Способ получения 1,2,5-тиадиазолов, замещеппыхв 3-

 

24056&

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Кл. 12р, 9

Заявлено 18.VI I.1967 (№ 1174090/23-4) с присоединением заявки ¹

Приоритет 01ХП1.1966, № 569013, США

Опубликовано 21.Ш.1969. Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 7Х111.1969

МПК С Oid

УДК 547.794.3.07 (088.8) Комитет по делам изобретений и открытиЯ при Совете Министров

СССР

Лвторы изобретения

Иностранцы

Леонард Морис Вейншток, Рожер Джеймс Талл (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Компани Инк.» (Соединенные Штаты Америки) 3 аявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2,5-ТИАДИАЗОЛОВ, ЗАМЕЩЕННЫХ

В 3-ПОЛОЖЕНИИ АЛКЕНИЛОКСИ- ИЛИ АЛКИНИЛОКСИ-, ИЛИ АЛКОКСИРАДИКАЛОМ И В 4-ПОЛОЖЕНИИ ЦИАНО-, ИЛИ КАРБАМОИЛ-, ИЛИ АМИНОРАДИКАЛОМ

Изобретение относится к области получения химических соединений, пригодных в качестве промежуточных продуктов для синтеза производных сульфотиазола, обладающих антикокцидиальной активностью.

Предлагается способ получения 1,2,5-тиадиазолов, замещенных в 3-положении алкенилокси- или алкинилокси-, или алкоксирадикалом и в 4-положении циано-, или карбамоил-, или аминорадикалом.

Способ заключается в том, что соль щелочного или щелочноземельного металла 3-окси-4циан-1,2,5-тиадиазола обрабатывают агентом алкенилирования и получают 3-алкенилокси4-циан-1,2,5-тиадиазол, который подвергают гидролизу в водно-спиртовой среде в присутствии каталитического количества основания и далее с выделением или без выделения полученный З-алкенил-окси-4-карбамоил-1,2,5тиадиазол обрабатывают гипохлоритом или гипобромитом натрия или калия до получения

З-алкенилокси-4-амин-1,2,5-тиадиазола. Если на первой стадии этого процесса вместо агента алкенилирования применяют агент алкинилирования или алкилирования, то получают соответственно 3-алкинилокси или 3-алкокси4-амин-1,2,5-тиадиазол.

Пример 1. З-аллилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазол.

А. Смесь 1 г (6,05 ммоль) калиевой соли 3окси-4-циан-1,2,5-тиадиазола, 1 г (8,25лтмоль) бромистого аллила, 16 мл ацетонитрила, 647 мг (6,1 смоль) карбоната натрия и 72 мг йодистого натрия нагревают в течение 4 чат при температуре 55 С. Затем смесь охлаждают и выливают в 20 мл воды. Двухфазную смесь экстрагируют три раза 10 лл пиробензола. Объединенные органические экстракты тО высушивают сульфатом магния и перегоняют в вакууме на водяной бане. Получают 960 мг

З-аллилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола в виде масла.

Прп повторении этого опыта с применением бромистого пропила получают 3-пропокси-4ци ан-1,2,5-тиадиазол.

Б. Смесь 0,588 г (3,56 анатоль) натриевой соли 3-окси-4-циан-1,2,5-тиадиазола, 1,0 г (8,27 лтхтоль) бромистого аллила, 16 мл аце20 тонитрила, 647 лтг (6,1 лтлтоль) карбоната натрия и 72 лг йодистого натрия нагревают в течение 4 час при температуре 55 С. Затем смесь охлаждают и выливают в воду (20 лтл). Двухфазную смесь экстрагируют три раза 10 лтл

2s пиробензола. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом натрия и перегоняют в вакууме на водяной бане до получения 960 лтг З-аллилокси-4-цпан-1,2,5-тиадиазола в виде масла.

240568

П р н м е р 2. 3-(2-бутинилоксп) -4-цпан-1,2,5тпадиазол.

Смесь 0,11 ммоль калиевой соли 3-оксн-4циан-1,2,5-тиадиазола, 0,15»голь хлористого

2-бутинила, 75 мл диметилформамида и 1,3 г йодистого натрия нагревают в течение 4 час при температуре 55 — 60 С. Затем смесь охлаждают и выливают в воду (200 мл). Двухфазную смесь экстрагируют три раза 100»гл пентана. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом магния, растворитель упаривают, пользуясь водяной баней с температурой 55 — 60 С, и получают в виде маслообразного остатка 3-(2-бутинилокси) -4циан-1,2,5-тиадиазол.

Пример 3. З-аллилокси-4-карбамоил-1,2,5тиадиазол.

Раствор 13,24 г (29,5 ммоль) 3-аллилокси-4циан-1,2,5-тиадиазола в 65 мл абсолютного этанола, и 65 мл воды нагревают с обратным холодильником и добавляют 4 лгл 2,5 н. водного раствора гидроокиси натрия, После

12 лгин нагревания с обратным холодильником раствор охлаждают до 5 С и выдерживают при перемешивании в течение 1 час. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при температуре 40 С. Получают 11,23 г 3-аллилокси-4карбамоил-1,2,5-тиадиазола с т. пл. 107—

109 С.

При повторении этого опыта с применением

3-пропокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола и 3-металлилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола получают соответствующие низший алкокси- и низший алкенилокси-4-карбамоил-1,2,5-тиадиазолы.

В приведенных ниже примерах описывается процесс гидролиза, аналогичный указанному в примере 3.

А. Применяют 6 г (0,036 ммоль) 3-аллилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола, 6,05 г (0,108 ммо гь) гидроокиси,калия и 105 мл абсолютного этанола. Получают 3-аллилокси-4-карбамоил-1,2,5-тиадиазол,с т. пл. 100 — 103 С.

Б. Применяют 1 г (0,006 ммоль) 3-пропокси4-циан-1,2,5-тиадиазола, 10 мл воды и 0,4 мл

2,5 н. раствор гидроокиси натрия. Образуется

3-пропокси-4-карбамоил-1,2,5-тиадиазол.

В. Применяют 1 г (0,005 ммоль) 3-аллилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола, 0,1 г карбоната натрия и 10 мл воды, которые нагревают с обратным холодильником в течение 25 мин.

Получают З-аллилокси-4-карбамоил-1,2,5-тиадиазол.

Г. Применяют 1 г (0,006 ммоль) 3-аллилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола, 0,1 г карбоната натрия и 10 мл воды, которые нагревают с обратным холодильником в течение 25 мин.

Получают Ç-аллилокси-4-карбамоил-1,2,5-тиадиазол.

Д. 2 г З-аллилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола вместе с Амберлайтом 1RA-400 и 25 мл воды . нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. Горячую смесь фильтруют и смолу промывают два раза 25 мл горячей воды.

Фильтрат охлаждают и экстрагируют четыре

65 раза 100 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат сульфатом магния, и растворптель упаривают в вакууме, Получают в виде остатка З-аллилоксп-4-карбамопл-1,2,5-т lадиазол с т. пл. 102 — 106 С.

E. 5 г (0,03 ммоль) 3-аллилокси-4-циан1,2,5-тиадиазола, 25»г.г трет-бутилового спирта и 25 мл воды нагревают с обратным холодильником. Затем добавляют 1,56» .г (3,9 млголь) 2,5 н. раствора гидроокиси нагрия, и смесь нагревают с обратным холодильником еще в течение 12 мин. Затем ее охлаждают, фильтрат промывают ледяной водой и экстрагируют три раза 25 м,г хлороформа.

Об.ьединенные хлороформенные экстракты сушат сульфатом магния, и растворитель упаривают. Получают в виде остатка 3-аллил-4карбамоил-1,2,5-тиадиазол с т. пл. 106 — 109 С.

Пример 4. 3-(2-бутинилокси) -4-карбамоил-1,2,5-тиадиазол, 0,006 ммоль 3- (2-бутинилокси) -4-циан-1,2,5тиадиазола добавляют к 6,75»гл раствора, содержащего 10 г (0,012 ммоль) гидроокиси натрия в 100»г г изопропилового спирта, который предварительно охлаждают до 0 С. Смесь выдерживают прп 0 С в течение 15 мин до образования осадка. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 час. Отфильтрованный осадок промывают изопропиловым спиртом и после упаривания растворителя получают 3- (2-бутпнплокси)-4-карбамоил-1,2,5-тиадиазол, Пример 5. Ç-аллилокси-4-амин-1,2,5-тиадиазол.

К 36 мл 0,75-молярного раствора гипохлорита натрия (27 млголь) и 2,84»гл 50%-ного раствора гидроокиси натрия добавляют 5,0 г (27 ммоль) Ç-аллилокси-4-карбамоил-1,2,5-тиадиазола. Смесь нагревают в течение 1 час при перемешивании и при температуре 70 С. Твердое вещество быстро растворяется, и в течение 12 мин образуется маслообразный проду.кт. В конце периода нагревания добавля.от

20 мл этилового эфира, и отделившийся водный слой промывают 20»гл этилового эфира, объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом м агния, удаляют растворитель в вакууме на водяной бане и получают 3-аллилокси-4-амин-1,2,5-тиадиазол в виде масла, П р н м е р 6. Ç-аллилокси-4-амин-1,2,5-тиадиазол.

А. К 13,5 мл 1,51 н. раствора гидроокиси калия в изопропиловом спирте, охлажденного до 0 С, добавляют 2 г (0,012»г»голь) 3-аллилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола. В течение 15 мин поддерживают температуру около 0 С, а затем смесь самопроизвольно нагревается да комнатной температуры, при которой ее перемешивают 1 час. После этого добавляют 4,8мл

2,5 н. раствора гндроокиси натрия (0,12 ммоль) и 8,05 мл 1,49-молярного раствора гипохлорита натрия (0,12 ммоль). Смесь нагревают при температуре 70 С в течение 1 час и после охлаждения ее экстрагируют три раза 50 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты про240568

60 мыва1от 25 мл воды и сушат сульфатом магния. После удаления эфира в вакууме прп комнатной температуре получают 3-аллил-4амин-1,2,5-тиадпазол в виде маслообразного остатка.

Б. 5 г аллилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола добавляют к с 1cеп 25 мл воды, 25 мл абсолютного этанола и 2 мл 2,5 н. раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней 3,16 мл гидроокиси натрия и 40 мл 75-молярного раствора гипохлорита натрия. Затем смесь нагревают 1 час при температуре 70 С, снова охлаждают и экстрагируют три раза 50 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают 25 мл воды и сушат сульфатом магния. После удаления эфира в вакууме при комнатной температуре получают 3-аллил-4амин-1,2,5-тиадиазол в виде маслообразного остатка.

В. Смесь 5 г З-аллилокси-4-циан-1,2,5-тиадиазола (0,03 ммоль), 25 мл трет-бутанола и

25 мл воды нагревают с обратным холодильником, добавляют 1,56 мл 2,5 н. раствора гидроокиси натрия (3,9 ммоль) и продолжают нагревать с обратным холодильником еще

12 мин. Затем смесь подкисляют добавлением

0,27 мл (4,7 ммоль) ледяной уксусной кислоты и охлаждают до комнатной температуры.

После этого добавляют по каплям смесь

3,16 мл 19 н. раствора гидроокиси натрия (0,06 ммоль) и 23,6 мл 1,27 н. раствора гипохлорита натрия и нагревают в течение 1 час при температуре 70 С.

В конце этого периода приливают 6 мл 12 н. соляной кислоты и отгоняют трет-бутанол в виде азеотропной смеси до тех пор, пока температура в парах не достигнет 90 С. После добавления 1,5 мл 19 н. раствора гидроокиси натрия смесь экстрагируют три раза 25 мл бензола. Бензольные экстракты промывают

10 мл воды, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель испарением в вакууме. Получают З-аллилокси-4-амин-1,2,5-тиадиазол.

Г. 5 г (0,03 ммоль) 3-аллилокси-4-циан1,2,5-тиадиазола, 0,05 г карбоната натрия и

50 мл воды нагревают с обратным холодильником при !00"С в течение 40 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. К полученному составу добавляют смесь 20,2 мл

1,49-молярного раствора гипохлорита натрия (0,03 ммоль) и 3,16 мл 19 н. раствора гидроокиси натрия (0,06 ммоль) и нагревают всю смесь при температуре 70 С в течение 1 час.

Затем ее охлаждают и экстрагируют 25 мл воды, сушат сульфатом магния, и растворитель упаривают. Получают 3-аллилокси-4-амин1,2,5-тиадиазол с т. пл. 137 — 139 С.

Д, Смесь 20 мл воды, 3,16 мл !9 н. раствора гидроокпси натрия (60 11л1оль) и 23 мл

1,44-молярного раствора гипохлорпта натрия (33 ммоль) охлаждают до 0 С. К этой смеси добавляют 5 г З-аллплоксп-4-цпан-1,2,5-тиадиазола и выдерживают ее при этой температуре в течение 18,5 час прп перемешивании. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 4,5 час, нагревают до 70 С и выдерживают при этой температуре в течение 1 час, после чего охлаждают до комнатной температуры, нагревают образующееся маслянистое твердое вещество при 70 С в течение 0,5 час, охлаждают и экстрагируют трп раза 25 мл воды, сушат сульфатом магния, и растворптель упарпвают в вакууме. Получают З-аллплоксп-4-амин-1,2,5тиадиазол.

Пример 7. 3- (2-бутинилокси) -4-амин-1,2,5тиадиазол, К 36 мл 0,75-молярного раствора гипохлорита натрия (27 ммоль) и 2,84 мл 50 /о-ного раствора гидроокпсп натрия добавляют

27 ммоль 3- (2-бутпнплокси) -4-карбамопл-1,2,5гпадпазола. Смесь нагревают до 70 С и выдерживают при этой температуре в течение

1 час при перемешнванпп. Твердое вещество быстро растворяется при нагревании, и через

10 мин образуется маслообразный продукт.

В конце периода нагревания к реакционной массе добавляют 20 л1л этилового эфира и разделяют слои. Водньш слой промывают еще

20 мл этилового эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат сульфатом магния, и растворитель удаляют прп нагревании на водяной бане в вакууме. Получают 4,06 г 3-(2бутинилоксп) -4-амин-1,2,5-тиадиазола в виде м асла.

Предмет изобретения

Способ получения 1,2,5-тнадиазолов, замещенных в 3-положении алкенилокси- илн ал кинилокси-, илп алкоксирадикалом и В 4-положении циано- или карбамонл, илп ампнорадикалом, отличающийся тем, что соль щелочного плп щелочноземельного металла и

З-оксп-4-циан-1,2,5-тиадиазола обрабатывают агентом алкенплнрованпя или алкинилпрованпя, плп алкплнрования, и реакционную масс) плп выделенньш пз нее 3-алкенплоксп- плп

3-d-- 1l111H1I. Iокс1i 11л11 3-3 Iкокси 4-11112н 1,2,5тиадиазол подвергают гидролизу в водно-спиртовой среде в присутствии каталитического количества основания, полученный прп этом

3-алкен;1локси- или З-алкпнплокси-, нлп 3-алкоксп-4-карбамопл-1,2,5-тпадпазол обрабатывают гипохлорптом или гппобромптом калия илп натрия с последующим выделением 3-алкенплокси- или З-алкинилоксн-, или 3-алкоксп4-амин-1,2,5-тпадиазола известным способом