пример 4. Противоишемическое действие препарата оценивали, кроме того, на модели открытого сердца в отделе химбио ИПХФ РАН. Мышей линии С 57 весом 25-27 г забивали дислокацией шейных позвонков, вскрывали грудную клетку, обеспечивая возможность наблюдения за сокращающимся сердцем, и фиксировали время сокращения желудочков сердца и сердечного синуса. Показано, что предварительное внутримышечное введение соединения 1 в дозе 50 мг/кг за 10 мин до забоя животных приводит к увеличению времени сокращения желудочков с 10 мин 50 сек до 16 мин 25 сек по сравнению с контрольными животными. Время сокращения сердечного синуса увеличивается с 35 мин до 55 мин.

Пример 5. Антигипоксическое действие. Мышей линии С 57 весом 25-27 г помещали в закрытый сосуд, создавая тем самым условия капсикамной гипоксии. Фиксировали время жизни животных. Показано, что внутрибрюшинное введение соединения 1 в дозе 50 мг/кг за 10 мин до помещения животных в замкнутый объем приводит к увеличению продолжительности жизни животных на 30-40% по сравнению с контролем.

Пример 6. Антистрессорное действие. Эксперимент проводили в отделе клиничесой биохимии ГНУ Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института патологии, фармакологии и терапии Россельхозакадемии г.Воронежа. На модели эмоционально-болевого стресса на крысах проведено исследование антистрессорного действия нитромексидола при иммобилизации на спине крыс (лишение воды и пищи в течение 18 часов). Изучено изменение массы тела и ряда внутренних органов, а также биохимические показатели крови, характеризующие интенсивность протекания процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантный статус крови, а также интенсивность образования NO. Полученные данные свидетельствуют о том, что 18-часовая иммобилизация крыс приводит к увеличению потери массы тела, а также веса тимуса и селезенки и увеличению веса надпочечников. Предварительное введение нитромексидола оказывает нормализующее влияние на эти показатели, снижая таким образом стресс-реакцию со стороны организма.

При эмоционально-болевом стрессе, вызванном иммобилизацией в желудке, происходит снижение продуцирования NO, что и обусловливает развитие характерных для этого типа стрессора язвенных поражений слизистой желудка. Количество крыс с язвами, среднее количество язв на крысу и размер язв в значительной степени уменьшаются в случае профилактического введения нитромексидола за 6 часов до стрессорного воздействия, причем эти изменения более выражены при большей дозе препарата.

Как показали проведенные исследования, предварительное введение нитромексидола не только ограничивает проявление стресс-реакции, активацию пероксидации липидов и белков при стрессе, но и сохраняет эффективный контроль процессов свободнорадикального окисления со стороны антиоксидантной системы.

Это подтверждается данными, полученными при изучении состояния некоторых показателей ферментативного звена АОС при развитии эмоционально-болевого стресса. Как установлено, предварительное введение животным нитромексидола приводит к нормализации активности ферментов антиоксидантной защиты: СОД, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы.

Пример 7. Гепатопротекторное действие соединения 1 изучали в отделе клинической биохимии ГНУ Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института патологии, фармакологии и терапии Россельхозакадемии г.Воронежа на крысах линии Вистар. Исследования проведены на 4 группах крыс. Первая группа (n=10) - интактные животные, которым внутрибрюшинно вводили физиологический раствор в объеме 0,5 мл. У животных 2 группы (n=10) вызывали токсическое повреждение печени путем двукратного введения в течение одних суток 40% раствора тетрахлорметана на оливковом масле. Крысам 3 группы (n=10) за 12 часов до первой инъекции тетрахлорметана внутрибрюшинно вводили исследуемый препарат в дозе 50 мг/кг массы тела в объеме 0,5 мл. Животным 4 группы (n=10) за 1 час до второй инъекции тетрахлорметана внутрибрюшинно вводили препарат в тех же дозах и объеме. Все исследования проводили через сутки после второго введения CCl4.

Установлено, что применение соединения 1 оказывает выраженное гепатопротекторное действие, о чем свидетельствует снижение активности маркерных ферментов цитолиза клеток печени - аспартат (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови. Однако наиболее эффективным было профилактическое применение препарата за 12 часов до первой инъекции тетрахлорметана (3 группа), которое понижало активность АлАТ и АсАТ в 2,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению с их активностью у животных с токсическим гепатитом, вызванным введением гепатотоксина. У животных 4 группы динамика активности ферментов переаминирования была аналогичной, но менее выраженной.

Понижение активности ЩФ у животных 2 и 3 группы на 53,2 и 46,2% соответственно и отсутствие изменений активности γ-ГТ по сравнению с активностью этих энзимов у животных только с токсическим CCl4 - индуцированным гепатитом свидетельствует о нормализации циркуляции желчи, а следовательно, пищеварения в целом.

Наличие гепатопротекторной активности у соединения 1 подтверждается и нормализацией нарушений гистоструктуры печеночной паренхимы при токсическом повреждении тетрахлорметаном.

Необходимо отметить, что применение препарата в указанной дозе не повлияло на фильтрующую и выводящую способность почек - уровень креатинина и мочевины в сыворотке крови опытных животных (группы 2, 3 и 4) не изменялись.

Полученные данные позволяют утверждать, что соединение 1 снижает проявление гепатодистрофических процессов при токсическом повреждении печени, вызванных тетрахлорметаном.

Пример 8. Использование нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина для лечения глазных кровоизлияний. В медицинской практике широко используется для лечения глазных кровоизлияний, тромбозов вен и экссудативных форм ретинопатии отечественный препарат мексидол (Сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина). Учитывая, что нитроксимексидол является донором NO, можно ожидать, что он, обладая сосудорасширяющим действием, будет усиливать кровоток и создавать высокую локальную концентрацию, необходимую для достижения терапевтического эффекта. При этом мы ожидаем, что местное расширение сосудов улучшит микроциркуляцию крови, что приведет к ускорению регенераторных процессов в пораженном участке без выраженных побочных эффектов на системную гемодинамику.

Таким образом, приведенные примеры позволяют решить задачу изобретения и использовать нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в качестве противоишемического, или в качестве противогипоксического, или в качестве противострессорного средства, или в качестве гепатопротектора, или в качестве препарата для лечения глазных кровоизлияний.

Испытания на острую токсичность проводили в отделе химбио ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препарата в воде мышам, весом 22-24 г. Показано, что заявляемый объект не токсичен в дозе 1000 мг/кг. Эта цифра по LD50 позволяет отнести данное соединение к разряду нетоксичных веществ по отношению к теплокровным животным.

Технический результат - усиление противоишемической, противогипоксической, антистрессорной активности при воздействии на живой организм и получение нового более совершенного гепатопротектора, а также использование предлагаемого соединения для лечения глазных кровоизлияний по аналогии с мексидолом.

1. Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина формулы (1)

в качестве противоишемического средства.

2. Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина формулы (1)

в качестве противострессорного средства.

3. Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина формулы (1)

в качестве противогипоксического средства.

4. Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина формулы (1)

в качестве гепатопротектора.

5. Нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина формулы (1)

в качестве средства для лечения глазных кровоизлияний.

6. Способ получения нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина путем нитрования яблочной кислоты серно-азотной смесью, выделения нитроксиянтарной кислоты и ее обработки алкилоксипиридином, отличающийся тем, что в качестве алкилоксипиридина используют 2-этил-6-метил-3-оксипиридин и процесс ведут в среде низшего алифатического спирта, например метанола или этанола, при повышенной температуре с последующим разбавлением реакционной массы этилацетатом и выделением целевого продукта.

7. Способ получения нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина по п.6, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре кипения метанола или этанола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению, обладающему ингибирующим действием в отношении фермента FAAH, отвечающему общей формуле (I), в которой переменные m, n, X, R1 и R2, R3, R4 и Y принимают значения, приведенные в описании; к способу его получения, а также к применению этого соединения в терапии и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новому химическому соединению - производному 3-гидроксипиридина формулы обладающему противоишемической, церебро-протекторной, нейротропной и липидрегулируемой активностями, а также к твердой и жидкой фармацевтическим композициям на основе этого соединения и применению в производстве лекарственных препаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых, психических заболеваний, ишемии мозга и ожирения.

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V: значения радикалов такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой, к способу ее получения, а также к способу коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете и функциональных нарушений в миокарде.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) где R1 представляет собой фенильную группу, содержащую 1-3 заместителя, выбранных из галогена и цианогруппы; R2 представляет собой пиридильную группу, которая имеет 1-3 заместителей, выбранных из моноциклической или полициклической гетероциклической группы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов, цианогруппы, а также другие значения радикала R2, указанные в формуле изобретения, R3 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, которая имеет 1-2 заместителя, выбранных из галогена и тригалогенметильной группы; R4 представляет собой атом водорода и X представляет собой -SO2-; его соль или его сольват.

Изобретение относится к новым производным фенэтаноламина, которые обладают избирательным стимулирующим действием в отношении 2-адренорецепторов и могут быть использованы для лечения респираторных заболеваний.
Изобретение относится к способу получения производных 3-гидроксипиридина - полупродуктов для получения химико-фармацевтических препаратов, в частности мексидола, эмоксипина, аминостигмина.

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с органическими карбоновыми кислотами общей формулы I-VI: где R=-CH2-OH (I); R=-CH2-COOH (II); R=-(CH2)3-COOH (III); R=-(CH2)4-COOH (IV); R=-CH(OH)-CH(OH)-COOH (V); R=-CH(NH2)-CH2-COOH (VI), обладающие анксиолитической, антидепрессивной, противогипоксической, антиамнестической и антиоксидантной активностью и имеющие при этом меньшую токсичность.

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина с низшими дикарбоновыми кислотами общей формулы 1а-г, обладающие антиоксидантной активностью, при X, равном простой связи (соединение 1а, оксалат, C8H11NO·C2H 2O4; при X, равном СН2 (соединение 1б, малонат, С8Н11NO·С3 H4O4); при X, равном СН2СН 2 (соединение 1в, сукцинат, C8H11 NO·C4H6O4); при X, равном группе СН2СН(ОН), (соединение 1г, малат, C8 H11NO·C4H6O5 ).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему гипохолестеринимическим, гиполипидемическим и желчегонным действием.
Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано при лечении хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей.
Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и кардиологии, и касается коррекции нарушений липидного обмена и перекисного окисления липидов. .
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и касается нормализации функциональной реактивности сердечно-сосудистой системы (ССС) при стенокардии I-II функционального классов.

Изобретение относится к композиции, полученной из сочетания растительного масла или рыбьего жира и соединения, содержащего не подвергающиеся -окислению аналоги жирных кислот, и к применению указанной композиции для получения фармацевтической или пищевой композиции для профилактики и/или лечения резистентности к инсулину, ожирения, диабета, жировой инфильтрации печени, гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, коронарной болезни сердца, тромбоза, стеноза, вторичного стеноза, инфаркта миокарда, инсульта, повышенного кровяного давления, эндотелиальной дисфункции, состояния повышенной свертываемости крови, синдрома поликистоза яичников, метаболического синдрома, злокачественной опухоли, воспалительного нарушения и пролиферативных нарушений кожи.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при лечении пациентов с макулярными отеками различного генеза. .

Изобретение относится к нитроксисукцинату 2-этил-6-метил-3-оксипиридина формулы 1 и его использованию в качестве противоишемического, или противострессорного, или противогипоксического средства, или гепатопротектора, а также средства для лечения глазных кровоизлияний

Наверх