Способ получения производных 1,2,5-тиадиазола
СО)ОЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
09) (11) (5)) 4 С 07 D 285/1О
g 13
1 аЬ .
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К OATEHTV
В
Ж г)к, Bg (o)p
Н
Л
2 (о) Г
Z< Е апи А -R
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3353443/23-04 (22) 29.04.81 (31) 145161; 238187, 239775 (32) 30.04.80; 25.02.81; 25.02.81 (33) US (46) 07.07.86. Бюл. № 25 (71) Иерк Энд КО, 11нк. (1)8) (72) Джон Дж. Бэлдвин, Вилльям
А. Болхофер, Вилльям С. Льюмма, Джозеф С.Амато, Сандор Каради и Леонард И.Вейнсток (US) (53) 547.794.3 (088.8) (56) Патент США № 3950333, кл. 260-250, 1980. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHbK 1,2,5-ТИАДИАЗОЛА общей формулы I где B группа — (СН2)т-X-(CHz)„QA В
К, и К, независимо один от друго.
ro — водород или низший алкил, R3 и Б.4 — низший алкил или кз и R4 вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиновое или незамещенное или замещенное метилом морфолиновое кольцо;
А — фенилен или гетердиил, выбранный из группы, содержащей морфолиндиил,пиперазиндиил,пиперидиндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, фурандиил, бенэофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, оксазолдиил, пиразиндиил, причем в случае, когда А — пятичленный гетердиил или бензофурандиил, N=1, R — водород, низший алкил, гуанидино, п.— 0 или 1;
m — 2-3, р — 1 или 2
k — 1-2, Х вЂ” кислород, сера или метилен, отличающийся тем, что производное 1,2,5-тиадиазола общей формулы II где L u L — этокси или метилтио, р — 1 или 2, подвергают взаимодействию или с ами- ном общей формулы III, NHR Приоритет по признакам: 30.04.80  — группа (сн,) - х-(ак,) „-(л)-к, 1243623 п=Оили1, -- 9 р — 1 или 2 k— - 1 или 2. К и К независимо один от 1 9 другого вддород или низший алкил, R и R — низший алкил или и К вместе с соседним з 4 атомом азота образуют пиперидиновое или незамещенное или замещенное метилом морфолиновое кольцо, А — фенилен или гетердиил, выбранный из группы, содержащей морфолиндиил, пиперазиндиил, пиперидиндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, фурнандиил, бензофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, оксазолдиил, пиразиндиил, причем в случае, когда А— пятичленный гетердиил или бензофурандиил, и=1, R — водород, низший алкил, гуанидино, Изобретение относится к способам ттолучения производных 1, 2,5-тиа.— диазола общей Формулы I: где  — группа .-(СК )щ-Х-(ИН )п ® Е R и R, — независимо друг от друга водород или низший алкил; 20 k — 1-2, Х вЂ” кислород, сера или метилен. 25.02.81 при  — группа бц-к R, и R, — независимо один от другого водород или низший алкил, R .и R - низший алкил или э К и R вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиновое или незамещенное или замещенное метилом морфолиновое кольцо, А — фенилен или гетердиил, выбранный из группы, содержащей морфолиндиил, пиперазиндиил, пиперидиндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, Фурандиил, бензофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, оксазолдиил, пиразиндиил, К вЂ” водород, низший алкил, гуанидино, К, и К вЂ” низшии алкил или К, и R вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиновое или незамещенное или замещенное метилом морфолиновое кольцо А — фенилен или гетердиил, выбранный из группы,содержащей морфолиндиил, пиперазиндиил, пипери". диндиил, тиазолдиил, имидазолдиил, фурандиил, бензофурандиил, пиридиндиил, тиофендиил, оксазондиил, пиразиндиил, причем в случае когда А — пятичленный гетердиил или бензофурандиил, n = 1 1243623 R — водород, низший алкил, гуанидино, Rg (("Н2) K™ t0 ИК-спектр: простирающаяся вибрация = 1095 см для S--O. 1% С ЯМР-спектр: для углеродов 45 тиадиазол-1-окиси 8 = 163,34, 157,36. В. Гидрохлорид 3-N-(2-f(5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио) -этил) амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол- 50 -1-окиси. К перемешиваемому раствору 1,75 г (10,0 ммоль) 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-!-окиси в 25 мл метиленхлорида добавляют 55 2, 14 r (10, О ммоль) 2-(((5-диметиламинометил-2-фуранил) метилтио этиламина. Смесь перемешивают три дня n — Оили 1; m — - 2-3, р-1 или 2, k — 1-2, Х вЂ” кислород, сера или метилен, которые могут найти применение для подавления желудочной кислотной секреции. Целью изобретения является получение новых производных 1,2,5-тиадиазола, оказывающих влияние на антисекреторную активность. Пример 1.Гидрохлорид 3-N- (2— T(5 äèìåòHëàìHíoìåTèë-2-фуранил) метилтио -этил амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси. А. З-Этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1 окись. Безводный метиламин (7,7 г 0 25 моль) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана при охлаждении смесью сухого льда и ацетона. Далее холод30 ный раствор добавляют по каплям при перемешивании к 3,4-диэтокси-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в 250 мл тетрао гидрофурана при -15 С на протяжении 1,5 ч. Перемешивание продолжают еще 1 ч при -15 С, и растворитель удаляют в вакууме. Бежевый твердый остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (100 г) с использованием хлороформа. Почти белое твердое вещество (39,6 r) плавится 40 при-91-92 С. при комнатной температуре в атмосфере азота и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в минимальном количестве метиленхлорида, и раствор хроматографируют на сухой колонке из окиси алюминия с активностью III. Элюирование смесью 1-27 метанол-метиленхлорид дает свободное основание названного соединения, которое растворяют в 1 эквиваленте 1 н. водной соляной кислоты. Раствор фильтруют через фильтровальное средство, состоящее из 4 ч. тетрагидрофурана и 1 ч абсолютного этанола, и охлаждают.Вьщеляют гигроскопичное белое твердое вещество, которое отфильтровывают и сушат в вакууме при 60 С, получая гидроо хлорид 3-И- Е2- j(5-диметиламинометил-2-фуранил) метилтио1 этила амико-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в виде тетрагидрофуранового сольвата (аморфный). Образец обнаруживает правильный спектр ЯМР (D О) и имеет инфракрасную простирающуюся вибрацию (KBr) 1050 см для S=O, Пример 2.Гидрохлорид 3-N-f2-((5-диметиламинометил-2-фура нил)метилтио этил1амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси. А. 3-Этокси-4-метиламино-i,2,5-тиадиазол- i 1-диокись. К раствору 2, 06 г (1 О, О ммоль) 3,4-диэтокси-1,2,5-тиадиазол-1„1-диокиси в 25 мл ацетонитрила добавляют 0,8 г 40Х-ного раствора метиламина в воде. Получающийся чистый бесцветный раствор хранится при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируется в вакууме. Остаток перемешивают с 25 мл метиленхлорида, и смесь фильтруют, получая 0,35 г смеси целевого соединения и 3,4- Зас-метиламино-1,2,5-тиадиазол -1,1-диокиси. Фильтрат хроматографируют на окиси алюминия активности III и целевое соединение элюируют смесью 297 метанол-метиленхлорид, получая 0,65 r (347) чистой 3-этокси-4"метиламино-1,2,5-тиадиазол"1,1-диокиси, т.пл. 160161 С. В. Гидрат гидрохлорида 3-N-(2— ((5"диметиламинометил-2-фуранил)-метилтио этил амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси. К перемешанной суспензии 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол12436 Пример -3, 3-N"(2((2-Гуанидино-4-тиаз олил) метилтио) этил) амино-4-метиламино-1, 2,5-тиадиаз ол-1-окись. К перемешиваемому раствору 3,3 г (14 ммоль) 2-((2-гуанидино-4-тиазолил)метилтио этиламино в 25 мл этилацетата и 5 мл абсолютного этанола добавляют 2,5 r (14 ммоль) 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси. Получающаяся суспензия пе" ремешивается в течение 16 ч при комнатной температуре .в атмосфере @ азота, в течение которых смола постепенно затвердевает в белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием, получая 5,1 r (100%) неочищенного целевого соединения. Перекристаллизация из воды, содержащей немного метанола, дает белое твердое вещество, т.пл. 169-171 С (разл.) идентифицированное как 3-N-(2- ((2-гуанидино-4-тиазолил)метилтио)этил1амино-4-метиламино-1,2, 5-тиадиаэол-1-окись, которое обна" руживает правильный спектр ЯХР (9 О, DC1) и инфракрасную прости-.. рающуюся вибрацию (КЗг) 1030 см" для 55 $ — О. Пример 4. 3-К-f2-((5-Диме тиламин оме тил-2-фуранил) метил30 " 1,1-диокиси (0,65 r, 3,4 ммоль) в 10 мл метиленхлорида добавляют 0 73 г (3,4 ммоль) 2- ((5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио этиламина. Суспензию перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Она становится светлой через 2,5 ч. Через 1,5 дня смесь концентрируется в вакууме, и остаток хроматографируется на окиси алю- Ю миния активности III, как в примере 2А. Свободное основание целевого соединения растворяется в 1 эквиваленте 1 н . соляной кислоты, раствор фильтруется через фильтровальное средство и лиофилизуется. Получают гидрохлорид 3-N P ((5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио1этил1амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси в виде гидрата, который сушится в вакууме при 60 С (аморфное вещество). Гигроскопичное твердое вещество обнаруживает правильный спектр ЯМР (D, О) и имеет ИК простирающуюся вибрацию (KBr) 1155 и 1305 см" для SO ° 23 6 тио"1 этил) амико-4-диметиламино-1, 2, 5 -тиадиаэол-1-окись. А..З-N-(2- ((5-Диметиламинометил-2-фуранил) метилтио) этил) амино-4-этокси-1,2,5-тиадиазол-окись. 3,4-Диэтокси-1,2,5"тиадиазол-1-окись (1,9 r, 10 м оль) растворяется в 10 мл тетрагидрофурана и добавляется раствор 2- ((5-диметиламинометил- 2-фур анил ) метилти о) э тиламина (2,14 r, 10 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана по каплям при перемешивании при температуре ледяной бани. Раствор перемешивается при комнатной температуре s течение ночи. Удаление растворителя в вакууме дает вязкое янтарное масло. Хроматография на силикагел4 (50 r) с использованием 5%-ного этанола в хлороформе дает 3,6 r 3-И-(2 ((5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио1 этил амино-4-этокси-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в виде вязкого масла. Анализ Н ЯИР подтверждает присутствие (1/2 моль хлороформа. B. 3-N-(2 ((5-Диметиламинометил-2-фуранил) м е тил тио) э тил1 амин о-4-диметиламин о-1, 2, 5-тиадиаз ол-1 окись. 3-N-(2-((5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио1этил амико-4-этокси-1, 2,5-тиадиазол-1 -окись (3, 05 r, 8,5 ммоль) растворяется в 10 мл тетрагидрофурана, а диметиламин (0,38 r 8,5 ммоль) пропускается в раствор при температуре ледяной бани. Реакционная смесь перемешивается в запаянной колбе при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют избыток диметиламина для того, чтобы способствовать за вершению реакции. Удаление растворителя в вакууме дает 2,7 г вязкого янтарного масла, которое очищается с помощью хроматографии на силикаге. ле. Хроматографированное масло затвердевает в бледно-бежевое твердое вещество после продолжительного стояния и растирания в петролейном о эфире, т.п. 55-58 С. его перекристаллизация из Н -бутилхлорида дает 3-N- (2- ((5-диметиламинометил-2-фуранил) метилтио) этил) -амино-4-диметйламино."1,2,5-тиадиазол-1-окись. Пример 5. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил) фенил) амино-4-метия амино-1,2 5-тиадиазол-1-окись. 1243623 А. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил1амино-4-метокси-1,2,5. -тиадиазол-1-окись. Раствор 2,33 г (0,010 моль) 3-(2-гуанидино-4-тиазолил)-бензоламина в 50 мл метанола добавляется к суспензии 1,94 г (0,010 моль) 3,4-3ас-(метилтио)-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в 20 мл метанола при перемешивании. Все твердые вещества растворяются, и раствор перемешивается в течение 120 ч. При тонкослойной хроматографии в течение последующих 24 ч не замечается никаких изменений реакционной смеси. Реакционную смесь фильтруют. Получают 0,71 r оранжевого твердого вещества, которое дает только ис.ходное пятно при тонкослойной хроматографии. Фильтрат упаривают досуха в вакууме, получая 3,30 r желтого твердого вещества. Ядерно-магнитный резонанс вещества показывает присутствие продукта. Материал очищается на колонке из нейтральной окиси алюминия активности III.Ýëþèрование хлороформом с последующим элюированием 17.-ной и 57.-ной смесью метанол-хлороформ дает тиадиазольное исходное вещество. Элюирование 10, 20 и 507. †ны смесями метанол-хлороформ дает 2,32 г (147) желтого твердого вещества, содержащего продукт. Перекристаллизация иэ ацетонитрила дает 1,20 r 3-N- f3-(2-гуанидино-4-тиазолилфенил)амино-4-метокси-1,2,5-тиадиазол-1-окиси,т.пл. 217 221 С (разл.), протонный магнитный резонанс соответствует данной структуре. В ходе данной реакции растворитель (метанол) обменивается с остаточной метилтио-группой, образуя 4-метокси-соединение. Это не оказывает влияния на реакцию, поскольку второй амин может реагировать или с 4-метокси-соединением или с 4-метилтио-соединением. В. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил1амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. 0,37 г 337.-ного раствора метиламин кетанол (0,12 r 0,0040 моль) добавляется к суспензии 1,27 r (0,0035 моль) 3-N-(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)-амино-4-метокси,-1,2,5-тиадиазол-1-окиси в 30 мл метанола при перемешивании. Твердое вещество растворяется, и спустя 30 мин начинает образовываться осадок. Реакция завершается за 2 ч, о чем свидетельствуют данные тонкослойной хроматографии. Далее осадок фильтруют и сушат, получая 0,76 r (707) неочищенного продукта. Продукт растворяется в 5 мл диметилсульфоксида и фильтруется. Метанол добавляется к раствору, давая осадок, который отфильтровывается и сушится. Получают 0,96 r т.пл . 16016 1 С (разл.) продукта. Протонноо ядерный магнитный резонанс согласуется со структурой 3-И-(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил) амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1"окиси. Пример 6. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил)амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1;1-диокись. А. 3-N-I3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил)амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокись. Раствор 1, 17 r (О, 005 моль) 3-(2-гуанидино-4-тиазолил)бензоламина в 30 мл этанола добавляется к суспензии 1,03 r (0,005 моль) 3,4-диэтокси-1,2,5-диадиазол-1,1-диокиси в 30 мл этанола при перемешивании. Все твердое вещество растворяется за одну минуту, и в течение двух минут начинает образовываться осадок. Реакционная смесь перемешивается в течение 5 ч, за это время реакция завершается, о чем судят по данным тонкослойной хроматографии. Осадок отфильтровывается, сушится и перекристаллизовывается из этанола, давая 1,35 г 3-N-(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)-феннл)амино-4-этокси-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси, т.пл. 237-239 С. В. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил)амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокись. 0,70 r 337-ного раствора метиламина в метаноле (0,23 г,0,0075 моль) добавляется к суспензии 2,91 г (О, 0075 моль) 3-N- (3-2-гуанидино-5-тиазолил)фенил)амино-4-этокси. 1,2,5-Тиадиазол-1,1-диокиси части А данного примера растворяют в 75 мл метанола. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч. 3а это время по данным тонкослойной хроматографии реакция 1 243623 10 завершается . Реакционную смесь фильтруют, получая 1,30 г желтого твердого вещества, которое дает только исходное пятно при тонкослойной хроматографии. Фильтрат упаринают досуха в вакууме, получая 2,00 г (707) желтого твердого вещества, Перекристаллизация из воды дает 0,72 г вещества с т.пл. 263-265 С, протон0 но-ядерный магнитный резонанс согласуется со структурой З-N-(3-(2-гуанидийо-4-тиазолил)фенил)-амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол"1,1-диокиси. Пример 7. 3-N r2-((5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио) этил)амико-4-(2-пропинил)амино"1,2, 5-тиадиазол-1-окись. 3-N-(2-((5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио)этил aMmo-4-этокси-1,2,5-тиадиаэол-1-окись (5,37 г, 0,015 моль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Раствор 2-пропиниламина (О, 91 г, 0,0165 моль) в 5 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям на протяжении нескольких минут. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Удаление растворителя в вакууме .дает темно-янтарное масло. Хроматография на силикагеле с использованием 5Х-ной смеси метанолхлороформ дает 3,2 r светло-янтар" ного масла. Протонно-ядерный магнитный резонанс согласуется с предполагаемой структурой. Пример 8. 3-N- j2- ((5-Диметиламино-2-фуранил) метилтио) этиламино-4-амино-1,2 5-тиадиазол-1-окись. 3-М-(2-((5-Диметиламинометил-2"фуранил)метилтио)этил)амино-4-этокси-1,2,5-диадиазол-1-окись (5,37 г 0,015 моль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана.. При температуре ледяной бани добавляют раствор безнодного аммиака (1,7 г, О, 10 моль), растворенного в 10 мл холодного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешинают при температуре ледяной бани в течение нескольких часов, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя в вакууме дает вязкое масло, которое затвердевает при растирании в петролейном эфире, давая 4,8 r бледнобежевого твердого вещества. Перекристаллизация из нитромвтана дает 2,7 г бледно-рыжего твердого нещест. ва, т.пл. с разл. 132-136 С. П р .н м е р 9. 3-N-(2-f(2-Гуанидино-4-тиазолил)метилтио)этил амино-4-метламино-1,2,5-тиадиазол-1,1диокись, С помощью процедуры, аналогичной процедуре примера 3, с использованием 1,16 г (5,0 ммоль) амина и 0,96 мл (5,0 ммоль) 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси получают 0,65 г 3-N-Р- ((2-гуанидино-4-тиазолил)метилтио"1этил)амико-4-ме" тиламино-1,2,5-тиадиазол-1, 1-диоки15 си, т.пл. 182-184 С (с разл.) после перекристаллизации из воды. ИК-SO, простирающиеся вибрации 1350, 1150 см (KBr). Протонный магнитный резонанс соответствует структуре. 2О Пример 10. 3-N-13-13-(Диме" тиламинометил)фенокси)пропил/ амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. К раствору 3-(3-(диметиламиноме" тил)фенокси. > пропиламина (2,9 г, 0,0139 моль) в ацетонитриле (9 мл) добавляется 3-этокси-4-ами«о-1,2,5-тиадиазол-1-окись (2,25 r 0,014 моль). Полное растворение проЗО исходит почти немедленно, и продукт начинает осаждаться через 1/4 ч. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды в течение примерно 16 ч, и чистый продукт собирается фильтрованием. Белое твердое вещество промывается ацето-, нитрилом, простым эфиром и сушится на воздухе, давая 4,35 r 3-N-(3- 1(3-диметиламинометил)феноксипропил) "амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-14О -окиси, т.пл. 159-162 С. Пример 11. 3-N- (2- (((3-Диметиламинометил)фенил)метилтио)этил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1"окись. К раствору 2-((3-(диметиламинометио)фенил)метилтио этиламина (3,36 г, 0,015 моль) н ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляют 3-этоксч-4-амино-i,2,5-тиадиазол-1-окись (2,42 r, 0,015 моль). Полное растворение происходит эа 15 мин, и продукт начинают осаждать спустя 1/2 ч. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды н течение около 16 ч, и продукт собирается фильтрованием, промывается ацетонитри лом, простым эфиром и сушится на 1243623 12 воздухе, давая 3,7 r неочищенного продукта. Кристаллизация из ацетонитрила дает чистую 3-N-(2-(f 3-(диметиламинометил)фенил)метилтио1этил1 амино-4-амино-1,2;5-гиадиазол-1-окись в виде рыжевато-коричневых розеток, т.пл. 120-123 С. Пример 12. 3-N — (3-Е3-(Диметиламинометил) фенокси) пропил) амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиаэол-1-окиси гидрохлорид. 3-(3-(Диметиламинометил)фенокси пропиламин (1,716 r,0,00823 моль) растворенный в ТГФ (7 мл), добавляется к 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-l-окиси (1,443 r, 0,00823 моль), суспендированной в ТГФ (7.мл). Полученный раствор пе.ремешивается при температуре окружающей среды в течение 18 ч и концентрируется в вакууме. Остаток хро. матографируется на двуокиси кремния и элюируется 107-ной смесью метанол-хлороформ, давая продукт в виде камеди (2,5 г). Продукт растворяется в этаноле (10 мл), подкисляется 6 н. этанольным раствором НС1, осаждается диэтиловым эфиром, фильтруется и сушится в вакууме при 55 С, о давая гидрохлорид 3-N-(3-(3-(диметиламинометил) фенокси) пропил) амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси, т.пл. 95 С (разл.), сольвао тированный диэтиловым эфиром. Пример 13. 3-N- (3-(3-(1— -пиперидинилметил) фенокси) np orms амин о-4-метилам ин о -1, 2, 5-тиади аз ол-1 -окиси . 3-(3-(1-Пиперидинилметил)фенокси)пропанамин (2,48 r, 0,01 моль) в ТГФ (4 мл) вводится во взаимодействие с 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью (1,87 г, О,ОI07 моль) в ТГФ (35 мл) аналогично примеру 12, давая гидрохлорид 3-N- (3- (3-(1-пиперидинилметил)фенокси пропил) амино-4-метиламиновЂ.1,2,5-тиадиазол-1-окиси в виде некристаллического твердого вещества, сольватированного этиловым спиртом. Пример 14. Гидрохлорид. 3-N-(3-(3-((4-метил-1-пиперазинил)— -метил)фенокси) пропил1 амино-4-метиламино- !,2,5-тиадиазол-1-окиси. А. 3-(3- ((4-Ф1етил-1-пиперазинил)метил)фенокси) пропанамин. К 2- (3-L (3- формилфенокси пропил)-1Н-изоиндол-1,3-диону (20 г, 10 l5 0,0647 моль),суспендированному в этилацетате (50 мл),добавляется 1-метилпиперазин (19,53 г,0,195 моль) и смесь перемешивается при температуре окружающей среды на 45 мин дольше, чем это требуется для ее растворения. Добавляется уксусная кислота (23,1 г, 0,385 моль) в сме,си этилацетата (40 мл) и этанола (80 мл) вместе с 103-ным палладием на угле (3 г). Смесь гидрируется (5,04 кг/см ), фильтруется, и фильтрат концентрируется в вакууме. Остаток;растворяется в разбавленной соляной кислоте и экстрагируется метиленхлоридом. Водная фаза подщелачивается твердым карбонатом натрия и экстрагируется метиленхлоридом. Органические экстракты сушатся над сульфатом натрия и концентрируются в вакууме. Остаточное масло (21 г) перемешивается в смеси этанола (250 мл) и 64Z гидразина (100 мл) в течение 90 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавляется диэтиловым эфиром, фильтруется и фильтрат концентрируется в вакууме, а остаток перегоняется. Продукт получают путем сбора фракции, перегоняющейся при 215-223 С (1,5 мм,вес 9,7 г). В. ГЪщрохлорид 3 — N- (3- (3-((5-метил-t-пиперазинил)метил)фенокси)-пропил)амина-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси. С помощью описанной в примере 12 реакции 3-(3- ((4-метил-1-пиперазинил)метил)фенокси1пропанамина (3, I r, 0,0118 моль) в ТГФ (3 мл) с 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью получают гидрохлорид 3-N.-(3-(3- ((4-метил-1-пиперазинил)метил) фенокси пропил амино-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси, т.пл. 78 С с разл. Пример 15. Гидрохлорид 3-N- (3-(3- (4-морфолинометил)фенокси пропил) амино-4-метиламино- l, 2, 5-тиадиазол-1-окиси. А 3-(3-(4-Иорфолинометил)фенокси)пропанамин. Путем взаимодействия .2-(3-(3-формилфенокси)пропил)-1Н-изоиндол-1,3-диона (20 г, 0,0647 моль) с морфолином {16, 9 r, О, 194 моль) в условиях, описанных в примере 14А,и выделения продукта аналогичным образом, получают 11,6 г 3-(3-(4-морфо13 12 линометил) -фенокси| пропанамина, т.кип. 188-198 С при 1,5 мм рт.ст. В. Гидрохлорид 3-N-(3-(4-морфолинометил)фенокси)пропиламино-4-метиламино-i,2,5-тиадиазол-1-окиси. При взаимодействии 3- (3- (4-морфолинометил)фенокси1пропанамина (3,0 г, 0,012 моль) в ТГФ (4 мл) с 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1— -окисью (2,27 r, 0,0129 моль) в ТГФ (4 мл), как описано в примере 12, получают гидрохлорид 3-N-(3-(4-морфолинометил)фенокси)пропил) амино-4-метиламино-1 2 5-тиадиазол-1Ф 9 -окиси, т.пл. 90-95 С с разл. Пример 16. 3-N- P- (3-(4-морфолиноме тил) фенокси) пропил ) амино 4-амино-1,2 5-тиадиазол-1-окись. 3-(3-(4-Иорфолинометил)фенокси)пропанамин (2,858 г,0,01142 моль) в ацетонитриле (4 мл) вводится в реакцию с З-этокси-4-амино-1,2, 5-тиадиазол-1-окисью (1,933 г, 0,012 моль), суспендированной в ацетонитриле (5 мл). После перемешивания в течение 20 ч при температуре окружающей среды кристаллический продукт отфильтровывается, промывается ацетонитрилом и сушится в вакууме при 65 С, давая 3-И-(3-(3о †(4-морфолинометил)фенокси пропил) амина-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись, т.пл, 185-186,50С с разл. Пример 17, Гидрохлорид 3-N-(2- ((4-метил-5-имидазолил)метилтио) этил) амино-4-метиламино-1, 2, 5-тиадиазол-i îêèñè. 2- ((4-Метил-5-тимидоэолил)метилтиоэтиламин (1,838 r,, 0,01073 моль), растворенный в смеси тетрагидрофурана и метиленхлорида (3 мл)„ добавляется к 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси (1,8804 г, 0,01073 моль) и перемешивается при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционная смесь концентрируется под вакуумом, остаток растворяется в изопропаноле (10 мл), подкисленном этанольным хлористым водородом, и разбавляется диэтиловым эфиром. Неочищенный продукт отфильтровывается, повторно растворяется в изопропаноле (15 мл) и данный раст вор разбавляется до 500 мл ацетонитрилом. Смесь фильтруется, твердое вещество отбрасывается, фильтрат кон центрируется в вакууме. Остаток (2,6 г) растворяется в изопропаноле 43623 14 (12 мл), и продукт осаждается диэти ловым эфиром, давая гидрохлорид 3-N-(2-((4-метил-5-имидазолил)метилтио)этил) амино-4-метиламино5 -1,2,5-тиадиазол-1-окиси, т.пл . 118 С (разл.).. Пример 18. 3-N — (2- P(5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио1-этил) амино-4-амино-1, 2,5-тиадиазол-191-диокись. К профильтрованному раствору 2— ((5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио) этиламина (8,35 г,39,0 моль) в 70 мл метанола добавляется 6,9 r (38,9 ммоль) 3-этокси-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокиси. Чистый раствор перемешивается 2 ч при комнатной температуре, в течение которых отделяется белый осадок. Осадок собирается, кипятится с 125 мл этилацетата и повторно фильтруется, давая 10 4 r чистого целевого соеЭ 0 динения,, т.пл. 158-160 С с разл. Пример 19. 3-N-(3-(3-(1-пипер идинилметил) фе нок с и) пропил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. Раствор 13,66 r (0,055 моль) 3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси про30 панамина в 5 мл ацетонитрила добавляется к 8,87 г (0,055 моль) 3-. -этокси.-4-амино-1,2 5-тиадиазол-1— -окиси в 200 мл ацетонитрила. Раствор перемешивается при комнатной температуре в атмосфере азота. Примерно через 15 мин начинает осаждать" ся бесцветный продукт. Через 24 ч реакционная смесь фильтруется, и продукт промывается ацетонитрилом. Продукт суспендируется в 75 мл ацетонитрила и перемешивается в течение 24 ч в герметизированной емкости. Твердое вещество собирается и снова перемеппивается с ацетонитрилом в течение 48 ч. Твердое вещество затем собирается и сушится в течение 4 ч при 78 С под вакуумом. Получают 16,0 г (80 ) чистого продукта, т.пл. 152,5-154,5 С. 59 П р:и м е р 20. 3-N-(2-((6-(4-Морфолинилметил)-2-бензофуранил метилт1ио этил амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. А. Этиловый эфир 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты. Раствор 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (111,0 r 0,636 моль) и концентрированной серной кислоты 1243623 S0 гиитенилме-1 (4 мл) в этаноле (1 л) кипятится при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. Около 2/3 растворителя удаляется с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток выливается в 1 л ледяной воды. Маслянистый сложный эфир берется в простой эфир, промывается насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сушится над сульфатом натрия. Перегонка при пониженном давлении дает 90,5 г (707.) этилового эфира 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, т .кип . 174-176 С (17 мм рт.ст.). Продукт кристаллизуется в приемнике, т.пл. 35-42 С. В. Этил 6-(бромметил)бензофуран-2-карбоксилат. N-Бромсукцинимид (37,4 r,0,21моль) добавляется к раствору этил-6-метилбензофуран-2-карбоксилата (40, 8 г, 0,2 моль) и c(,Ы -азобисизобутиронитрила (500 мл) в четыреххлористом углероде (300 мл). Суспензия кипятится .с обратным холодильником в течение ,3 ч, затем она охлаждается и сукцинимид удаляется фильтрЬванием.Раствор четыреххлористого углерода промывается водой и сушится над сульфатом натрия. Раствор затем упаривается при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизуется из гексана, давая 47,4 г (69X) кристаллического этилового эфира 6-(бромметил)-бензофуран-2-карбоновой кислоты, т.пл. 95-102 С. ЯМР-спектр о (CDC1,): о 1,40 (ЗН, т, СН ), 4,40 (2Н, кв, СН,О), 4,58 (2Н, с, СН,Br). С. Этиловый эфир 6- (4-морфолинилметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты. К раствору 10,0 r (0,035 моль) этил-6-(бромметил)бензофуран-2.карбоксилата в 100 мл простого эфира. о при 0-4 С добавляется по каплям раст вор 7,7 г (0,088 моль) морфолина в 100 мл эфира. Смесь перемешивается 18 ч, добавляется вода и слои разделяются. Органический слой экстрагируется 3 н. соляной кислотой. Кис лотный экстракт подщелачивается ;20 н. гидроокисью натрия и экстра руется этилацетатом. Экстракт суш ся и концентрируется, давая 8,4 r (86X) этил 6-(4-морфолинилметил)б зофуран-2-карбоксилата. D. 2-Оксиметил-6-(4-морфолин ,тил)бензофуран. 16 К суспензии 2,1 г .(0,03 моль) литийалюминийгидрида в 50 мл простого эфира добавляется по каплям при комнатной температуре раствор 8,4 r s (0,03 моль) этилового эфира 6-(4-морфолинилметил)-бензофуран-2-карбоксилата в 25 мл простого эфира. Смесь перемешивается 18 ч, добавляется насыщенный сульфат натрия до тех пор, поКа не образуется белая суспензия, и твердое вещество отфильтровывается. Твердое вещество промывается хлороформом, и фильтрат экстрагируется водой. Хлороформноэфирный раствор концентрируется,давая 4,7 г (63 ) 2-оксиметил-6-(4-морфолинилметил)бензофурана,т.пл. 105-107 С. Е. 2- )(6-(4-Морфолинилметил)-220 -бензофуранил)метилтио)-этанамин. 4,7 r (0,02 моль) 2-оксиметил-бвЂ(4-морфолинитметил)бензофурана добавляется порциями к охлажденному льдом раствору 2,4 r (0,02 моль) гидрохлорида цистеамина в 10 мл 12 н. НС1 в атмосфере азота. Ледяная баня удаляется, и раствор перемешивается в течение 17 ч при комнатной температуре. Он охлаждает30 ся, рН доводится до 10 с помощью 40Х.-ной гидроокиси натрия и экстрагируется метиленхлоридом. Экстракт концентрируется, давая 6 г 2-((6-(4-морфолинилметил)-2-бензофура35 Н метилтио) этанамина. Г. 3-N- (2 — ((6- (4-Морфолинилметил) . -2-бензофуранил) метилтио) этил -амино-1, 2, 5-тиадиазол-1-окись. По способу примера 11 при исполь4О зовании 2-t16-(4-морфолинилметил)— -2-бензофуранил) метилтио) этанамина получаются целевое соединение в виде белого твердого вещества,т.пл. 143-146 С. Пример 21. 3-N-(2-(Гб-(4-Морфолинилметил) -2-бенз офуранил) ме. тилтио) этил) -амино-4-амино-1, 2, 5-тиадиаз ол-1, 1-диокись . При использовании методики примера 18 и 2-(Гб-(4-морфолинилметил)-2-бензофуранил)метилтио1 этанамина в качестве аминового реагента и ацетонитрила — в качестве растворителя, . получают целевой продукт в виде светло-желтого твердого вещества,т.пл. 164-167 С. Пример 22. 3-N- j2-Пб-(4-Морфолинилметил) -2-бензофуранил1 ме1243623 18 тилтио) этил"1амина-4-метиламино-1, 2,5-тиадиаэал-1-окись. По методу примера 1 при использовании в качестве аминового реагента 2- Цб-(4-морфолинилметил)-2-бен- 5 зафуранил) метилтио1 этанамина, в качестве растворителя ацетонитрила при времени реакции шесть дней получаются неочищенный праду-кт. Хромматография на силикагеле дает чистое целевое соединение, т.пл, 139-143 С. Пример 23. 3-N-j2-(f5-(4-Иорфолинилметил)-2-фуранил метилтио) этил|амино-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1-окись, 15 По методу примера 11 при использовании 2-((5-(4-морфолинилметил)-2-фуранил1метилтио) этанамина в качестве реагента получаются целевое соединение в виде кристаллическо- 2О. ro твердого вещества,т.пл . 142, 144 С. Пример 24. 3-Ы-(2-IE 5-(1— -Пиперидинилметил)-2-фуранил метилтиа) этил) амина-4-амина-1, 2, 5-тиа- ° диазол-i-окись. По метал примера 11 при использовании 2-)f5-(1-пиперидинилметил)-2-фуранил)ме.тилтио) этанамина в качестве аминаваго реагента получаются ЗО целевое соединение в виде твердого вещества, т.пл. 150 С. Пример 25, 3-N- (2-((4-Иетил-5-имидазолил)метилтио этилами,но-4-амина-1,2 5-тиадиазол-1-окись. з ; По методу примера 11 при использовании 2- (4-метил-5 -имида олил)метилтио| этанамина в качестве аминового реагента получают целевое соединение в неочищенном состоянии.Хроматография на силикагеле с последующим осаждением из смеси изопропилового спирта и простого эфира дает чистое целевое соединение, содержащее 0,31 малярный эквивалент изопро- д, авилового спирта, т.пл. 98-126 С. о Пример 26. 3-N-(2-((4 Метил-5-имидаэолил) метилтио)этил) амина-4-aMmo- i, 2, 5-тиадиазол" 1, 1-диокись. Согласно способу примера 18 с использованием 2- ((4-метил-5-имидазолил)метилтио) этанамина в качестве аминового реагента и ацетонитрила в качестве растворителя получают целевое соединение. Продукт очищается с помощью хроматографии на силикагеле и осаждения из смеси этанола и простого эфира. Получают целевое соединение, содержащее 0,5 малярный эквивалент этанола, т.пл. 78-92 С. Пример 27. 3-N-(2-((2-Гуанидино-4-тиазолил) метилтио) э тип) амино-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1-окись. Замена 3-этокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси примера 3 3-этокси-4-амина-1, 2,5-тиадиазол-1-окисью, очистка продукта с помощью хроматографии на силикагеле и кристаллизация дают целевое соединение,с т.пл. 186-188 C. Пример 28. 3-N-(3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил)амина-4-амино-1 2„5-тиадиазол-1-окись. При использовании процедуры примера 5 и замене раствора метилвмина в части 58 раствором аммиака в спирте получают кристаллический продукт, который перекристаллизуется из смеси диметилсульфаксида и ацетонитрила, давая чистое целевое соединение, содержащее кристаллизацианную молекулу диметилсульфоксида, т.пл. 219-220 С. Пример 29. Полугидрат гидрохларнда 3-И-t2 ((6-диметиламинометил-2-пиридил)метилтио) этил1 амина-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1-окиси. Заменяя 2-К3-(диметиламинометил)фенил1 метилтио) этиламин примера 11 2-(6-диметиламиноэтил-2-пиридил) метилтиа) этанамином и осуществляя рeaêöèè аналогичным образам, получают 3-М-(2-((б-диметиламинаметил-2-пиридил)метилтио) этил) амина-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1-окись. Данное осно:ванне растворяют в эквивалентном количестве водной соляной кислоты, и раствор лиофилизуется, давая чистое целевое соединение — полугидрат гидрохлоридной соли в виде стеклянистого твердого вещества. ,Пример 30. 3-N- (3-(3 (Диметиламинометил)фенокси) пропил1амино-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1,1-диокись„ При замене З-этокси-4-амина-1,2, 5-тиадиазол-1-окиси примера 1О 3-этакси-4-амико-1,2 5-тиадиазол-1,1-диокисью и осуществления реакции аналогичным образом в ацетонитриле получают кристаллический продукт. Перекристаллизация из.нитраметана дает целевое соединение, т.пл. 173175 С. Пример 31. 3-И- j2-((5-Диме- тиламинометил-2-тиенил)метилтио) 19 1243623 20! 55 этил1амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. 2- ((5-Диметиламинометил-2-тиенил) метилтио) этанамин и 3-этокси-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись подвергаются реакции в растворе ацетонитрила в соответствии с процедурой примера 11. Реакционный продукт очищается с помощью хроматографии, а затем кристаллизация из смеси ацетонитрила и метанола дает чистое целевое соедио нение, т.пл. 143-147 С. Пример 32. 3-N- (2- ((5-метиламинометил-2-фуранил)метилтио) этил) амино-.4-амино-1, 2, 5-тиадиаз ол-1-окись. Реакция 2- ((5-метиламинометил-2-фуранил)метилтио)зтанамина с 3 этокси-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью в ацетонитриле осуществляется с помощью приемов, описанных в примере 11. Неочищенный продукт хроматоrpaфируется из силикагеля, а затем кристаллизуется из этилового спирта, давая чистое целевое соединение, т.пл. 153-156 С. Пример 33. 3-Й- j3-(3- (4-Метил-1-пиперазинил)метил)фенокси) пропил) амина-4-амино-1, 2,5-тиадиазол-1-окись. По способу примера 10 при использовании 3-(3- ((4-метил-1-пиперазинил)метил) фенокси) пропанамина, приготовленного, как в примере 14 (в качестве пропанаминового реагента), получают продукт, который кристаллизуется из смеси хлороформа и простого эфира, давая чистое целевое соединение, т.пл. 133 С с разл. Пример 34. 3-N-(2- ((4-Метил-5-оксазолнл)метилтио) этил) амино-4-амино-1, 2, 5-тиадиаз ол-1-окись. Реакция 2- ((4-метил-5-оксазолил)- -метилтио!этаноламина с 3-этокси-4" "амико-1,2,5-тиадиазол-1-окисью в ацетонитрильном растворителе с помощью процедуры примера !1 дает целевое соединение, т.пл. 148-150 С. Пример 35. 3-N-(3-(6-Ди метиламинометил-2-пиридилтио)пропил) амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1окись, А. 3-(6-Диметиламинометил-2-пири илтис)пропанамин. Смесь 3-меркаптопропиламина (4,8 r, 0,053 моль) и 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (2,18 r ;0,054 моль) в сухом диметилформами" де (50 мл) нагревается до 80 С, и раствор 6-диметиламинометил-2-хлорпиридина (8,7 г,0,051 моль) в 50 мл сухого ДМФ добавляется по каплям. о Смесь нагревается при 125 С в течение 3 ч, затем охлаждается, разбавляется этанолом (70 мл) и после фильтрования для удаления выпавших в осадок солей упаривается досуха . Данный остаток растворяется в воде, и продукт экстрагируется в хлороформ, затем в разбавленную НС1 и кислотный экстракт нейтрализуется карбонатом натрия. Далее продукт экстрагируется в хлороформе, сушится и упаривается (9,5 г) . Данное остаточное масло перегоняется, давая 5,64 г чистого целевого продукта,т.кип. 129-133 С/ . о /0,5 мм рт.ст. В. Гидрохлорид 3-N-(3-(6-диметиламинометил-2-пиридилтио)пропил)-амико-4-амино-i,2,5-тиадиазол-1-окиси. Аминовый продукт из части А вво дится в реакцию с З-этокси-4-амино-, -1,2,5-тиадиазол-1-окисью с помощью процесса примера 10. Реакционный продукт хроматографируют, растворяют в метаноле и добавляют эквивалентное количество спиртового раст вора НС1.После добавления ацетонитрила, получают чистое целевое соеди нение, т.пл. 174-176 С. Пример 36. 3-И-(2-(6-Диметиламинометил-2-пиридилтио)этил)амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. А. 2-(6-.Диметиламинометил-2-пиридилтио)этаначин о !"идрохлорид цистеамина (3,43 г, 0,030 моль) добавляется к суспензии 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (2,5 г,0,0625 моль) в сухом диметилформамиде (30 мл) и подогревается до 80 С. Раствор 6-диметиламинометил-2-хлорпиридина (5,0 г, 0,0284 моль) в 30 мл сухого ДИФ добавляется по каплям, а затем реакционную температуру увеличивают до 125 С в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают, разбавляют этанолом (60 мл) и соли уда— ляют с помощью фильтрования перед упариванием досуха. Данный, остаток растворяется в хлороформе, промывается водой и зкстрагируется в разбавленный НС1. Кислый экстракт нейB. 3-N-(2-(6-Диметиламинометил-2-пиридилтио)этил)амина-4-амина1О -1,2,5-тиадиазол-1-окись. Аминный продукт из части А вводится в реакцию с 3-этокси-4-амино-1,2,5- гиадиазол-1-окисью согласно процессу примера 10, Чистое целевое соединение, т.пл. 172-175 С, кристал. о i5 лизуется из реакционной смеси. Пример 38. Э-N- (-(2-Пиридил тиопрапил) амина-4-амина-1, 2, 5-тиа;? диаз.ол.-1-окись. 3-(2-Пиридилтиа)прапиламин вводится:в реакцию с 3-этокси-4-амино-1, 2,5 -тиадиазол-1-окисью па способу примера 10.Данный реакционный що продукт перекристаллиэуется из ñìåси хлороформа и метилового спирта, давая чистое целевое соединение, т.пл.. 177-179 С. трализуется карбонатам натрия, и продукт экстрагируетск в хлороформ, сушится и упаривается, давая 4,4 r. Это остаточное масло переганяется, давая 2,74 " чистого целевого продукта, т.кип. 109 †114 /0,25 мм рт.ст П р к м е р 37. 3-N-(3-(6-Диметиламинометил-2-пиридилоксн)пропил) амин о-4-амин о-1, 2, 5-тиадиа з ол-1-окись. А. N- 3-(6-Диметиламинометил-2-пиридилокси)пропил)формамид. 3-Лминопрапанол (2,55 г, 0,034 моль> добавляется к суспензии 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (1, 29 г, 0,033 моль) в сухом диметилформамиде (30 мл), и смесь подогревается до 80 С перед добавлением по каплям раствора 6-диметиламинометил-2-хлорпиридина (5,45 r,О, 032 моль) в 30 мл сухого Д4Ф. Реакционную температуру увеличивают до 125 С в течение Э ч, затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют этанолом и выпавшие в осадок соли отфильтровывают. Растворители удаляются в вакууме. Остаток растворяется в хлороформе, промывается водой, экс.трагируется в разбавленную НС1, и кислый экстракт нейтрализуется карбонатом натрия. Неочищенный продукт экстрагируется в хлороформ, сушится и упаривается (7,6 r). Данный остаток хроматографируется на силикагеле (200 г) с элюированием 3-8% смесью метанол-хлороформ, давая 3,2 г чистого целевого продукта в виде масла. В. 3-(6-Диметиламинометил-2-пиридилокси)пропиламин. N-(3-(6-Диметиламинометил-2-пиридилокси)пропил)формамид (2,7 r, 0,013 моль) добавляется к 85%-ному раствору таблеток гидроокиси калия (3,0 г), растворенных в метаноле (ЭО мл), и осторожно нагревается с обратным холодильником в течение 23 22 21 ч. Реакционная смесь охлаждается, разбавляется диэтиловым эфиром (30 мл), выпавшие в осадок соли. отфильтровываются, и растворитель удаляется под вакуумом. Остаток растворяется в ваде, и продукт тщательно экстрагируется в смесь этанола и хлороформа, сушится и упаривается,давая 2,1 г чистого целевого продукта ° C. Э-N- 3-(6-Диметиламинометил-2-пиридилокси)пропил)амина-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись,. Аминный продукт иэ части В подвергается реакции с 3-этокси-4-амина-1, 2,,5-тиадиазол-1-окисью согласна процессу примера 10, Реакционный продукт очищается с помощью хроматографии и кристаллизации из смеси метилового спирта и ацетонитрила, давая цепевое соединение,т.пл. 139142 С. Пример 39. Э-N-(2-((2-Пиридил)метилтио1этил1амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. Реакция 2- ((2-пиридил)метилтио -этанамина с Э-этакси-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1-окисью проводится, как описано в примере 11. Реакционный продукт очищается с помощью хроматографии и кристаллизации из смеси метилавого спирта и ацетонитрила, давая целевое соединение, т.пл. 1021040С, Пример 40 3-М-(2-Г1(2-пиразинил)метилтио) этил) амина-4-амино-l,;?,5-тиадиазол-1-окись. С помощью реакции 2- ((2-пиразинил, метилтио) этанамина с 3-этокси-4-амина-1,2„5-тиадиаэол-1-окисью в условиях„ списанных в примере 11, очистки продукта с помощью хроматографии и кристаллизации иэ смеси ацетанитрила и метилового спирта получают чистое целевое соединение, т.пл. 148-150 С, 23 1243623 Пример 41. 3-N- f2- ((4 Метил-5-тиазолил) метилтио этил)амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-!-окись. А. 2- ((4-метил-5-тиазолил)метилтио этанамин ° К 95 мл 487-ного HBr, охлажденного на ледяной бане, добавляется гидрохлорид цистеамина (7,96 г, 0,07 моль).и смесь перемешивается до тех пор, пока не образуется раствор. К данному раствору медленно добавляется 4-метил-5-тиазолилметанол (9,05 r, О, 07 моль) . После перемешивания при 25 С в течение о 1/2 ч смесь нагревается с обратным холодильником в течение 5 ч, затем при охлаждении на ледяной бане подщелачивается гидроокисью натрия 10 н.). .Раствор экстрагируется несколько, раз метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты разбавляются равным объемом простого эфира, промываются один раз солевым раствором и сушатся над сульфатом натрия. Раствор фильтруется и концентрируется в вакууме, а остаток перегоняется и получается бесцветный целевой продукт в виде масла (10,05 г, 76K); т.кип. 121,5-125ОС/0,7 мм рт.ст. В. 3-N- (2-((4-Метил-5- тиаэолил)ме. тилтио) этил) амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. ,Амин из части А вводится в реакцию с З-этокси-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окисью по способу примера 11 с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя для реакции. Перекристаллизация продукта иэ метилового спирта дает чистое целевое соединение с т.пл. 157159 С. Пример 42. З-N-(2- ((5-Диметиламинометил-2-фуранил)метил. тио) этил1амино-4- (2-фенилэтил) амино-1, 2, 5-тиадиазол-1-окись . А. 3-Зтокси-4-N-(2-фенилэтил)амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. К раствору 9,51 r (0,05 мл) 3,4-диэтокси-1,2,5-тиадиазол-1- окиси в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при -10 С добавляется раствор 6,6 r а (0,05 моль) 2-фенилэтанамина в 50мл ТГФ на протяжении 2 ч. Смесь перемешивается в течение 18 ч на ледяной бане, а затем концентрируется под вакуумом. Остаток промывается простым эфиром,а затем перекристаллизуется из ацетонитрила, давая 10,8 г s-этокси-4-N-(2-фенилэтил) амино-1,2,5-тиадиазол-1-окиси,т.пл. 116" 118 С. В. 3-N-(2- ((5-Диметиламиноме5 тил-2-фуранил)метилтио) этил1амино-4-(2-фенилэтил)амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. Продукт части А и эквимолекулярное количество 2-((5-диметиламино16 метил-2-фуранил)метилтио) этиламина перемешиваются в ТГФ по способу примера 12. Кристаллический продукт реакции перекристаллизовывается из смеси ацетонитрила и простого эфира, давая целевое соединение, т.пл. 92,594,5 С. Пример 43. 3-N-(2-((5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио) этил)амико-4-N- (4-пирндил) э тиламин-1, 2, 5-тиадиазол-1-окись. А. 3-Этокси-4-N- (2- (4-пиридил)— -этил) амино-1, 2, 5-тиадиаз ол-1-.окись. При замене 2-фенилэтанамина, полу ченного в части А примера 42, эквимолярным количеством 2-(4-пиридил) этанамина и с помощью сходной методики получают 3-этокси-4-N-2-(4-пиридил)этиламино-1 2 5-тиадиазоло -1-окись с т. пл. 101-(03 С после ЗО перекристаллизации из смеси ацетонитрила и простого эфира В. 3-И-j-2-f(5-Днметиламинометил-2-фуранил)метилтио)этил)амино-4-И-2-(4-пиридил) этиламино-1,2,535 тиадиазол 1 окись ° Продукт части А и эквимолярное количество 2- ((5-диметиламинометил-2-фуранил)метилтио)этиламина перемешиваются в ацетонитриле в течение 40 48 ч при комнатной температуре. Реак. ционный продукт .кристаллизуется иэ эпилацетата, давая указанное целевое соединение, т.пл. 88-91 С. Пример 44. 3-N-(2-1(2-фуранил)метилтио1этил1амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись. При взаимодействии 2-((2-фуранил)метилтио)этанамина с 3-этокси-4-амино- I 2,5-тиадиазол-1-окисью в ацетонитриле в условиях, описанных в примере 11, и перекристаллизации твердого продукта из ацетонитрила получается чистое целевое соединение 1 т.пл. 164 С с раэл. 5$ Пример 45. 3-N-(2- ((5-Ди метиламинометил-2-фуранил)метил-!, тио) этил)амино-4-амино-1, 2,5-гиа— диазол-1-окись. D
Испы«Доза Количесттуемое во животных* соединение на дозу 5 4 0,007 5 3 0 005 2 3 1,1 4 4 A. В С 9 Минимальное количество животных на дозировку. 99* ED50 вычислено в момент максимального выхода в опытах плацебо (0-30 мин, после гистамина). 25 t 3-N- (2- ((2-Фуранил) метилтио1 этил) амико-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-окись 9(из примера 44),и диметил (метилен)-аммонийиодид вводятся в реакцию в ацетонитрильном растворителе и нагреваются при температуре дефлегмации в течение 10 иин.Растворитель удаляется с помощью концентрирования в вакууме и к остатку добавляется водный карбонат калия. После тщательного смешивания нерастворимого вещества целевой продукт собирается и сушится. П р и и е р 46. Сравнение соединений, обладающих желудочной антисекреторной активностью. Испытания проводят на самках породы ищейка, страдающих хроническими желудочными фистулами. Испытуемые соединения вводят внутривенно сразу, Желудочная секреция стимулируется .введением сразу максимально секреторной дозы гистаминдигидрохлорида (64 иг/кг, основание, подкожно).Желудочные выделения собирают при по-, мощи дренажа в течение трех 30-минутных периодов (0-30 30-60 и 6090 мин). Объем выхода (мл) измеряют и равные части титруют до РН для определения концентрации кислоты (титруемая кислота mEcj/L). Общий выход кислоты (mEq) рассчитывают как продукт объема и кислотную концентрацию. Процент уменьшения объема, концентрация кислоты и общий выход кислоты рассчитывают относительно опыта плацебо у тех же животных. ЕЭ определяют при помощи линейных регрессивных анализов. Результаты испытаний предлагаемых (А,В) и известных (С,Э) соединений представлены в таблице. 243623 $ 1О 2О 56 Ы - (2- ((5-Диметиламинометил2 Фуранил) метилтио) этил1 амино-4-амино-1,2,5-тиадиазол-1-оксид (пример 8). B. 3-N-(2- $(5-Диметиламинометил-2-фуранил)метилтио) этил1амино-4-амина-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксид (пример 18). С. 3-N-(2- (5-Диметиламинометил-2-4уранил)иетилтио1 эгил1амино-5-амино-1,2 4-пириазол. II Г>. N-циано-И-метил-N — (2- ((4-метил-5-имидазолил)метилтио)этил)гуанидина Как видно из результатов, приведенных в таблице активность предлагаемьм соединений А и В в 150-350 раз вьппе, чем известных соединений С и D. Получены следующие данные о ED50, LD60 и проценте подавления выделения желудочной кислоты для соединений каждого из примеров, введенных либо внутривенно (вв),либо перорально (ро). П Р и м е р 1. Е050 (as) 0,09 кг/Kl, ЕЭ50 (ро) 0,66 мг/кг, LD 5g (вв ) 1 07 мг/кг. П р и M e р 2.ED (ро) 1,25 мг/кг, Е05, (вв) 0,16 мг/кг. Пример 3. 0,1 мг/кг (вв) соответствуют 47Х подавления, 1 90 мг/кг (вв) 1Х подавления. Пример 4. 0,5 мг/кг (вв) со. ответствуют 25 подавления,5 мг/кг (ро) 60Х подавления,10 мг/кг (ро) 907 подавления,3 мг/кг (вв) 100Х подавлениями Пример 5.0,03 мг/кг (as) соответствуют 507. подавления,10 иг/кг (ро) 107 подавления. Пример 6.0,03 мг/кг (вв) соответствуют 86Х подавления, 0901иг/кг (вв) 317 подавления, 0,03 мг/кг (ро) 27 подавления. Пример 7.0,3 мг/кг (вв) соответствуют 27Х подавления,0,1мг/кг (вв) 457. подавления,0,3 мг/кг (ро) ,207 подавления,1,25 мг/кг (ро) 54Х подавления. П р и и е р 8.ED (вв) 0,02 мг/кг, ЕЭ „0 (ро) 0,14 иг/кг, LD50 (ро) 46 70 мг/кг 9 LD „(sa) 116 Mr /êr . .:Пример 9.0, 03 мг/кг (вв) соответствуют 86Х подавления,0,01 Mr/кг (вв) 31 подавления, О, 03 мг/кг (ро) 27 подавления. П р и и е р 10.ED (ss) 0906 мг/кг ЕЭ „, (ро) 0,49 мг/кг, 3 28 П р и и е р, 26. 5,0 мг/кг (вв) соответствуют 10% подавления. Пример 27.ЕО, (вв) О, 01 мг/кг, D 21% подавления. Пример 29.0,1 мг/хг (вв) сответствуют 38% подавления, 1,0 мг/кг (вв) 51% подавления. Пример 30.0,01 мг/KI (вв) сответствуют 57% подавления,0,03 мг/кг (вв) 70% подавления,1,26 мг/кг (ро) 16% подавления,5,0 мг/кг (ро) 97% одавления П р н м е р 31.0,03 мг/кг (вв) сответствуют 25% подавления,0,3 мг/кг (ро) 37 подавления Пример 32. О, 1 мг/кг (вв) сответствуют 24% подавления. Пример 33.0,1 мг/кг .(вв) оответствуют 17% подавления. Пример 34.ЕЭ (as) 0,1? мг/кг ,О мг/кг (ро) соответствуют 9Х поавления. Пример 35.0,3 мг/кг (вв) сответствуют 26% подавления. Пример 36. 1 0 кг/кг (вв) оответствуют 4% подавления. Пример 37. 0,3 мг/кг (as) оответствуют 24% подавления. Пример 38. 3 0 мг/кг (вв) оответствуют 38% подавления. Пример 39. 1,0 мг/кг (вв) оответствуют 22Х подавления,,О мг/кг (вв) 25Х подавления. Пример 40. 3,0 мг/кг (вв) оответствуют 0% подавления. П р и и е р 41. 0 5 мг/кг (вв) оответствуют 9% подавления,,0 мг/кг (вв) 22Х подавления. Пример 42.0,3 мг/кг (вв) сответствуют 28% подавления,1,0 мг/кг вв) 100% подавления. Пример 43.0,1 мг/кг (вв) оответствуют 11Х подавления,,3 мг/кг (вв) 56% подавления. Пример 44. 5,0 мг/кг (вв) оответствуют 91% подавления. евская корректор И. Эрдейи Редактор Н. Егорова 27 124362 Пример 11.0,01 мг/кг (вв) соответствуют 2% подавления, О, 03 мг /кг (вв) 37% подавления,0,01 мг/кг (вв) 49% подавления, 2,5 мг/кг (ро) 72% Е подавления. 5 Пример 12.0,6мг/кг (ро) со- о ответствует 10% подавления,1,25 мг/кг (ро) 28% подавления, 3,0 мг/кг (ро) 77Х подавления. Пример 13.0,1 мг/кг (вв) со 10 о . ответствуют 66% подавления,2,5мг/кг (ро) 50% подавления. Пример 14.0,3мг/кг (вв) со- о ответствуют 4% подавления,З,Омг/кг. (ро) 100% подавления. Пример 15.0,1 мг/кг (вв) сои ответствуют 1 4Х подавления, 1, О мг /к r (вв) 63Х подавления. о Пример 16.0,1 мг/кг (вв) со— ответствуют 26Х подавления,0 3 мг/кг 20 (вв) 77% подавления,5,0 мг/кг (po) 39% подавления. Пример 17.1,25 мг/кг (BB) со ответствуют 0% подавления, 5,0 мг/кг (as) 7% подавления. 25 5 Пример 18.ED<< (вв) 0,021 мг/кг д ED 50 (ро) 0,15 мг/к&, LDpo (вв) 124 мг/кг. Пример 19.ED (ss) 0,03 мг/кг, уо ро) 0,92 мг/кг, LD О (вв) 30 с 17,3 мг/кг. Пример 20. 0,03 мг/кг (вв) соответствуют 5% подавления 2,5 мг/кг (ро) 0% подавления, 5,0 мг/кг (ро) 56% подавления. Пример 21.0,3 мг/кг (вв) соответствуют 33% подавления,i0,0мг/кг 3 (ро) 10Х подавления. Пример 22.1,0 мг/кг (вв) соответствуют 43% подавления,5,0Mr/кг 20% подавления. Пример 23.0,1 мг/кг (вв) со" ответствуют 0% подавления,0,3 мг/кг (вв) 28% подавления. о Пр имер 24. 0 3ìã/кг соот- 4 ( ветствуют 28% подавления (ро) . Пример 25. 0,3 мг/кг (as) со- с ответствуют 18Х подавления,З,Омг/кг 0 (вв) 45Х подавления,10,0 мг1 кг (ро) 6Х подавления. Составитель Т. Ра Техред JI.Îëåéíèê Заказ 3721/59 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раужская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,4
