Способ получения s-3-морфолино-4-(3 @ -трет-бутиламино-2 @ - оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения 8-3-морфолино-4-(3- .-трет-бутиламинЬ-2 -оксипропокси)-1 ,2, 5-тиадиазола (МТ) , используемого в органическом синтезе биологически активных веществ. Для повьшения выхода и чистоты МТ используют реакцию К,8-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола с ангидридом L-винной кислоты, содержащей ацилированные ацетилом или бензоилом гидроксигруппы, в среде безводного растворителя при комнатной температуре. Затем проводят отгонку растворителя и полученный продукт перекристаллизовывают из -алканола или водно-спиртового раствора при рН 4-5 и температуре оТ комнатной до точки кипения растворителя с последующим водно-кислотным гидролизом и выделением целевого МТ, Способ обеспечивает выход МТ 795% с }в +7,5, т.пл. 193-194 С. 1 табл.;. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (594 С 07 D 285 10

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3873552/23-04 (22) 29.03.85 (31) 841292 (32) 30.03.84 (33) FI (46) 15.08.88. Бюл. N - 30 (71) Or Стар АБ (Гт) (72) Хейкки Нуппонен и Лаури Хиетаниеми (Рт) (53) 547.794.3 (088.8) (56) Патент США В 3655663, кл. 260-247.1, 1972. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S-3-МОРФОЛИНО-4-(3 -трет-БутилАмино-z -оксипропокси)-1,2,5-тиАдиА30лА (57) Изббретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения S-3-морфолино-4-(3 — -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)„SU„„1417798 А 5

-1,2;5-тиадиазола (Мт), используемого в органическом синтезе биологически активных веществ. Для повышения выхода и чистоты МТ используют реакцию

R S-3-морфолино-4-(3 -трет-бутилами/

Ф но-2 -оксипропокси) -1, 2, 5-тиадиазола с ангидридом 1.-винной кислоты, содержащей ацилированные ацетилом или бензоилом гидроксигруппы, в среде безводного растворителя при комнатной температуре. Затем проводят отгонку растворителя и полученный продукт перекристаллизовывают из С1-С -"-, -алканола или водно-спиртового раствора при рН 4-5 и температуре от комнатной до точки кипения растворителя с последующим водно-кислотным гидролизом и выделением целевого ИТ.

Способ обеспечивает выход ИТ 7 957. с (g) > +7,5, т,пл. 193-194 С. 1 табл.

1417798 м

Характерные вращения измерялись т при помощи поляриметра "АТА-10", :25 снабженного натриевой лампой, а тем-, с пературы точки плавления — при помо- р щи устройства типа "Галленкэмп" для измерения температур точек плавления. Температуры точек плавления кор- 30 ректировались. Исследования с использованием жидкостной хроматографии (ЖХВД) осуществлялись следующим образом: насосы — типа Уотерз М-45 G и 510 и автоматическое регулирование л градиента, детектор - типа Уотера, модель 481, ЖХ вЂ” спектрометр колонны, например типа Уотера Вондапэк С1 .

";, О-СН,-С)(-CHg — NH C(CHg)g

) он

С

Нв С

1 я,о -с !

LXX

R S-тимолол-основание

Изобретение относится к способу получения фармакологически активного

3-блокирующего агента S-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазолa (S-тимолола) формулы

P-CH>-(— CH NH C(CHg)g 1О н,)) он

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты целевого продукта. 15

Пример 1. Приведенные спект.ры получены с использованием следующего оборудования. Масс-спектры:

Джеол ЛМ$Л 300/ЩА 2000Н. IH-ЯМРспектры: Вариан EM 360 L. 1.3 С-ЯМРспектры: Джеол JNMPF T-100. ИК-спектры: Перкин-Злмер 1420.

Процесс. проходит по следующей схеме.

Сложные моноэфиры формулы

R,$-1-L-XIX, которые являются новыми соединениями, могут быть получены в результате взаимодействия R S-тимолол-основания (R,S-I) с ангидридом

L-винной кислоты формулы L-XIX в инертном безводном органическом растворителе, таком как метилен хлорид, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, бензол, толуол и т.д., в предпочти тельном варианте при комнатной температуре или при 0-70, причем время реакции изменяется от 10 мин до 3 ч.

При помощи выпаривания растворителя диалканоил-, диароил-Ь-винная кислота-0-сложный моноэфир R S-тимолола получают в чистом виде и с количественным выходом. Установлено, что замещение при указанных условиях имеет есто только в форме О-замещения, что акже подтверждается данными массспектра полученных продуктов, так, пектры не содержат фрагментов; хаактерных для N-замещенных молекул, в то время, как фрагмент m/Å86 (CH=NH С(СН )З, а также морфолиногруппа) является весьма выраженным. сли бы полученный продукт бып N-замещенным, т.е. амидом, то он не под-. вергался бы гидролиэу в какой-либо заметной степени при условиях гидроиза, характерных для О-замещенного продукта, т.е. сложного эфира.

Процесс проходит по следующей схеме

14!17798 ()

N О-СН2- CH-СН2- NH-С(СН ) !

N .Х

I

C=0

Н»- С ORy

I в,о с н

B. Б-1-L- Х!Х

С3

И 0- СН - С-СН - NH — C(CH )

К ух

С=О

I $-1- Е=Х1Х нсоя

I л,ос» н

С00Н

R-1-1.:Х IX

/н о н !н,о (3 H о-сн2- с — сн -NH-с(сн )

В Х ОН

R — тимолол-основание

S-тимолол-основание

В результате исследований установлен неожиданный результат, заключаю-: 4п щийся в том, что R S-тимолол-ди-алканоил-, диароил-L-винная кислота-О-сложный моноэфир (формула R,S-I-L-XIX) может быть разложен с очень хорошим как химическим, так и опти- 4S ческим выходом при помощи кристаллизации рацемата из С1-С -спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, или из их смесей, или из их водных растворов в области рН 4-5 при температуре, изменяющейся от О до ЗО С, при этом

S-энантиомер тимолол диалканоил-, диароил-L — âèííàÿ кислота-О-сложного моноэфира (формула 5-I-L-XIX) является менее растворимым соединением в укаэанных растворителях или смесях растворителей, поэтому он кристаллизуется и может быть отделен из

COOH

I н с ов, I в„ос н

C=O о о — он с-сн; хн-с!сн,i, х., н маточного раствора с использованием известных средств.

Особенно предпочтительная процедура разложения содержит кристаллизацию R S-тимолол-диацетил-L-винная кислота-0-сложного моноэфира (форму- ла R,S-I-L-XIX,. в которой R 4 u Rg оба являются СН -СО-) из смеси вода— метанол при рН 4-5 при комнатной температуре или прн температуре О-ЗООС, при этом $-энантиомер кристаллизуется с выходом примерно 75Х, оптическая чистота полученного продукта ) 97X.

В результате осуществления повторной кристаллизации получают оптически чистый S-тимолол-диацетил-1.-винная кислота-0-сложный моноэфир. Такой предпочтительный оптический выход объясняется, в первую очередь, средством

S-формы производного тимолол-L-винной кислоты благодаря своей стерео1417798 химической структуре, образующего при условиях кристаллизации, использующих внуTpeHfBoIo соль, и низкой растворимОсти этой соли в смеси раствори5 телей, которая используется для кристаллизации. Указанием на то, что производное

S-тимолол-1.-винной кислоты содержится в форме внутренней соли, являются 10 пики, полученные на ИК-спектре в диапазоне 1575-1600 см-1 и в диапазоне

2250-2700 см " (1-5 пиков), которые как раз характерны для таких солей, и наблюдение, сделанное при исследо- 15 вании С-ЯМР-спектра, заключающееся в том, что сигнал атома углерода 2 (см, структурную формулу в таблице и приведенные значения) сдвинут на

5-7 млн.д. в более низкую область, что как раз характерно для группъ| кислоты, образующей структуру соли ".2- )

Эти наблюдения, сделанные на основе ИК-спектра и . C-спектра, подтверждающие существование структуры соли, указывают также на то, что реакция между R,S-тимололом и ангидри-. дом диалканоил-, диароил-I, — âèííoé кислоты имеет место в форме О-замеще- 30 ния, а не в форме N-замещения, так как в последнем случае не имело бы место образование внутренней соли.

В таблице приведены химические сдвиги в С-ЯМР-спектре S- и R,S-тимолол-диацетил-1,-винная кислота-0-сложных моноэфиров и соответствующих дибензоиловых сложных эфиров, а также S-тимолол-основания, S-тимолол-основание может быть высвобожде- 40 но из 0-сложных эфиров при помощи кислотного гидролиза в водном растворе в течение 1 24 ч в области рН

0-5 и в области температур 25-100 С с использованием неорганической кис- 45 лоты, такой как серная или фосфорная, Установлено, что в предпочтительном варианте необходимо указанное соединение кипятить при температуре 5р дефлегмации в течение 10 ч с серной кислотой и водном растворе, поддерживая рН в области 2, Извлечение

S-тимолол-основания осуществляется

B результате экстрагирования его из реакционной смеси, которую предварительно подщелачивают (pH 10-13), например, при помощи гидрата окиси щелочного металла или аммиака в органическом растворителе, таком как метилен хлорид, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол„ этилацетат и т.д., причем S-тимолол-основание после отгонки растворителя извлекают с почти количественным выходом и оптической чистотой 97%. S-Тимолол-основание может быть подвергнуто дальнейшей . очистке при помощи кристаллизации из органического растворителя или превращено в соответствующую ему присоединенную соль кислоты, такую как хлоргидрат или кислый малеат, с использованием известных процедур.

R,S-3-Морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси(1,2,5-тиадиI аз ол) — R, S-тимолол 1.

93,6 r (0,5 моль) Э-окси-4-морфо-. лино-1,2,5-тиадиазола смешивают с

750 мл толуола и в смесь добавляют по каплям 90 г 30%-ного раствора метилата натрия, эта процедура занимает примерно 10 мин. После завершения добавления перемешивание продолжают еще в течение 10 мин, а затем добавляют 91 г (0,55 моль| хлоргидрата 1-трет-бутил-3-азетидинола и 8,5 r (0,025 моль) кислого сульфата тетрабутиламмония. Смесь нагревают до температуры кипения и подвергают дистилляции до тех пор, пока температура не достигает примерно 90 С, после чего смесь перемешивают при дефлегмации в те" чение 10 ч. Затем добавляют 100 мл воды и перемешивают при температуре дефлегмации еще в течение 2 ч, затем охлаждают и при температуре ниже 20 С добавляют 800 мл 3 н.раствора хлорйстоводородной кислоты.

Смесь фильтруют, а водную фазу фильтрата превращают в щелочную при помощи концентрированного раствора гидрата окиси натрия при температуре ниже 20 С. Смесь экстрагируют при помощи 500 мл метиленхлорида, а экстракт сушат и выпаривают. до сухого состояния под вакуумом. Маслянистое R,S-тимолол-основание, полученное в виде остатка при выпаривании, подвергают очистке при помощи кристаллизации из смеси толуола и гексана, при этом получают примерно

100 г (63% от теоретического) бесцветного P,g -тимолол-основания.

Содержание ) 96% (ЖХВД) . Т.пл.

7 l -72 С.

14177

35 (CDCl ): d 1,1 (с, 9H), 2,4-3,0 (т., 3H), 3,3-4,0 (т., 9Н), 4 3 4 5 (d, 2Н). 3С-ЯЩ. (CDC1 ): см. таблицу.

ИК (таблетка КВг): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 10

850 см .

Исходные материалы, которые использовали в примере 1, могут быть получены при помощи следующей процедуры. 15

Хлоргидрат-1-трет-бутил-3-азетидинола.

92,5 r (1 моль) эпихлоргидрина растворяют в 200 мл этанола и в полученный раствор по каплям добавляют 20 при одновременном перемешивании 73,1 г (1 моль) трет-бутиламина в течение примерно 1 ч. После завершения экзотермической реакции смесь дефлегмируют в течение 1 ч, после чего этанол 25 отгоняют примерно на 90Х. В остаток добавляют примерно 200 мл ацетона и перемешивание продолжают в течение

3 ч. Продукт в виде кристаллов отделяют фильтрацией и промывают аце- З0 тоном, а затем подвергают перекристаллизации из изопропанола. Выход примерно 83 r (50Х от теоретического) бесцветного хлоргидрата 1-трет-бутил-3-азетидинола. Содержание (ЖХВД) 7 96X..

Т. пл. 157-158 С. Н-ЯМР (CDC1 3): с 1, 4 (синглет

9Н), 4,1 (квинтет, 4Н), 4,4-5,0 (мультиплет, 1Н) ° 5,9 (широкий синглет,1Н).щ

3-Окси-4-морфолино- 1,2,5-тиадиазол.

А. З-Изопропокси-4-морфолино-1,2,5-тиадиазол.

17,9 r (0,1 моль) 3-иэопропокси-4- 45

-хлор-1,2,5-тиадиазола растворяют в

65 мл морфолина и смесь перемешивают в течение 16 ч при 100-110 С, а избы-. ток морфолина отгоняют под вакуумом.

В остаток добавляют 100 мл метиленхлорида и нерастворенные материалы отделяют фильтрацией. Фильтрат промывают 1 н.раствором хлористоводородной кислоты и водой, а затем сушат над сульфатом магния и фильтруют.

Фильтрат выпаривают до сухого состояния под вакуумом, в результате чего получают 3-изопропокси-4-морфолино, -1,2,5-тиадиазол в виде желтого мед98

8 ленно кристаллизующегося масла. Выход

90-957 от теоретического.

" Н-ЯМР (CDC1 ): I 4-1,5 (дублет

6Н), 3,4-3,9 (мультиплет, ЯН), 4,95,4 (мультиплет, 1Н).

В. 3-0кси-4-морфолино-1,2,5-тиадиазол.

22,9 r (0,1 .моль) 3-изопропокси-4-морфолино-1,2,5-тиадиазола растворяют в 400 мл 1,2-дихлорэтана, а затем при перемешивании и охлаждении добавляют 75 r (0,4 моль) тетрахлорида титана. Смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение

20 ч и при одновременном охлаждении добавляют 80 мл воды. Водную фазу превращая т в щелочную при помощи

20Х-ного раствора гидрата окиси нат-,. рия, добавляют воду, затем перемешивают и фильтруют. Фильтрат превращают в кислый при помощи хлористоводородной кислоты, при этом 3-окси-4-морфолино-1,2,5-тиадиазол выпадает в осадок. Полученный продукт отделяют фильтрацией и промывают водой, а затем сушат. Выход примерно 12,3 г (65X от теоретического) серо-коричневого продукта, который подвергают перекристаллизации из абсолютного этанола, т.пл. 197-199 С °

Н-ЯИР ((СЭ3) SO): сР 3,2-4,0 (мультиплет, 8Н).

Пример 2. Получение и разложение диацетил-L-винная кислота-0-сложного моноэфира К,S-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола.

108 r (0,5 моль) ангидрида диацетил-L-винной кислоты растворяют в.

750 мл метиленхлорида и в раствор по каплям добавляют при одновременном " перемешивании. 158 г (0,5 моль) R,S-тимолол-основания в 350 мл метиленхлорида в течение 10-15 мин при комнатной температуре, а затем выпаривают до сухого состояния под вакуумом.

Выход 266 г (100X от теоретического). чистого диацетил-L — âèííàÿ кислота-0-сложного моноэфира R,S-морфолино-4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола. Н-ЯМР (CDC13) д 1,5 (синглет, 9Н), 2.,1-2,2 (d, 6H); 3,0-4,0 (m,1ОН)

4,3-5,8 (m, 5Н) .

С-ЯИР ({CD3)g SO + (CD3) С0.7 см. таблицу

ИК (таблетка KBr): 3420, 2970, 2840, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 17798 fO

9 14

1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060ь 970ь 950ь 925 см °

МС (CI, 1-бутан): М + 57589, М + 1 533, 317, 86.

МС (FI, 70 эв): 517, 386, 130ь 86.

Разложение, 266 r (0,5 моль) диацетил-Т.-винная кислота-О-сложного моноэфира

R,S-морфолино-4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола растворяют в 430 мл воды, содержащей

2 . уксусной кислоты„ причем рИ раствора обеспечивают в области 4-5 при помощи ИН ОН, В раствор добавляют

290 мл метанола и выдерживают его с целью кристаллизации при одновременном перешивании в течение 15-20 ч при комнатной температуре. Полученный продукт отделяют фильтрацией и промывают холодным 50%-ным этанолом и сушат. Оптический выход примерно 93 r (70 от теоретического) диацетил-L-винная кислота-О-сложного моноэфира

$-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламиноI

2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола„ оптическая чистота которого > 97% (ЖХВД). В результате повторной кристаллизации получают оптически активный продукт, т.пл. 191 С. (J > с= +20,5О (С = 1 г!10 мл,,НОАС) . Н-ЯМР (СТ)С1 . СТ)зОВ 3:1): с"1-5 (синглет, 9Н), 2 2 (5„6H) 2 8 4 1 (т. 1ОН), 4,5-5,5 (т. 5H). С-ЯМР ){CD,), SO+(Cn,), СО : см. таблицу.

ИК (таблетка KBr): 3450, 2970, 2890, 2840, 2660, 2610, .2400, 1750, 1735, 1590, 1530, 1495, 1445, 1390, 1370, 1305, 1290, 1255, i230, 1215, 1195, 1140, 1115, 1090, 1055, 1020, 960, 930, 890, 970, 840 см .

Пример 3. S-3-Морфолино-4-(3 -трет-бутиламин-2 -оксипропокси)-1ь?ь5-тиадиазол-основание (S-тимолол основание), 106,5 r- (0,2 моль) диацетил-Ь-винная кислота-О-сложного моноэфира

S-3-морфолино-4-(3 -трет- бутиламино-2 -окси-пропокси)-1,2 5-тиадиазола (с оптической чистотой ) 97 ) смешивают с 1,1 л воды и рН смеси обеспечивают на уровне примерно

2 при помощи 5%-кого раствора сер- . ной кислоты. Раствор перемешивают при температуре дефлегмации в течение

15 ч и охлаждают до комнатной температуры, рН обеспечивают на уровне примерно 12 при помощи раствора гидрата окиси натрия. Смесь экстрагируют 300 мл метиленхлорида и экстракт промывают при помощи 200 мл воды, затем смесь сушат и выпаривают под вакуумом. Выход 63 г (100 от теоретического) маслянистого медленно кристаллизующегося $- тимолол-осно10 вания. Содержание продукта 2 99 . (ЖХВД), а оптическая чистота превы- . шает 97 (ЖХВД).

Н-ЯМР (CDCI. }: ь 1, 1 (синглет, 9Н), 2,4-3, О (т., 3H), 3,3-4,0

15 (т. 9Н), 4,3-4,51 (йь 2И).

" С-ЯМР (CDC1 ): см. таблицу.

ИК (пленка KBr): 3400, 2950, 2900, 2840, 1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255, 1220, 1110, 1065, 1050, 20 1020, 995, 945, 920, 850 см

Пример 4. Кислый малеат

S-3-морфалино-4-(3 -трет-бутиламино2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола (кислый малеат S-тимолола).

2Б 63 3 r (0,2 моль) S-тимолол-осно-. вания (c оптической частотой, превы.шающей 97%) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и в этот раствор добавляют при.одновременном перемешива30 нии раствор, содержащий 23,2 г (0,2 моль) малеиновой кислоты в 70 мл тетрагидрофурана. Смесь выдерживают в ледяной воде в течение 1 ч и осаж- денный продукт отделяют фильтрацией, промывают тетрагидрофураном,и сушат на воздухе. Выход примерно 82 r (95 от теоретического) кислого малеата S-тимолола. Содержание ) 99 (ЖХВД), а оптическая чистота ) 97 .

40 (ЖХВД). Полученный продукт может быть подвергнут рекристаллизации из абсолютного этанола с выходом, превышающим 95%.

EJ3 = 7,5 (C = 2 г/10 мльь

1 н.НС1). Т.пл. 198-199ОС. .Н-ЯМР (:(СР З) z SÎ): d 1, 3 (синглет, 9Н),, d 2,5-5,1 (S 1Н), 2,7-4,0 (т, 9Н), 4,1 -4,7 (т. ЗН), 6,1 (S, 2Н).

ИК (таблетка KBr): 3380, 3290, 3010ь 2965ь 2880ь 2840ь 2560 ° 2450ь

1690ь 1615 1570ь 1530ь 1490,ь 1445ь

1380, 1350, 1310, 1290, 1255, 1225, 1200, i115, 1065, 1050, 985, 950, 860 см

H p и м е р 5. Восстановление

З-окси-4-морфолино-1,2,5-тиадиазола гидролиз L-винная кислота-0-сложного моноэфира.

1417798

Из маточного раствора, полученного н результате разложения диацетил-1.-винная кислота-О-сложного моноэфира R,$-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси) — 1,2,5-тиадиазола (пример 2), метанол и этанол выпаривают под вакуумом, а остаток подвергают гидролизу в соответствии с примером 3. Высвободивший- 10 ся тиомолол экстрагируют в метиленхлориде из раствора после подщелачивания, а экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Выход примерно

100 r (95% от теоретического) масля- 15 нистого тимолол-основания, в котором отношение К к S-ýíàíòêoìåðó примерно 4:1.

Гидролиз тимолол-основания.

Остаток после выпаривания, полу- 0 ченный выше (100 r 0,32 моль), растворяют в 270 мл изопропанола, а затем в раствор добавляют 100 г 30%-ного раствора метилата натрия (0,55 моль) далее все содержание подвергают дефлегмации н течение 1 ч. Метанол отгоняют, а смесь дефлегмируют еще в течение 3 ч. В смесь добавляют 135 мл воды и рН обеспечивают на уровне примерно 2 при помощи концентрирован- 30 ной хлористоводородной кислоты, после чего ее перемешивают при одновременном охлаждении в ледяной воде в течение 2-3 ч. Продукт отделяют фильтрацией и промывают водой, а затем сушат 35 на воздухе. Выход примерно 54 г (90% от теоретического) бесцветного

З-окси-4-морфолино-1,2,5-тиадиазола, содержание 92-94% (ЖХВД. Содержит неорганические соли). После рекрис- 40 таллизации из этанола содержание превышает 98Х, т.пл. 192-194 С.

"Н-ЯМР ((CD g}q $0): 3,2-4,0 (мультиплет, 8Н).

Пример 6. Получение и разло- 45 жение дибензоил-L-винная кислота-О-сложного моноэфира R S-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2-окси-пропокси)-1,2,5-тиадиазола.

Дибензол-I. — âèííàÿ кислота-0-сложный моноэфир К,$-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола получают в соответствии с примером 2, но используют вместо ангидрида диацетил-1.-винной кислоты ангидрид дибеизол-I, †âèíной кислоты, заменяя D-виннуюкислоту .винной) . Выход 312 г (100X от теоретического) чистого продукта. Н-ЯМР (ГЮС1 „): 1, 1-1, 5 (2 синглета, 9Н), ?,8-4,0 (т. 10Н), 4,2-5,0 (5,2Н),5059(m,ЗН},7083 (m 10Н) .

С-ЯМР (СЛ } $0+((Dg)g СО7: см. таблицу.

ИК (таблетка KBr): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380Ä

1370, 13 10, 1290, 1255, 1170, 1110, 1065, 1020, 1000, 950 см

Разложение.

10 г полученного дибензоил-L-винная кислота-О-сложного монозфира

R S-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-,1,2,5.-тиадиазола смешивают с одновременным нагреванием с 200 мл метанола и смесь горячей фильтруют. Осадок сушат, при этом получают примерно 4 r (80X от теоретического) дибензоил-L-винная кислота-О-сложного моноэфира S-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола, имеющего оптическую чистоту, превышающую 97Х (ЖХВД). Т.пл. 92-93 С. (о,) с = 4,0 (C = 1 г/10 мл

НОАС) . Н-ЯМР (СВС1 ): Я 1,4 (синглет, 9Н), 2,8-3, 9 (мультиплет, 9Н), 4, 7 (мультиплет, 2Н), 5, 2 (синглет, 1Н), 5, 5 (квартет, 2Н), 7, 2-8, 2 (мультиплет, 10H) 9,0 (синглет, 1Н) .

13С-ЯМР (СВ ) SO + (СВ ) СО: см. таблицу.

ИК (таблетка KBr): идентичен соответствующему рацемическому продукту (см. выше).

Когда фильтрат с указанной стадии фильтрации охлаждают,то в результате выпадает осадок, который отделяют фильтрацией и сушат, .при этом получают примерно 3,5 г (70% от теоретического) дибензоил-L-винная кислота-О-сложного моноэфира R-морфолиноР I

-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола, имеющего оптическую чистоту, превышающую 97Х (ЖХВД}. В результате повторной обработки метанолом получают как К-энантиомер, так и R-энантиомер с оптической чистотой, превышающей 99,5%.

Сложные эфиры могут быть подвергнуты гидролизу н соответствии с примером 3, в результате чего получают

S- u R-тимолол.

Пример 7. Получение кислого малеата R-тимолола.!

)4 ! 417798

Стадия 1.

Получение и разложение диацетил-D-винная кислота-0-сложного моноэфира R,S-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси) — 1,2,5тиадиазола.

108 г (О 5 моль) ангидрида диацетил-D-винной кислоты растворяют в

750 мл метиленхлорида и в полученный раствор добавляют по каплям при одновременном перемешивании

158 r (0,5 моль) R,S-тимолол-основания в 350 мл метиленхлорида в те" чение 10-15 мин при комнатной температуре и выпаривают до сухого состояния под вакуумом. Выход 266 г (100 от теоретического) чистого диацетил-D-винная кислота-0-сложного моноэфира R S-морфолино-4- 3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола.

Разложение.

266 r (0,5 моль) диацетил-D-винная кислота-0-сложного моноэфира

R,$-3-морфолино-4-(3/ -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2 5-тиадиазола растворяют в 430 мл воды с 2Х-ным содержанием уксусной кислоты. В раствор добавляют 290 мл метанола и содержимое выдерживают с целью кристаллизации при одновременном нереме.шивании в течение 15-20 ч при комнатной температуре. Продукт отделяют фильтрацией и промывают холодным

50 -ным раствором этанола, а затем сушат. Оптический выход примерно

1йО г (75 от теоретического) диацетил-D-винная кислота-0-сложного моно1 эфира R-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола с оптической чистотой более 97Х (ЖХВД).

В результате рекристаллизации получают оптически чистый продукт. (Ы 2о с= -20,5 (С = 1 г, 10 мл

НОАС) .

Стадия 2.

R-3-Морфолино-4- (3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазол-основание (К-тимолол-основание).

106,5 г (0,2 моль) диацетил-D-винная кислота-0-сложного моноэфира

R-3- морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола (с оптической чистотой более 97 ) смешивают с 1,1 воды, а значение рН обеспечивают примерно 2 при помощи

5Х-ного раствора серной кислоты. Смес перемешивают при температуре дефлегмации в течение !5 ч, а затем раствор охлаждают до комнатной температу5 ры и величину рН обеспечивают на уровне примерно 12 при помощи раствора гидрата окиси натрия. Смесь экстрагируют при помощи 300 мл метиленхлорида и экстракт промывают 200 мл воды, су10 шат а затем выпаривают под вакуумом.

Выход примерно 63 г (100 от теоретического) маслянистого К-тимолол-основания. Содержание продукта превьппаем

99Х (ЖХВД) а оптическая чистота .пре15 вьппает 97 (ЖХВД)

Стадия 3.

Кислый малеат R-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола (кислый малеат

20 R-тимолола).

63,3 r (0,2 моль) R-тимолол-основания (с оптической чистотой, превышающей 97 ) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и в полученный раствор добавляют при одновременном перемешивании раствор, содержащий 23,2 r (О 2 моль) малеиновой кислоты в

70 мл,тетраги 1рофурана. Смесь выдерживают в ледяной воде в течение 1 ч, 30 а выпавший в осадок продукт отделяют фильтрацией и промывают тетрагидрофураном, а затем сушат воздухом. Выход примерно 84 r (97 от теоретического) кислого малеата R-тимолола. Содержание > 99Х (ЖХВД), а оптическая чистота превышает 97Х (ЖХВД).

Продукт может быть подвергнут ре кристаллизации из абсолютного этано,ла с выходом, превышающим 95 .. 40 . Г 3 р = +7,5 (С = 2 г) 10 мл, t н.НС1) . Т.пл. 193-194 С.

Формула изобретения

45 Способ получения $-3-морфолино-4-, -(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1 2 5-тиадиазола формулы о („/ î-cí - с.-сн -NH- cic з)з

ОН

Ф

N включающий взаимодействие R, S-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиазола с производным L-винной кислоты, кристаллизацию полученного продукта и расщепление, отличающийся тем, что, с целью повьппения выхода и чис141 таты целевого продукта, R,S-3-морфолино-4-(3 -трет-бутиламино-2 -оксипропокси)-1,2,5-тиадиаэол подвергают взаимодействию с ангидридом L-винной кислоты общей формулы с ! н с о, о во -с- н ! с о где Rг и R< одинаковые или различные, каждый ацетил или бенэоил, в среде инертного безводного органического растворителя при комнатной температуре с последующей отгонкой растворителя и получением соединения общей формулы о-сн, - сн-сн,- w-c tcH )

r ю о о с ! н -с- ов, l

R,о с н соон 1

Н

О-СН вЂ” С-СН2 — NH-С(СН )

0 «0 !

Н С-ОВ1 во с н

СООН

20 где R и Rg имеют указанные значения, которое затем подвергают расщеплению кислотным гидролиэом в водном раст25 воре.

7798

16 где R< и R имеют указанные значения, которое затем перекристаллиэовггвают иэ спирта С,-С или водно-спиртового

5 раствора при рН 4-5 и температуре от комнатной до температуры кипения растворителя перекристаллиэации с получением в кристаллическом виде соединения общей формулы